#thelancet #interventioncoronairepercutanée #aspirine #clopidogrel Aspirine versus clopidogrel comme monothérapie d’entretien chronique après intervention coronarienne percutanée (HOST-EXAM) : essai multicentrique à l’initiative des investigateurs prospectif, randomisé et ouvert

 

Angioplastie avec pose d'un stent.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Stent#/media/Fichier:PTCA_stent_NIH.gif

La monothérapie antiplaquettaire optimale à administrer pendant la période d'entretien chronique chez les patients ayant bénéficié d’un stent coronaire reste à déterminer. Notre but était de comparer l’efficacité et l'innocuité de l'aspirine et du clopidogrel en monothérapie dans cette population.

Nous avons réalisé un essai multicentrique à l’initiative des investigateurs prospectif, randomisé et ouvert dans 37 sites d'étude situés en Corée du Sud. Nous avons recruté des patients âgés d'au moins 20 ans bénéficiant d’une double thérapie antiplaquettaire sans événements cliniques pendant 6 à 18 mois après une intervention coronarienne percutanée à l’aide de stents à élution médicamenteuse (DES). Nous avons exclu les patients présentant des complications ischémiques et hémorragiques majeures. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir un agent de monothérapie de clopidogrel 75 mg une fois par jour ou de l'aspirine 100 mg une fois par jour pendant 24 mois. Le critère d'évaluation principal était un composite de décès toutes causes, d'infarctus du myocarde non mortel, d'accident vasculaire cérébral, de réadmission en raison d'un syndrome coronarien aigu et de saignement de type 3 ou plus selon l’échelle de la Bleeding Academic Research Consortium (BARC) dans la population en intention de traiter.

Entre le 26 mars 2014 et le 29 mai 2018, nous avons recruté 5530 patients. 5438 (98.3%) patients ont été répartis au hasard dans le groupe clopidogrel (2710 [49.8%]) ou dans le groupe aspirine (2728 [50.2%]). 5338 patients (98.2%) ont satisfait au critère d’évaluation principal. Au cours de la période de suivi de 24 mois, le critère de jugement principal est survenu chez 152 (5.7%) patients dans le groupe clopidogrel et 207 (7.7%) dans le groupe aspirine (hazard ratio 0 .73 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 0.59 - 0.90]; p = 0.0035).

La monothérapie par clopidogrel, comparée à la monothérapie par aspirine pendant la période d'entretien chronique après une intervention coronarienne percutanée avec DES, a considérablement réduit le risque du composite de décès toutes causes, d'infarctus du myocarde non mortel, d'accident vasculaire cérébral, de réadmission en raison d'un syndrome coronarien aigu et de type hémorragique 3 ou plus selon l’échelle de la BARC. Chez les patients nécessitant une monothérapie à base d’ antiagrégant plaquettaire non déterminée à l’avance après une intervention coronarienne percutanée, la monothérapie par clopidogrel était supérieure à l'aspirine en monothérapie pour prévenir les événements cliniques indésirables futurs. Prof Bon-Kwon Koo, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 16 mai 2021

Financement : ChongKunDang, SamJin, HanMi, DaeWoong, Ministère de la Santé et des Affaires Sociales de la Corée du Sud

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #interventioncoronariennepercutanée #ticagrelor #clopidogrel Ticagrelor versus clopidogrel lors d’une intervention coronarienne percutanée élective (ALPHAEUS) : essai de phase 3b randomisé, ouvert

Angioplastie percutanée sans pose de stent. 
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Angioplastie

La myonécrose liée à une intervention coronarienne percutanée (PCI) est fréquente et peut affecter le pronostic à long terme des patients. À notre connaissance, le ticagrelor n’a pas été évalué dans le cadre d’interventions coronaires percutanées électives ; il pourrait réduire les complications ischémiques périprocédurales en comparaison du clopidogrel, qui est le traitement recommandé à l’heure actuelle. Le but de l’étude ALPHEUS était d’examiner si le ticagrelor était supérieur au clopidogrel dans la réduction de la nécrose myocardique chez des patients stables subissant une PCI élective à haut risque.

L’étude ALPHEUS, étude de phase 3b, randomisée, ouverte, a été réalisée dans 49 hôpitaux en France et en République Tchèque. Des patients atteints d’une maladie coronarienne stable étaient éligibles pour cette étude s’ils avaient une indication pour une PCI et au moins une caractéristique à haut risque. Les patients éligibles étaient répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir le ticagrelor (180 mg de dose d’attaque, puis 90 mg deux fois par jour pendant 30 jours), ou le clopidogrel (300-600 mg de dose d’attaque, puis 75 mg par jour pendant 30 jours) à l’aide d’un système interactif internet, et stratifiés par centre. Le critère principal était la résultante de la survenue d’un infarctus du myocarde ou d’une lésion myocardique aigue liés à une PCI de type 4 (a ou b) et le critère principal relatif à l’innocuité était la survenue d’un saignement majeur, ces deux critères étaient évalués dans les 48H suivant la PCI (ou lors de la sortie de l’hospitalisation si cette dernière survenait plus tôt). L’analyse principale de l’essai était basée sur tous les évènements qui étaient survenus dans la population en intention de traiter. (…).

Entre le 9 janvier 2017 et le 28 mai 2020, 1910 patients étaient répartis dans 49 sites, 956 ont été assignés au groupe ticagrelor et 954 au groupe clopidogrel. 15 patients du groupe ticagrelor et 12 patients du groupe clopidogrel ont été exclus. À 48H, le critère principal était satisfait chez 334 (35%) patients sur 931 dans le groupe ticagrelor et chez 341 (36%) patients sur 942 du groupe clopidogrel (odds ratio [OR] 0.97, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.80-1.17 ; p=0.75). Le critère principal d’innocuité n’a pas présenté de différences entre les deux groupes ; toutefois, des saignements mineurs étaient plus fréquemment observés dans le groupe ticagrelor que dans le groupe clopidogrel à 30 jours (105 [11%] patients sur 941 dans le groupe ticagrelor versus 71 71 [8%] patients sur 942 dans le groupe clopidogrel ; OR 1.54, IC 95% 1.12-2.11 ; p=0.0070).

Le ticagrelor s’est révélé supérieur au clopidogrel pour ce qui est de la réduction des nécroses périprocédurales myocardiques après PCI élective et n’a pas causé d’augmentation de saignements majeurs, mais a provoqué une augmentation du taux de saignements mineurs à 30 jours. Ces résultats confirment l’utilisation du clopidogrel comme norme de traitement dans le cadre de la PCI élective. Prof Johanne Silvain, MD, et al, The Lancet, publication en ligne en avant-première, 14 novembre 2020

Financement : Groupe d’Étude ACTION et AstraZeneca

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #syndromecoronarienaigu #traitementantiplaquettaire Baisse de gamme de puissance de traitement antiplaquettaire guidée chez des patients atteints de syndrome coronaire aigu soumis à intervention coronaire percutanée (TROPICAL-ACS) : essai multicentrique randomisé, ouvert

Angiographie coronaire chez un patient atteint d'un infarctus du myocarde avec élévation du segment ST et soumis à une Intervention Coronaire Percutanée; la flèche indique le point d'occlusion au niveau de l'artère circonflexe gauche, l'étoile indique le point d'insertion de la broche conductrice insérée dans l'artère, à travers l'occlusion.
Source iconographique et légendaire: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/2/2e/Coronary_angiography_of_a_STEMI_patient/

Les directives actuelles recommandent une forte inhibition de la fonction plaquettaire à l’aide du prasugrel ou du ticagrelor, au cours des 12 mois qui suivent un syndrome coronarien aigu, par intervention coronaire percutanée (ICP). Cependant, le bénéfice anti-ischémique le plus important obtenu avec les médicaments antiplaquettaires puissants par rapport à l’effet moins important dû au clopidogrel survient de manière précoce, alors que la plupart des événements hémorragiques se déclenchent au cours d’un traitement chronique. Ainsi, un traitement adapté de la maladie, à l’aide d’un traitement d’inhibition de la fonction plaquettaire puissant administré au cours de la phase aigüe pour passer au clopidogrel dans la phase de maintien pourrait représenter une approche alternative. Notre but était de poursuivre des investigations l’innocuité et l’efficacité d’un changement précoce de traitement ;  partant d'un traitement à forte puissance au prasugrel suivi par un traitement de moyenne puissance au clopidogrel; guidé par des tests de fonction plaquettaire (TFP).

Dans cet essai multicentrique à l’initiative de l’investigateur, randomisé, ouvert, d’évaluation en aveugle (TROPICAL-SAS) effectué dans 33 sites situés en Europe, les patients ont été recrutés s’ils présentaient un syndrome coronarien aigu positif aux biomarqueurs avec ICP fructueuse avec planification sur une durée de 12 mois d’un double traitement antiplaquettaire. Les patients recrutés ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’une procédure de randomisation en ligne avec séquence de randomisation par blocs générée par ordinateur avec stratification par site d’étude (…) pour recevoir soit un traitement standard au prasugrel pendant 12 mois (groupe contrôle) soit être soumis à un régime de traitement à baisse de gamme de puissance (une semaine sous prasugrel suivie par une semaine sous clopidogrel et thérapie de maintien guidée par des tests TFP sous clopidogrel ou prasugrel à partir du 14^ème jour suivant la sortie de l’hôpital (groupe baisse guidée de gamme de puissance de traitement). Les évaluateurs n’avaient pas accès au tableau de randomisation. Le critère principal était le bénéfice clinique net (mort cardiovasculaire, infarctus du myocarde, AVC ou hémorragie de grade 2 ou plus selon les critères du Consortium de Recherche Académique sur les Hémorragies (Bleeding Academic Research Consortium [BARC] dans le texte) une année après la randomisation (hypothèse de non-infériorité ; marge de 30%). L’analyse a été effectuée sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 2 décembre 2013 et le 20 mai 2016, 2 610 patients ont été répartis dans les groupes de l’étude : 1 304 ont rejoint le groupe de baisse guidée de gamme de puissance de traitement et 1 306 le groupe contrôle. Le critère principal a été réalisé par 95 patients (7%) du groupe baisse de gamme de puissance de traitement et par 118 patients (9%) dans le groupe contrôle (P_{non-infériorité}=0.0004 ; hazard ratio [HR] 0.81 [Intervalle de Confiance -IC- 0.62-1.06], P_{supériorité}=0.12). Malgré une baisse guidée de gamme de puissance de traitement précoce, il n’y a pas eu survenue d’augmentation du risque combiné de mort cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou AVC dans le groupe baisse guidée de gamme de puissance de traitement (32 patients [3%]) versus groupe contrôle (42 patients [3%] ; P_{non-infériorité}=0.115). 64 événements hémorragiques BARC 2 (5%) dans le groupe baisse de gamme de traitement versus 79 événements (6%) dans le groupe contrôle (HR 0.82 [IC 95% 0.59-1.13] ; p=0.23).

La baisse guidée de gamme de puissance de traitement antiplaquettaire était non-inférieure au traitement standard avec prasugrel 1 ans après ICP en termes de bénéfice clinique net. Notre essai montre qu’une baisse précoce de gamme de puissance de traitement antiplaquettaire peut être considérée comme une approche alternative chez des patients atteints de syndrome coronaire aigu géré par ICP. Prof Dirk Sigging, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 27 août 2017

Financement : Klinikum der Universität München, Roche Diagnostics, Eli Lilly, and Daiichi Sankyo.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #syndromecoronarien #thrombolyse #saignement #rivaroxaban #aspirine #clopidogrel #ticagrelor Saignement significatif sur le plan clinique avec une dose réduite de rivaroxaban versus aspirine, en addition de l’inhibition de P2Y12, dans les syndromes coronairiens (GEMINI-ACS-1) : essai multicentrique, randomisé, en double-aveugle

Acute Coronary Syndrome = Syndrome Coronarien Aigu
ST elevation = Elévation du segment ST
Cardiac markers = Biomarqueurs cardiaques
Unstable angina = Angine de poitrine instable
Myocardial infarction = Infarctus du myocarde
STEMI=Infarctus du Myocarde avec Elévation du Segment ST
NSTEMI = Infarctus du Myocarde sans Elévation du segment ST
Q-wave MI = Infarctus du Myocarde avec Onde Q
Non-Q-Wave MI = Infarctus  du Myocarde sans Onde Q
Source:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:ACS_scheme.jpg

Une double thérapie antiplaquettaire (DTAP), aspirine + un inhibiteur du récepteur P2Y12, est un traitement antithrombotique standard suivant les syndromes coronariens aigus. L’inhibiteur du facteur Xa rivaroxaban a réduit la mortalité et les événements ischémiques lorsqu’il est administré en sus du DTAP, mais il représente une cause d’augmentation des saignements. La sécurité d’une double thérapie antiplaquettaire, combinant rivaroxaban à faible dose (à la place de l’aspirine) avec un inhibiteur du récepteur P2Y12 n’a pas été étudié dans les cas de syndromes coronariens aigus. Notre but était de d’étudier les effets de l’administration de rivaroxaban 2.5 mg deux fois par jour versus aspirine 100 mg une fois par jour, en sus de clopidogrel ou ticagrelor (au choix de l’investigateur avant la randomisation), chez des patients atteints de syndrome coronarien aigu ayant commencé dans les 10 jours après apparition du syndrome, et continué pendant 6-12 mois.

Dans cet essai en multicentrique, randomisé, en double - aveugle (GEMINI-ACS-1) effectué dans 371 centres cliniques situés dans 21 pays, les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus, étaient atteints d’angine de poitrine instable, d’infarctus du myocarde sans élévation du segment ST (IMSEST), ou infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (IMAEST), étaient positifs en ce qui concerne les biomarqueurs cardiaques ; et, soit présentaient des changements électrocardiographiques ischémiques, soit présentaient une lésion athéroscléreuse identifiée par angiographie.

Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) dans les 10 jours suivant leur admission du fait de leur syndrome coronarien aigu pour recevoir soit l’aspirine soit le rivaroxaban, selon un calendrier de randomisation généré par ordinateur. La randomisation était pondérée à l’aide de la technique de permutation de blocs de dimension 4 et était stratifiée selon le traitement de base avec un inhibiteur du récepteur P2Y12 (clopidogrel ou ticagrelor) défini comme traitement au moment de la randomisation. Ni les investigateurs ni les patients n’avaient accès au tableau de randomisation. Les patients ont reçu le traitement en double aveugle rivaroxaban 2.5 mg deux fois par jour ou aspirine 100 mg par jour sur une période de temps de 180 jours au minimum. Le choix de l’administration de clopidogrel ou de ticagrelor au cours de l’essai n’était pas soumis à randomisation et relevait du seul choix de l’investigateur.

Le critère principal de l’étude était l’occurrence d’un saignement cliniquement significatif résultant d’une thrombolyse réalisée lors d’un infarctus du myocarde (TIM) non liée à un pontage aortocoronarien (PA ; majeur, mineur, ou requérant des soins médicaux) jusqu’au jour 390. L’analyse principale a été réalisée sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 22 avril 2015 et le 14 octobre 2016, 3 037 patients atteints de syndrome coronariens aigus ont été répartis de manière aléatoire ; 1 518 ont reçu aspirine et 1 519 ont reçu rivaroxaban. 1 704 patients (56%) étaient simultanément sous ticagrelor (strate ticagrelor) et 1 333 patients (44%) étaient simultanément sous clopidogrel. La durée médiane du traitement était de 291 jours (Intervalle Interquartile [IQR] 239-354). Les saignements dus à la TIM , non liés à un PA, cliniquement significatifs, étaient similaires sous thérapie rivaroxaban versus thérapie aspirine (total : 154 patients [5%] ; 80 participants [5%] sur 1 519 versus 74 participants [5%] sur 1 518 ; Hazard Ratio [HR] 1.09 [Intervalle de Confiance -IC- 0.80-1.50] ; p=0.5840)

Une approche à double thérapie antiplaquettaire combinant le rivaroxaban à faible dose avec l’inhibiteur P2Y12 pour le traitement des patients atteints de syndrome coronarien aigu présentait un risque similaire à celle combinant aspirine et l’inhibiteur du récepteur P2Y12. Un essai de plus grande importance, doté d’une puissance statistique suffisante, est requis pour évaluer de manière définitive l’efficacité et la sécurité de cette approche. Dr Prof E Magnus Ohman, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 18 mars 2017

Financement : Janssen Recherche & Développement et Bayer AG

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Interruption du double traitement antiplaquettaire et événements cardiaques après intervention coronaire percutanée (PARIS) : résultats à 2 ans d’une étude prospective observationnelle

Représentation schématique des résultats des études cliniques ayant comparé le prasugrel et le ticagrelor au clopidogrel (*a) dans l'infarctus du myocarde.  In Annales de Cardiologie et d'Angéiologie Volume 61, Issue 6, December 2012, Pages 447 - 452
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0003392812001515

L’interruption d’un double traitement plaquettaire (DAPT) augmente le risque de survenue d’événements indésirables après intervention coronaire percutanée (PCI). On ignore notamment si l’interruption d’un DAPT exerce une influence ou non sur les risques et leur évolution au cours du temps. Nous avons étudié les associations entre les différents modes d’interruption de DAPT, ainsi que le risque cardiovasculaire suite à une PCI.

Le dossier PARIS (patterns of on-adherence to anti-patelet regimens in stented patients) est une étude prospective observationnelle de patients soumis à une PCI avec implantation de stent mise en œuvre dans 15 sites aux USA et en Europe entre le 1^er juillet 2009 et le 2 décembre 2010. Des patients adultes (âgés de 18 ans et plus) porteurs d’un stent implanté fonctionnel au niveau d’une ou plusieurs artères coronaires natives et soumis à une DAPT, étaient éligibles pour recrutement dans l’étude. Les patients ont été suivis aux mois 1, 6, 12, et 24 après implantation. Les différentes causes préspécifiées d’interruption de DAPT incluaient la recommandation de l’interruption par le prescripteur, la brève interruption (pour chirurgie), ou l’interruption pour cause de non compliance ou de saignements. Tous les événements indésirables et les épisodes d’interruption de DAPT étaient appliquées indépendamment les unes des autres. Les effets dus à une interruption de DAPT pour cause d’événements indésirables graves  MACE (mort cardiaque, thrombose de stent définie ou probable, infarctus du myocarde ou au niveau d’un site de lésion à revascularisation ciblée) ont été examinés à l’aide de modèles Cox avec covariables temporelles. Les taux d’incidents dus à une interruption de DAPT ainsi que les événements indésirables ont été calculés à l’aide d’estimations de Kaplan-Meier à partir du temps du premier événement. (…).

Nous avons recruté 5 031 patients avec PCI, et en avons inclus 5 018 dans l’étude finale de population. Sur 2 ans, l’incidence globale d’une interruption de DAPT était de 57,3 %. Le taux d’abandon de traitement était de 40,8%, d’interruption brève* de 10,5%, et d’interruption de 14,4%. Le taux global de MACEs relevé sur 2 ans était de 11,5%, la plupart d’entre eux (74%) survenant lors de phase sous DAPT. En comparaison avec les patients sous DAPT, le hasard ratio ajusté (HR) pour un MACE du à une interruption brève* était de 1,41 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 0,94 – 2,12 ; p=0,10); et le HR ajusté dû à une interruption était de 1,50 (1,14 – 1,97 ; p=0,004). Au cours des jours 1-7 jours, au cours jours 8-30, ou plus de 30 jours après interruption, les HRs ajustés étaient de 7,04 (3,31 – 14,95), 2,17 (0,97 – 4,88), et 1,3 (0,97 – 1,76) respectivement. Contrairement aux patients maintenus sous DAPT, ceux d’entre eux ayant abandonné ont montré un risque de MACE plus bas (0,36 [0,46 – 0,86]). Les résultats obtenus avec exclusion des patients porteurs de stents métalliques non gainés ou avec utilisation d’une définition alternative du MACE n’incluant pas la notion de site de lésion à revascularisation ciblée.

Dans la réalité, pour les patients soumis à une PCI et perfusés au DAPT, les événements cardiaques après DAPT dépendent du tableau clinique correspondant, l’importance de la raison d’interruption - brève ou non – diminuant avec les temps. Alors que la plupart des événements post - PCI surviennent chez des patients  sous DAPT, les risques précoces d’événements dus à une interruption est importante, abstraction faite du type de stent employé. Prof Roxana Mehran et al, in The Lancet, Early Online Publication, 1 September 2013

*:interruption dans le texte = interruption brève (traduction libre du traducteur) / *a: trois antiplaquettaires

Financement: Bristol-Myers Squibb et Sanofi-Aventis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus par thrombolyse ou thrombectomie chez des patients recevant une médication anti thrombotique

Artériographie cérébrale (Copyright Inserm, D. Caro)
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/neurosciences-sciences-cognitives-neurologie-psychiatrie/dossiers-d-information/infarctus-avc

La thrombolyse systémique par l’alteplase est le seul traitement médicalement approuvé pour les patients atteints d’un accident vasculaire cérébral ischémique aigu. La thrombectomie est également appliquée de plus en plus fréquemment pour le traitement des occlusions proximales des artères cérébrales, mais n’a pas montré de supériorité par rapport à la thrombolyse systémique par l’alteplase. Beaucoup de patients atteints d’accidents vasculaires cérébraux ischémiques sont prétraités avec des agents antiplaquettaires ou anticoagulants, ce qui peut augmenter le risque d’hémorragie lorsque  thrombolyse ou thrombectomie sont effectuées. Il a été relevé que le prétraitement en monothérapie aspirine augmente le risque d’hémorragie lors de l’administration d’alteplase, à la fois dans les études observationnelles et dans les études randomisées ne montrant pas de bénéfices cliniques dus aux traitements ; et le risque d’hémorragie intracérébrale est augmenté avec la combinaison aspirine + clopidogrel. Les agents antiplaquettaires ne devraient pas être administrés au cours des premières 24h suivant un traitement à l’alteplase. Des données obtenues sur un ensemble d’essais cliniques et sur une étude observationnelle de grande ampleur montrent que la thrombolyse peut probablement être appliquée en sécurité chez des patients recevant des antagonistes de la vitamine K, à condition que le rapport normalisé international mesurant le niveau de la coagulation sanguine (RIN) chez les patients soit inférieur à 1,7 ; bien que le risque d’hémorragie soit, quoi qu’il en soit, légèrement augmenté. Il n’y a pratiquement pas de données disponibles concernant la sécurité de l’alteplase administrée chez des patients atteints de fibrillation auriculaire ayant reçu des anticoagulants per os de dernière génération (NOAC) en prévention d’un ACV. Certains paramètres de coagulation devraient permettre d’identifier les patients en traitement NOAC qui sont éligibles pour la thrombolyse. La thrombectomie peut être effectuée chez les patients recevant des antiplaquettaires, et probablement chez ceux recevant des anticoagulants ; cependant, les conclusions concernant les anticoagulants sont basées sur des résultats obtenus sur des études à petits effectifs. Prof Hans-Christoph Diener MD et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 31 May 2013

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ