#trendsincancer #mutation #carcinogénèse Mutations Associées au Cancer mais Absence de Cancer : Regard Nouveau sur les Etapes Précoces de la Carcinogénèse et Implications sur la Détection Précoce du Cancer

Violet: Facteurs extrinsèques: tabagisme, lumière ultraviolette, inflammation

             Facteurs intrinsèques: réplication, dérivés réactifs de l'oxygène, réparation déficiente de l'ADN

Ocre:   Mécanismes de suppression tumorale:inhibition de contact, sénescence (épuisement des télomères, dommages

            excessifs causés à l'ADN, activation des oncogènes), surveillance immunitaire

Beige: Transformation maligne: altérations génétiques et épigénétiques, pontage des mécanismes suppresseurs de tumeurs

Evolution Somatique comme Processus du Vieillissement Humain Normal et d’apparition du Cancer

Les mutations de l’ADN s’accumulent inévitablement au cours de la vie, du fait du de la réplication de l’ADN, des facteurs environnementaux et du mode de vie. Les mutations peuvent être neutres (lignes grises), délétères (X), ou peuvent être déclencheur d'un phénomène de prolifération, provoquant ce faisant une expansion cellulaire clonale (en vert, bleu, jaune). Ces expansions clonales initiales fournissent des groupes de cellules mutées dans lesquelles les mutations subséquentes pourraient permettre des transformations. Cependant, la grande majorité des clones n’évoluent pas vers une malignité, ce qui est vraisemblablement dû à des mécanismes de suppression tumorale. Dans un échantillon de personnes plus âgées, les mécanismes de suppression tumorale sont court-circuités par l’accumulation de mutations additionnelles qui suppriment ces mécanismes et/ou par leur action diminuant avec l’âge (diminution de l’immunité par exemple). Des cycles additionnels de mutations, de sélection, et d’expansion clonale permettent aux cellules cancéreuses d’acquérir des propriétés de malignité caractéristiques de cette maladie. Un biopsie réalisée à un âge moyen (rectangle à lignes pointillées bleues) peut présenter des mutations associées au cancer dans des cellules qui ont subi une expansion clonale mais qui ne sont pas malignes (souvent désignées comme mutations « bruit de fond »). Dans une biopsie réalisée lorsque le cancer s’est développé (rectangle à lignes pointillées oranges), le clone dérivé de la tumeur pourrait être identifiable du fait de sa plus grande taille en comparaison des clones « bruit de fond ». Abréviations : ROS, dérivés réactifs de l’oxygène.  

Le cancer est une maladie du vieillissement, alimentée par les mutations somatiques. Alors que les mutations des tumeurs sont bien caractérisées, les processus mutationnels précoces d’initiation de la tumorigénèse restent méconnus. De récentes avancées dans le domaine du séquençage de nouvelle génération (NGS) ont permis la détection de mutations dans des tissus normaux, révélant un niveau inattendu de mutations somatiques liées à l’âge affectant la plupart des individus et des tissus. Étonnamment, beaucoup de ces mutations sont similaires aux mutations communément trouvées dans les tumeurs, suggérant un processus continu de sélection positive et d’expansion clonale comparable à celui qui survient dans le cancer, mais dans un tissu sain. Ici, nous discutons certaines des implications biologiques et cliniques les plus importantes liées à ces découvertes, avec un accent particulier sur leur impact pour la détection et la prédiction du cancer. Scott R. Kennedy, et al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 22 août 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #régiondésordonnée #motifdileucine #pathogénécité Les Mutations dans des Régions Désordonnées Peuvent Causer des Pathologies par la Génération de Motifs Di-Leucine

wt = type sauvage
mut = mutant
Pathogenic mutations = Mutations pathogéniques
Peptide pulldown = Analyse protéomique sur microplaque
Dileucine motif gain = Gain en motifs dileucine
Quantitative mass spectrometry = Spectrométrie de masse quantitative

Beaucoup de mutations non-sens affectent les régions intrinsèquement désordonnées (IDRs) des protéines, mais le mécanisme moléculaire de cette pathogénécité reste énigmatique. Ici, nous employons des cribles protéomiques pour investiguer l’impact des mutations sur les IDRs sur les interactions protéines – protéines. Nous trouvons que les mutations dans des régions cytosoliques désordonnées de trois protéines transmembranaires (GLUT1, ITPR1, CACNA1H) mènent à une augmentation des liaisons à la clathrine. Toutes les trois mutations créent des motifs di-leucine, connues pour médier le trafic clathrine-dépendant. Des expériences de suivi réalisées avec GLUT1 (SLC2A1), le transporteur de glucose responsable du syndrome de déficit en GLUT1, ont révélé que les protéines mutées se relocalisent dans les compartiments intracellulaires de manière erratique. Les transporteurs GLUT1 mutants interagissent avec les protéines adaptateur (APs) in vitro,  et la répression - excision - de AP-2 inverse le caractère erratique de la localisation cellulaire des transporteurs GLUT1 et restore le transport du glucose. Une analyse systématique des autres variants causant des pathologies révèle une surreprésentation des motifs di-leucine dans des domaines cytosoliques déstructurés des protéines transmembranaires. Ainsi, plusieurs mutations dans des régions désordonnées semblent être à l’origine des « dileucinopathies ». Katrina Meyer, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 6 septembre 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Concentration en Vitamine D, obésité, et risque de diabète : une étude mendélienne de randomisation

Nombre de cas de diabète dans le monde en 2000 (vermillon), et les projections pour 2030 (violet).
Les histogrammes montrent les prévisions d'une forte augmentation de la prévalence de la maladie en Europe, et d'une explosion ailleurs dans le monde d'ici à 2030 (note du traducteur)
Source iconographique:  http://www2.cnrs.fr/en/806.htm

Des niveaux bas en 25-hydroxyvitamine D (25[OH]D) avec un Index de Masse Corporelle (IMC) élevé sont associés avec un risque augmenté de diabète. Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle certaines variantes génétiques associées à des concentrations basses en (25[OH]D) montrent une corrélation avec le diabète, et que les effets du diabète chez les sujets porteurs de variantes génétiques avec un BMI élevé sont partiellement relayés par les taux réduits de 25(OH)D plasmatiques.

Dans cette étude de randomisation mendélienne,  nous avons génotypé 96 423 danois de race blanche, âgés de 20 à 100 ans et provenant de trois études différentes. 5037 de ces participants étaient atteints de diabète de type 2. Tous les individus étaient régulièrement suivis pour ce qui est du diabète de 1977 à 2011. 31 040 participants ont subi des mesures de leur concentration plasmatique en 25(OH)D et 90 169 ont subi la mesure de leur IMC. Nous avons étudié les effets des variantes génétiques DHCR7 (reliée à la production endogène) et CYP2R1 (reliée à la conversion hépatique) sur les concentrations plasmatiques en 25(OH)D, et les effets d’une variation de FTO, MC4, et TMEM18 sur l’IMC. Nous avons ensuite évalué les effets de la variation génétique de ces gènes sur le risque de diabète de type 2. Nous avons effectué une analyse de médiation pour mesurer à quel point l’effet du génotype compte - pour ce qui est du risque de diabète de type 2 pour un IMC donné - pour un éventuelle liaison avec la concentration en 25(OH)D.

Les odds ratios pour le diabète de type 2 des participants qui montraient une réduction de 20 nmol/L en concentration plasmatique en 25(OH)D génétiquement déterminée étaient de 1.51 (Intervalle de Confiance [IC]50% 0.98 – 2.33) pour DHCR7 et de 1.02 (0.75 – 1.37) pour CYP2R1. Le score de l’allèle DHCR7 était significativement associé à un risque augmenté de diabète de type 2 (tendance de la valeur de p=0.04), alors que le score de l’allèle CYP2R1 ne l’était pas. En ce qui concerne l’ensemble des participants qui montraient une réduction de 20 nmpol/L en concentration plasmatique de 25(OH)D, l’ odds ratios ajusté pour le diabète de type 2 était de 1.16 (1.08-1.25). Pour les participants montrant une augmentation de leur IMC de 10 kg/m² génétiquement déterminée, l’odds ratio pour le diabète de type 2 était de 19.4 (6.4-59.1) ; cela était associé à une concentration diminuée en 25(OH)D de 11.1 nmol/L (2.6-19.6). Pour une augmentation d’IMC de 10 kg/m² mesurée, l’odds ratio ajusté pour le diabète de type 2 était de 4.33 (3.70-5.07) ; cela étant associé à une diminution de la concentration en 25(OH)D de 9.1 nmol/L (8.4-9.7). L’analyse de médiation a montré que 3% (1-5) de l’effet du BMI sur le risque de diabète de type 2 était relayé par une concentration diminuée en 25(OH)D plasmatique.

Les variantes génétiques associée à une diminuée en 25(OH)D sont associées au diabète de type 2 ; une concentration plasmatique basse en 25(OH)D pourrait jouer un rôle médiateur modeste entre obésité et risque augmenté de diabète de type 2. Les variantes génétiques associées à la production endogène de 25(OH)D pourraient expliquer en partie cette augmentation du risque ; cependant, comme les résultats relatifs à DHCR7 n’étaient pas statistiquement significatifs, nos résultats nécessitent une confirmation d’une autorité indépendante. Shoaib Afzal PhD et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 28 janvier 2014

Financement : Danish Heart Foundation, Copenhagen University Hospital

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ 

Gamme de mutations génétiques associées à des déficiences mentales sporadiques non – syndromiques : étude de séquençage d’exome

Les personnes présentant des difficultés d'apprentissage due à une déficience intellectuelle (...) peuvent-elles accroître leurs connaissances?
Source: http://www.logicomfrance.com/

La cause génétique de la déficience mentale est obscure chez la plupart des patients du fait de l’absence d’indices morphologiques, d’information sur la position relative des gènes impliqués, et de méthodes de dépistage appropriées. Notre but était d’identifier des mutations nouvelles chez des individus atteints de déficience intellectuelle sporadique non – syndromique.

Dans cette étude, nous avons recruté des enfants atteints de déficience intellectuelle et leurs parents provenant de dix centres en Allemagne et en Suisse (groupe à l'étude). Nous avons comparé les séquences des exomes entre les patients et leurs parents afin d’identifier de nouvelles mutations. 20 enfants et leurs parents provenant de l’Etude KORA du Diabète Familial d’ Augsburg ont été recrutés comme contrôles.

Nous avons recruté 51 participants issus du Réseau Allemand du Retard Mental. 45 (88%) participants du groupe à l’étude et 14 (70%) participants du groupe de contrôle présentaient des mutations nouvelles. Nous avons identifié 24 nouveaux mutants, ce qui correspond à 1,2 évènements par sujet et par génération. Un nombre plus important de participants dans le groupe à l’étude ont montré des mutations à perte de fonction que dans le groupe de contrôle (20/51 versus 2/20 ; p=0,022), suggérant leur contribution au développement de la maladie. 16 patients étaient porteurs de mutations nouvelles de gènes codant pour des déficiences mentales avec 3 gènes à mutations récurrentes (STXBP1, SYNGAP1, et SCN2A). Nous avons identifié au moins six mutations à perte de fonction dans six gènes nouveaux ayant révélé un lien causal avec la maladie. Nous avons également identifié quelques altérations missense montrant une potentielle pathogénécité.

En excluant les copies répétées de mutants, les nouvelles mutations ponctuelles et les petites insertions et délétions de gènes sont associées à des déficiences intellectuelles sporadiques sévères non – syndromiques, comptant pour 45-55% des patients à hétérogénéité de locus élevée. La transmission du patrimoine génétique autosomique récessif ne semble que peu contribuer dans le cas présent de population non consanguine. Un grand nombre de mutations nouvelles dans les gènes identifiés pour la déficience intellectuelle n’est que partiellement responsable de phénotypes non – spécifiques répertoriés. Plusieurs patients n’ont pas montré de manifestations attendues (syndromiques), suggérant un biais dans la présente description du syndrome clinique. Prof Anita Rauch MD et al, in The Lancet, Early Online Publication, 27 September 2012, in press

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ