#thelancet #lisocabtagenemaraleucel #autogreffe #cellulessouches #lymphomeàgrandescellulesB Lisocabtagene maraleucel versus traitement standard avec chimiothérapie de rattrapage suivie d'une autogreffe de cellules souches comme traitement de deuxième ligne chez les patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire (TRANSFORM) : résultats d'une analyse intermédiaire d'une étude de phase 3 ouverte et randomisée essai

Micrographie de lymphome diffus à grandes cellules B
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_diffus_à_grandes_cellules_B 

 

Les patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B (LBCL) primaire réfractaire ou en rechute dans les 12 mois suivant le traitement de première ligne présentent un risque élevé de mauvais résultats avec la norme de soins actuelle, l'immunochimiothérapie de rattrapage à base de platine et de greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (GCSH). Le lisocabtagene maraleucel (liso-cel), une thérapie autologue par lymphocytes T chimériques récepteurs d'antigènes (CAR) dirigés contre CD19, a déjà démontré son efficacité et son innocuité gérable comme traitement de troisième intention ou ultérieur du LBCL. Dans cet article, nous rapportons une analyse intermédiaire prédéfinie de liso-cel par rapport à la norme de soins en tant que traitement de deuxième intention du LBCL primaire réfractaire ou en rechute précoce (dans les 12 mois suivant la réponse au traitement initial).

TRANSFORM est une étude mondiale de phase 3, menée dans 47 sites aux États-Unis, en Europe et au Japon, comparant le liso-cel à la norme de soins en tant que traitement de deuxième intention chez les patients atteints d'un LBCL réfractaire primaire ou en rechute précoce (≤ 12 mois). Les adultes âgés de 18 à 75 ans, avec un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 1 ou moins, une fonction organique adéquate, une maladie TEP positive selon les critères de Lugano 2014 et des candidats à la GCSH autologue ont été assignés au hasard (1 : 1), à l'aide d’un système internet de réponse interactive, au liso-cel (100 × 10⁶ lymphocytes T CAR⁺ par voie intraveineuse) ou à la norme de soins. Le traitement standard consistait en trois cycles d'immunochimiothérapie de rattrapage administrés par voie intraveineuse : R-DHAP (rituximab 375 mg/m² le jour 1, dexaméthasone 40 mg les jours 1 à 4, deux perfusions de cytarabine 2 000 mg/m² le jour 2 et cisplatine 100 mg/m² au jour 1), R-ICE (rituximab 375 mg/m² au jour 1, ifosfamide 5000 mg/m² au jour 2, étoposide 100 mg/m² aux jours 1 à 3 et carboplatine aire sous la courbe 5 [maximum dose de 800 mg] au jour 2), ou R-GDP (rituximab 375 mg/m² au jour 1, dexaméthasone 40 mg aux jours 1 à 4, gemcitabine 1000 mg/m² aux jours 1 et 8, et cisplatine 75 mg/m² le jour 1), suivi d'une chimiothérapie à haute dose et d'une GCSH autologue chez les répondeurs. Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement, avec des évaluations de la réponse par un comité d'examen indépendant selon les critères de Lugano 2014. L'efficacité a été évaluée en intention de traiter (c'est-à-dire tous les patients assignés au hasard) et l'innocuité chez les patients ayant reçu un traitement. Cet essai (...) est toujours en cours.

Entre le 23 octobre 2018 et le 8 décembre 2020, 232 patients ont été dépistés et 184 ont été assignés aux groupes liso-cel (n = 92) ou standard de soins (n ​​= 92). À la date limite des données pour cette analyse intermédiaire, le 8 mars 2021, le suivi médian était de 6,2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 4,4–11,5). La médiane de survie sans événement a été significativement améliorée dans le groupe liso-cel (10,1 mois [Intervalle de Confiance -IC- à 95 % 6,1–non atteint]) par rapport au groupe de traitement standard (2,3 mois [2·2– 4·3] ; rapport de risque stratifié 0,35 ; IC à 95 % 0·23–0·53 ; modèle à risques proportionnels de Cox stratifié unilatéral p<0·0001). Les événements indésirables de grade 3 ou pire les plus fréquents étaient la neutropénie (74 [80 %] des 92 patients du groupe liso-cel contre 46 [51 %] des 91 patients du groupe de traitement standard), l'anémie (45 [49 %] contre 45 [49 %]), thrombocytopénie (45 [49 %] contre 58 [64 %]) et cytopénie prolongée (40 [43 %] contre trois [3 %]). Le syndrome de libération de cytokines de grade 3 et les événements neurologiques, qui sont associés à la thérapie CAR T-cell, sont survenus chez un (1 %) et quatre (4 %) des 92 patients du groupe liso-cel, respectivement (aucun événement de grade 4 ou 5). Des événements indésirables graves liés au traitement ont été signalés chez 44 (48 %) patients du groupe liso-cel et 44 (48 %) du groupe de traitement standard. Aucun nouveau problème d'innocuité du liso-cel n'a été identifié dans le cadre de la deuxième intention. Il n'y a eu aucun décès lié au traitement dans le groupe liso-cel et un décès lié au traitement dû à une septicémie dans le groupe de soins standard. 

Ces résultats soutiennent le liso-cel en tant que nouvelle recommandation de traitement de deuxième ligne chez les patients atteints d'un LBCL précoce en rechute ou réfractaire. Madali Kamdar, MD, et al, dans The Lancet, publié le 18 juin 2022

Financement : Celgène, une entreprise Bristol-Myers Squibb 

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancethaematology #leucémielymphoïdechronique #acalabrutinib Acalabrutinib en monothérapie pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (ACE-CL-001) : analyse de la cohorte de transformation de Richter d'une étude ouverte, à un seul bras, de phase 1–2

Lymphocytes B (cytoplasme bleu et noyau violet) lors d'une leucémie lymphoïde chronique observés sur sang périphérique.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Leucémie_lymphoïde_chronique

Les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) qui évoluent vers une transformation de Richter (morphologie du lymphome diffus à grandes cellules B) ont peu d'options thérapeutiques. Nous avons analysé les données de la cohorte de transformation de Richter d'une étude plus vaste en cours de phase 1 à 2, à un seul bras, évaluant l'innocuité et l'activité de l'inhibiteur sélectif et irréversible de la tyrosine kinase de Bruton, l'acalabrutinib, pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique ou du lymphome à petits lymphocytes.

Pour cette étude ouverte, à un seul bras, de phase 1-2, les patients âgés de 18 ans ou plus atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (transformation de Richter) ou d'une leucémie prolymphocytaire, naïfs de traitement prouvés par biopsie (indice de performance ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group] ≤ 2) a été assigné à recevoir 200 mg d'acalabrutinib par voie orale deux fois par jour en monothérapie jusqu'à progression de la maladie ou toxicité. Les patients ont été recrutés dans sept centres situés dans quatre pays. L'innocuité et la pharmacocinétique ont été évaluées comme critères d'évaluation principaux ; les critères d'évaluation secondaires étaient le taux de réponse global, la durée de la réponse et la survie sans progression. L'innocuité a été évaluée dans la population totale traitée (patients ayant reçu au moins 1 dose), et l'activité a été évaluée dans la population totale traitée (pour la survie sans progression) et la population évaluable en termes d'efficacité (pour le taux de réponse ; population traitée avec au moins 1 évaluation de la réponse après la première dose).

Entre le 2 septembre 2014 et le 25 avril 2016, 25 patients présentant une transformation de Richter ont été inclus ; 12 (48 %) étaient des hommes et 23 (92 %) étaient de race blanche. À la date de clôture de prise des données (1er mars 2021), deux (8 %) des 25 patients étaient toujours sous acalabrutinib. La durée médiane de l'étude était de 2,6 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 1,8-8,4). Les événements indésirables les plus fréquents (tous grades) étaient la diarrhée (12 [48 %] sur 25 patients), les céphalées (11 [44 %]) et l'anémie (huit [32 %]). Les événements indésirables de grade 3 à 4 les plus courants étaient la neutropénie (sept [28 %] sur 25) et l'anémie (cinq [20 %]). La raison la plus fréquente d'arrêt du traitement était la progression de la maladie (17 [68 %] des 25 patients). 11 (44 %) décès ont été signalés dans les 30 jours suivant la dernière dose d'acalabrutinib ; aucun n'a été considéré comme lié au traitement. L'acalabrutinib a été rapidement absorbé et éliminé, avec des expositions similaires au jour 1 et au jour 8. Le taux de réponse global était de 40,0% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 21,1–61,3), avec deux (8 %) des 25 patients ayant une réponse complète et huit (32 %) ayant une réponse partielle ; la durée médiane de réponse était de 6,2 mois (IC 95 % 0,3-14,8). La survie médiane sans progression dans la cohorte globale était de 3,2 mois (IC 95 % 1,8–4,0).

L'acalabrutinib semble être généralement bien toléré, bien que la survie sans progression ait été relativement faible dans cette cohorte de patients ayant subi une transformation de Richter. Sur la base de ces résultats, l'utilisation de l'acalabrutinib en monothérapie dans ce contexte est limitée ; cependant, une évaluation plus approfondie de l'acalabrutinib dans le cadre de schémas thérapeutiques combinés pour les patients présentant une transformation de Richter est justifiée. Toby A Eyre, MD, et al, dans The Lancet Haematology, Early Online Publication, 1 November 2021

Financement : Acerta Pharma [Groupe AstraZeneca] 

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #lymphomediffus #tafasitamab #lenalidomide Tafasitamab plus lenalidomide dans le lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire (L-MIND) : étude de phase 2 multicentrique, prospective, à simple bras

Lymphome diffus à grandes cellules B
Source:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Diffuse_large_B_cell_lymphoma_-_cytology_low_mag.jpg

Les patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire, non-éligibles pour une transplantation de cellules souches autologues, n’ont qu’une faible probabilité de guérison du fait qu’ils n’ont que très peu d’autres options de traitement.  Le tafasitamab (MOR208) est un anticorps monoclonal anti-CD19 (…) qui a montré une activité une activité préclinique lorsqu’administré en monothérapie chez des patients atteints de malignités à cellules B récidivantes ou réfractaires. Des données précliniques ont suggéré que le tafasitamab pourrait agir en synergie avec le lenalidomide. Notre but était d’évaluer l’activité antitumorale et l’innocuité de l’administration de [tafasitamab + lenalidomide] chez des patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaires qui sont non éligibles pour une transplantation autologue de cellules souches.

Dans cette étude de phase 2 multicentrique, ouverte, à simple bras (L-MIND), des patients âgés de plus de 18 ans atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B diffus confirmé, qui avaient récidivé ou dont la maladie était réfractaire après plusieurs traitements systémiques (comprenant au moins un médicament anti-CD20), qui n’étaient pas candidats à une chimiothérapie à haute dose avec transplantation autologue de cellules souches subséquente, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2 et dont la pathologie était quantifiable à la ligne de base, ont été recrutés dans 35 hôpitaux universitaires et communautaires situés dans dix pays. Les patients ont reçu en co-administration tafasitamab (12 mg/kg) par voie intraveineuse et lenalidomide (25 mg / jour) per os sur une durée de 12 cycles au plus (de 28 jours chacun) suivi par l’administration de tafasitamab en monothérapie (chez les patients dont la pathologie était stabilisée ou qui présentaient une amélioration de leur état) jusqu’à progression de leur maladie. Le critère principal était la proportion de patients présentant une réponse objective (évaluée par mesure centralisée), définie par une réponse complète ou partielle au traitement selon les critères du Groupe de Travail International sur le lymphome malin. Les analyses d’activité antitumorale globale étaient basées sur les résultats obtenus chez les patients qui avaient reçu au moins une dose de la combinaison tafasitamab-lealidomide ; les analyses d’innocuité au moins une dose de chacun des médicaments à l’étude. Le recrutement de cet essai est aujourd’hui terminé, et l’essai est en phase de suivi à l’heure actuelle. (…).

Entre le 18 juin 2016 et le 15 novembre 2017, 156 patients ont été examinés pour sélection, 81 ont été recrutés et 80 ont reçu au moins une dose de tafasitamab et une dose de lenalidomide. La durée médiane de suivi était de 13.2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 7.3 – 20.4) à partir de la date de fermeture de la base de données au 30 novembre 2018. 48 (60% ; Intervalle de Confiance [IC 95% 48-71) patients sur 80 qui recevaient [tafasitumab+lenalidomide] ont présenté une réponse objective : 34 (43% ; 32-54) ont présenté une réponse complète et 14 (18% ; 10-28) ont présenté une réponse partielle. Les évènements indésirables de grade 3 ou plus apparus sous traitement les plus communément rencontrés étaient neutropénie (39 [48%] patients sur 81), thrombocytopénie (14 [17%]), et neutropénie fébrile (dix [12%]). Des évènements indésirables graves sont survenus chez 41 (51%) patients sur 81. Les évènements indésirables graves les plus fréquemment rapportés étaient pneumonie (cinq [6%]), neutropénie fébrile (cinq [6%]), embolisme pulmonaire (trois [4%]), bronchite (deux [2%]), fibrillation auriculaire (deux [2%]), et insuffisance cardiaque congestive (deux [2%]).

Le tafasitamab, en combinaison avec le lenalidomide était bien toléré et a eu pour résultat en une plus grande proportion de patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B et non-éligibles pour une transplantation autologue de cellules souches à obtenir une réponse complète ; cette combinaison pourrait donc représenter une option thérapeutique nouvelle dans ce contexte. Prof Gilles Salles, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 5 juin 2020

Financement : MorphoSys

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#cell #réponseauxtraitements #biomarqueurs #profilage Profilage du Risque Dynamique à l’Aide Des Biomarqueurs de Série pour Une Prédiction Personnalisée de la Réponse aux Traitements

Prédictions dynamiques personnalisées des risques
Probability of favorable outcome = Probabilité d'issue favorable
Continuous Individualized Risk Index = Index des Risques Individualisés en Temps Réel
Prognostic Biomarkers = Biomarqueurs Pronostiques
Predictive Biomarkers = Biomarqueurs Prédictifs
En vert = Patient à faible risque
En rouge = Patient à risque élevé

La prédiction précise de la réponse à long terme représente un défi pour le choix des traitements à prodiguer aux patients atteints de cancer. Du fait de la difficulté de pratique de l’échantillonnage tumoral séquentiel, de précédents outils prédictifs ont mis l’accent sur les facteurs d’évaluation des prétraitements. Cependant, les diagnostics non-invasifs ont augmenté les possibilités de des évaluations des tumeurs. Nous décrivons l’Indice Continu de Risque Individualisé (CIRI), une méthode permettant la détermination des probabilités de réponse au traitement chez les patients pris individuellement à l’aide des facteurs de risque accumulés au cours du temps. Similaire aux modèles de probabilité de succès dans d’autres domines, le CIRI fournit la probabilité en temps réel pour l’intégration des risques chez les patients. Appliquant le CIRI aux patients atteints de lymphome à grandes cellules B, nous démontrons que la prédiction de la réponse en est améliorée en comparaison des modèles conventionnels de risque. Nous démontrons l’utilité amplifiée du CIRI chez des modèles de leucémie lymphoïde chronique et d’adénocarcinome du sein et réalisons une analyse preuve-de-concept démontrant comment le CIRI pourrait être appliqué pour le développement de biomarqueurs prédictifs pour la sélection des traitements. Nous envisageons que l’évaluation du risque dynamique facilitera la médecine personnalisée et permettra des paradigmes thérapeutiques innovants. David M.Kurtz, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 4 juillet 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #lymphomediffus #gemcitabine #oxaliplatine #rituximab Gemcitabine – oxaliplatine plus rituximab (R-GemOx) comme traitement de première ligne chez des patients âgés atteints de lymphome diffus à grandes cellules B : essai ouvert de phase 2 à simple bras

Lymphome diffus à larges cellules B.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Large_b_cell_lymphoma_-_cytology_small.jpg

La combinaison de rituximab, gemcitabine, et oxaliplatine (R-GemOx) a montré une efficacité élevée accompagnée d’une faible toxicité chez des patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire. Notre but était d’évaluer l’efficacité, l’innocuité et la faisabilité de la mise en œuvre d’un tel traitement de première intention chez des patients âgés atteints de lymphome diffus à grandes cellules B.

Dans cet essai ouvert de phase 2 à simple bras, nous avons recruté des patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B CD20 positif histologiquement confirmé, âgés de 70 ans et plus, ou âgés de 60 à 69 ans présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou plus. Les patients recrutés étaient tous hospitalisés au Jiangsu Province Hospital (Jiangsu Sieng, Chine). Le traitement R-GemOx était administré par voie intraveineuse : rituximag 375 mg/m²au jour 0 ; gemcitabine 1 g/m²au jour 1 ; et oxaliplatine 100 mg/m²au jour 1. Le cycle était répété tous les 14 jours. Six cycles étaient ainsi planifiés si le patient obtenait au moins une rémission partielle après l’évaluation intermédiaire. Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients obtenant une réponse globale à la fin du traitement (correspondant à la résultante réponse complète + réponse partielle). Les analyses ont été effectuées sur la population en intention de traiter.  L’essai est toujours en cours, mais le recrutement des patients en est clos. (…).

Entre le 22 août 2012 et le 31 décembre 2015, 60 patients ont été recrutés et inclus dans l’étude. La médiane de l’âge des patients était de 75 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 70-80), et 27 (45%) patients sur 60 présentaient un statut de rendement ECOG de 2 ou plus. 45 (75%) patients sur 60 ont obtenu une réponse globale à la fin du traitement ; 28 (47%) d’entre eux obtenant une réponse complète. Les événements indésirables de grade 3-4 communément rencontrés étaient toxicités hématologiques (thrombocytopénie chez cinq [8%] patients, anémie chez quatre [7%], et neutropénie chez neuf [15%]) et complication gastrointestinales (nausée chez cinq [8%] patients, vomissements chez trois [5%] et diarrhée chez un [2%]). Aucun décès lié au traitement n’a été rapporté.

Le traitement R-GemOx présente une efficacité et une innocuité élevées lorsqu'il est administré comme traitement de première intention chez les patients âgés ; il pourrait donc représenter une option thérapeutique dans ce sous-groupe de patients. Qiu-Dan Shen, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 8 mai 2018

Financement : National Natural Science Foundation of China, Jiangsu Province's Medical Elite Programme, Project of National Key Clinical Specialty, National Science & Technology Pillar Program, Jiangsu Provincial Special Program of Medical, and National Science and Technology Major Project.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #lymphomenonhodgkinien #leucémielymphoïdechronique Voxtalisib (XL 765) chez des patients atteints de lymphome non-Hodgkinien récidivant ou réfractaire ou de leucémie lymphoïde chronique : un essai ouvert de phase 2

Lymphome d'un type non précisé.
Source: https://www.flickr.com/photos/pulmonary_pathology/4867142040

Les patients atteints de lymphome récidivant ou réfractaire ou de leucémie lymphoïde chronique présentent un mauvais pronostic. Les thérapies ciblant plus d’un isoforme de PI3K, ou de mTOR, pourraient présenter une activité antitumorale augmentée. Notre but était de poursuivre des investigations sur l’efficacité et l’innocuité du voxtalisib (aussi connu sous l’appellation XL765 ou SAR245409), un inhibiteur à large spectre PI3K/mTOR, chez des patients atteints de lymphome récidivant ou réfractaire, ou de leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytaire à petites cellules.

Nous avons réalisé un essai de phase 2 en ouvert et non randomisé, dans 30 cliniques d’oncologie situées aux USA, en Belgique, Allemagne, France, aux Pays Bas, et en Australie. Les patients âgés d’au moins 18 ans, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou moins, atteints de lymphome du manteau, de lymphome folliculaire, de lymphome diffus à grandes cellules B récidivants ou réfractaires, ou une leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytaire à petites cellules, ont été recrutés et traités par administration de voxtalisib 50 mg per os  deux fois par jour au cours d’un cycle continu de 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou toxicité non tolérable. Le critère principal était la proportion de patients obtenant une réponse globale au traitement - définie comme réponse complète ou comme réponse partielle -, dans chaque cohorte composée de patients souffrant d’une pathologie donnée, prise individuellement. Tous les patients qui avaient reçu le traitement pendant plus de 4 semaines et dont le statut tumoral était évalué au début de l’essai (ligne de base) et au moins une fois (après évaluation à la ligne de base) au cours de l’essai ont été pris en considération pour analyse d’efficacité ; tous les patients ont été pris en considération pour l’analyse d’innocuité. Cette étude est maintenant terminée. (…).

Entre le 19 octobre 2011 et le 24 juillet 2013, 167 patients ont été recrutés (42 étaient atteints de lymphome du manteau, 47 de lymphome folliculaire, 42 de lymphome diffus à grandes cellules B, et 36 de leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytaire à petites cellules. Le nombre médian de traitements anticancéreux subis au préalable était de trois (Intervalle Interquartile [IQR] 2-4) chez les patients atteints de lymphome et de quatre (2-5) chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytaire à petites cellules.

Sur les 164 patients évaluables sur le plan de l’efficacité du traitement, 30 (18.3%) ont obtenu une réponse globale (partielle, n=22 ; complète, n=8) ; dont 19 (41.3%) patients sur les 46 atteints de lymphome folliculaire, cinq (11.9%) patients sur les 42 atteints de lymphome du manteau, deux patients (4.9%) sur les 41 atteints de lymphome diffus à grandes cellules B, et quatre patients  (11.4%) sur les 35 atteints de leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytaire à petites cellules.

Le profil d’innocuité était conforme à celui observé dans de précédentes études sur le voxtalisib. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient diarrhée (chez 59 [35%] patients sur 167), fatigue (chez 53 [32%]), nausée (chez 45 [27%]), pyrexie (chez  44 [26%]), toux (chez 40 [24%]), et appétit diminué (chez 35 [21%]). Les événements indésirables de grade 3 et plus le plus fréquemment rapportés étaient anémie (chez 20 [12%] patients sur 167), pneumonie (chez 14 [8%]) et thrombocytopénie (chez 13 [8%]). Des événements indésirables graves sont survenus chez 97 (58.7%) patients sur 167.

Le voxtalisib 50 mg administré per os deux fois par jour a présenté un profil d’innocuité acceptable, accompagné d’une efficacité prometteuse chez les patients atteints de lymphome folliculaire ; toutefois, l’efficacité était limitée chez les patients atteints de lymphome du manteau, de lymphome diffus à grandes cellules B, ou de leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytaire à petites cellules. Jennifer R Brown, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 14 mars 2018

Financement : Sanofi

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #lymphome #leucémie #LNH #LLC #anticorpsmonoclonal #polatuzumabvedotin #rituximab Efficacité et activité du conjugué anticorps-médicament anti-CD79B polatuzumab vedotin dans le lymphome non hodgkinien à cellules B récidivant ou réfractaire et la leucémie lymphocytaire chronique : étude de phase 1

Globule blanc. (...). Leucémies et lymphomes sont les deux grands types de cancers qui touchent les globules blancs. De façon schématique, dans le cas des leucémies, le développement anarchique des cellules se fait dans la moelle osseuse, alors que dans le cas des lymphomes, il se fait dans les ganglions lymphatiques, donc en dehors de la moelle osseuse. Mais, leucémies et lymphomes sont parfois traités de la même manière.

Source iconographique et légendaire:http://www.eurekasante.fr/maladies/cancers/lymphomes.html 

Les patients atteints de lymphome non hodgkinien à cellules B récidivant ou réfractaire (LNH) ont un pronostic défavorable avec peu d’options de traitement. Le polatuzumab vedotin est un conjugué anticorps-médicament contenant un anticorps monoclonal anti-CD79B conjugué à l’agent de rupture des microtubules monomethyl auristatin E. notre but était d’évaluer la sécurité et l’activité clinique du polatuzumab vedotin dans le LNH à cellules B et la leucémie lymphocytaire chronique (LLC).

Dans cette étude ouverte de phase 1, multicentrique, nous avons recruté des patients atteints de LNH ou de LLC documentés, susceptibles d’exprimer l’anticorps monoclonal CD79B [(la confirmation de l’expression de l’anticorps n’étant pas requise pour être inclus[e] dans l’essai) -  et pour qui aucun médicament approprié pour tentative d’essai thérapeutique ou autre priorité n’étaient envisageables -] dans 13 centres. Les objectifs principaux de l’étude étaient d’étudier la sécurité et la tolérance au médicament à l’étude, d’en déterminer la dose maximale tolérable et d’identifier la dose de polatuzumab vedotin recommandée à appliquer en monothérapie ou en combinaison avec rituximab dans le cadre d’études de phase 2. Un protocole d’augmentation croissante de la dose (3+3) a été utilisé, dans lequel nous avons traité les patients avec le polatuzumab vedotin (0.1-2.4 mg/kg tous les 21 jours) dans des cohortes d’augmentation croissante de la dose distinctes, selon que les patients étaient atteints de LNH ou de LLC. Après détermination de la dose de polatuzumab à recommander en phase 2, nous avons recruté les patients présentant un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire et les patients présentant un LNH récidivant ou indolent réfractaire dans des cohortes spécifiques, selon l’indication. Nous avons aussi recruté des patients atteints de LNH récidivant ou réfractaire dans une cohorte additionnelle, pour étudier la faisabilité de la combinaison polatuzumab vedotin et rituximab 375 mg/m². Tout patient ayant reçu au moins une dose de polatuzumab vedotin était intégré dans la population prise en considération pour analyse. (…).

Entre le 21 mars 2011 et le 30 novembre 2012, nous avons recruté 95 patients (34 dans la cohorte LNH à augmentation croissante de la dose, 18 dans la cohorte LLC d’augmentation croissante de la dose, 34 dans la cohorte LNH d’expansion à la dose recommandée pour phase 2, et neuf dans la cohorte LNH de combinaison avec rituximab ; aucune cohorte LLC d’expansion n’a été constituée du fait du manque d’activité au cours du protocole d’augmentation croissante de dose de la cohorte).

La dose recommandable déterminée pour administration chez les patients LNH en phase 2 était de 2.4 mg/kg, à la fois en monothérapie et en combinaison avec rituximab ; la dose maximale tolérée dans le LCC était de 1.0 mg/kg, représentant le résultat de la mesure des effets toxiques limitant la dose obtenu chez deux des cinq patients ayant reçu 1.8 mg/kg.

Des événements indésirables de grade 3-4 ont été rapportés chez 26 (58%) des 45 patients atteints de LNH traités en monothérapie à la dose recommandée pour la phase 2, les événements indésirables de grade 3-4 les plus fréquemment rencontrés étant neutropénie (18 [40%] sur 45), anémie (cinq [11%]), et neuropathie périphérique sensorielle (quatre [9%]).

Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 17 (38%) patients sur 45, ils incluaient diarrhée (deux patients), infection pulmonaire (deux patients), progression de la maladie (deux patients) et trouble pulmonaire (deux patients).

Sept (77%) patients sur les neuf patients de la cohorte de combinaison avec rituximab ont présenté des événements indésirables de grade 3-4, comprenant neutropénie (cinq [56%]), anémie (deux [22%]), et neutropénie fébrile (deux [22%]) rapportés chez plus d’un patient.

11 (12%) des 95 patients sont décédés au cours de l’étude : huit atteints de lymphome diffus à grandes cellules B en rechute ou récidivant (dû à la progression de la maladie chez quatre patients, infections chez trois patients [dont deux reliées au traitement], et à une ascite aggravée chez un patient) et trois patients atteints de LLC en rechute ou récidivante (dû à une progression de la maladie, une infection pulmonaire, et une pneumonie ; aucun décès n’a été imputé aux traitements).

À la dose recommandée en phase 2, des réponses objectives ont été observées chez 23 patients sur les 42 évaluables atteints de LNH et traités avec polatuzumab vedotin en monothérapie (14 des 25 atteints de lymphome diffus à larges cellules B, sept des 15 atteints de LNH indolent, et deux atteints de lymphome du manteau) et sept des neuf patients traités avec polatuzumab vedotin en combinaison avec le rituximab. Aucune réponse objective n’a été observée chez les patients atteints de LLC.

Le polatuzumab vedotin a montré une sécurité et un profil de tolérance acceptables  chez les patients atteints de LNH mais pas chez ceux atteints de LLC. Son activité clinique devra être étudiée plus avant chez les patients atteints de LNH.  Dr Maria Corinna A Palanca-Wessels, MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 26 avril 2015

Financement : Genentech

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #souristransgénique #pseudogène #oncogène #BRAF #BRAFP1 #MAPK #lymphomeB #LDGCB #microRNA #ceRNA Le pseudogène BRAF fonctionne comme ARN endogène « compétitif » et est inducteur de lymphome in vivo

L'évidence in vivo de l'activité régulatrice des pseudogènes reste manquante à ce jour, toutefois, il existerait toutefois une corrélation entre leur activité et la progression de la maladie (ci-dessus: lymphome et autres cancers). La présente étude (voir résumé ci-après) montre que l'expression transgénique du pseudogène BRAF induit une malignité chez la souris, semblable au lymphome à grandes cellules B chez l'homme, montrant ce faisant une fonction oncogénique.
 

La recherche effectuée au cours de la dernière décennie a suggéré des rôles importants pour les pseudogènes, à la fois en physiologie et en pathologie. Des expériences in vitro ont démontré que les pseudogènes contribuent à la transformation cellulaire par le truchement de plusieurs mécanismes. Cependant, les évidences in vivo relatives à un lien de cause à effet entre pseudogènes et cancer est encore manquant.

Ici, nous faisons le compte rendu d’expérimentations effectuées chez des souris transgéniques programmées pour surexprimer soit le pseudogène murin Braf-rs1 du gène B-Raf  ou son « pseudogène codant » ou « 3’ UTR » développent une malignité agressive semblable à un lymphome diffus à grandes cellules B. Nous montrons que Braf-rs1 et son orthologue humain, BRAFP1, provoquent leur activité  -tout du moins pour une certaine partie d’entre elle- par la génération d’un ARN endogène compétitif (ceRNA) qui élève l’expression de BRAF et l’activation de MAPK in vitro et in vivo.

Ce faisant, nous trouvons que les aberrations génomiques transcriptionnelles de BRAFP1 surviennent fréquemment dans de multiples cancers humains, dont les lymphomes à cellules B. Nos modèles de souris transgéniques démontrent le potentiel oncogénique des pseudogènes et indiquent que la séquestration de microARN, médiée par le ceARN pourrait contribuer au développement du cancer. Florian A. Karreth et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 2 avril 2015

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle originales: Science Direct / 

Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #lymphome #LDGCB #tomodensitométrie #cellulesB #biomarqueur #ADN #ADNtumoral ADN tumoral circulant et monitorage de la tomodensitométrie CT chez des patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B : étude de corrélation entre biomarqueurs

Clichés à grossissement progressif d'une biopsie de patient atteint de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB)
Source iconographique et légendaire: http://www.medicinanet.com.br/m/conteudos/acp-medicine/5549/linfomas_%E2%80%93_kieron_dunleavy_wyndham_h_wilson.htm

Le lymphome diffus à grandes cellules B est une maladie curable, toutefois, quand le traitement échoue, il n’y a que peu d’options possibles. Bien que l’imagerie puisse aider à l’identification des patients à risque d’échec, elle est souvent imprécise, et une exposition à des radiations reste une démarche à risque pour la santé. Notre but était d’évaluer si l’ADN tumoral circulant codant pour une séquence clonée de gène d’immunoglobuline pouvait être détecté dans le sérum de patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B, et être utile pour prédire la récidive clinique d’une maladie après traitement de première ligne.

Nous avons utilisé une technique de séquençage d’ADN d’avant-garde pour l’analyse rétrospective de l’ADN tumoral circulant chez des patients assignés à l’un des trois protocoles de traitements entre le 8 mai 1993 et le 6 juin 2013. Les patients éligibles étaient atteints de lymphome diffus à grandes cellules B, ne présentaient pas d’évidence  de lymphome indolent, et n’avaient pas reçu de traitement au préalable. Nous avons obtenu une série d’échantillons de sérum et de données de tomodensitométrie à des moments spécifiques au cours de la majorité des cycles de traitement, et ce jusqu’à 5 années de suivi. Les segments VDJ des gènes réarrangés du récepteur aux Immunoglobulines ont été amplifiés et séquencés à partir d’échantillon prélevés avant traitement et l’ADN tumoral circulant codant pour les réarrangements VDJ a été quantifié.

Différents types de clones tumoraux ont été identifiés dans des échantillons prélevés avant traitement chez 126 patients qui ont été suivis pour une durée médiane de 11 ans (Intervalle interquartile [IQR] 6.8 - 14.2). Le monitorage intermédiaire de l’ADN tumoral circulant - à la fin des deux cycles de traitement – indiquait une progression de 41.7% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 22.2-60.1) chez des patients présentant un ADN circulant détectable et de 80.2% (69.6-87.3) chez ceux sans ADN tumoral détectable (p<0.0001). L’ADN tumoral circulant détectable intermédiaire présentait une valeur prédictive de 62.5% (IC 95% 40.6-81.2) et une valeur prédictive négative de 79.8% (69.6-87.8). Le monitorage de surveillance de l’ADN tumoral circulant a été effectué chez 107 patients présentant une rémission complète. Le modèles des risques proportionnels de Cox a montré que le hazard ratio relatif à la progression clinique de la maladie était de 228 (IC 95% 51-1022) chez les patients ayant développé au cours de la période de surveillance un ADN tumoral circulant détectable, en comparaison des patients présentant un ADN tumoral circulant non détectable (p<0.0001). L’ADN tumoral circulant mesuré pendant la période de surveillance avait une valeur prédictive positive de 88.2% (IC 95% 63.6-98.5) et une valeur prédictive négative de 97.8% (92.2-99.7) ainsi qu’un risque identifié de récidive à une médiane de 3.5 mois (de 0 à 200) avant l’évidence d’une maladie « clinique » - à symptômes visibles -.

L’ADN tumoral circulant mesuré pendant la période de surveillance permet d’identifier les patients à risque de récidive avant l’émergence d’évidences cliniques de maladie chez la plupart des patients ; il en résulte une diminution du fardeau de récidive de cette maladie. La mesure de l’ADN tumoral circulant au moment intermédiaire de la période de suivi représente donc un biomarqueur prometteur d’identification des patients à haut risque d’échec de traitement. Marc Roschewski, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 1^er avril 2015

Financement : National Cancer Institute et Adaptative Biotechnologies

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

Combinaison d’ibrutinib avec rituximab, cyclophoshamide, doxorubicine, vincristine, et prednisone (R-CHOP) chez des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien à cellules B, CD20 positif, n’ayant pas reçu de traitement au préalable: une étude de phase 1b non-randomisée

Lymphome diffus à grandes cellules B. Au fort grossissement (x400) les cellules lymphomateuses ont une grande taille et un noyau avec une chromatine claire contenant un ou plusieurs nucléoles; de nombreuses mitoses sont visibles (coloration HES: Hemalun-Eosine-Safranine)
Source iconographique et légendaire: http://umvf.univ-nantes.fr/hematologie/enseignement/hematologie_164/site/html/iconographie2.html

Les traitements actuellement à disposition pour le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) - un sous-type de lymphome non hodgkinien - est le cocktail R-CHOP, constitué de rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone. L’ibrutinib, un nouvel inhibiteur de la Bruton Tyrosine Kinase (BTK), a montré une activité en monothérapie dans les pathologies malignes récidivantes ou réfractaires des cellules B. Nous avons étudié la sécurité d’utilisation et l’efficacité de l’ibrutinib en combinaison avec R-CHOP chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien à cellules B, CD20 positif.  

Dans cette étude ouverte et non randomisée de phase 1b, les patients ont été recrutés dans six centres situés aux États-Unis et en France. Les patients étaient éligibles s’ils étaient âgés de 18 ans ou plus, et atteints d’un lymphome non hodgkinien à cellules B CD20 positif, histologiquement confirmé, non traité au préalable. Au cours de la phase à dose croissante de médicament de l’étude (1^ère partie), les patients avec lymphome diffus à grandes cellules B, lymphome des cellules du manteau, et lymphome folliculaire ont été recrutés. L’objectif principal de l’étude était de déterminer la dose de d’ibrutinib de phase 2 à recommander pour combinaison avec le régime standard R-CHOP, par évaluation de la sécurité chez tous les patients qui recevaient le traitement.  Les patients ont reçu l’ibrutinib à raison de 280 mg, 420 mg, ou 560 mg/jour en combinaison avec le régime R-CHOP standard tous les 21 jours. La sécurité de dose recommandable en phase 2 a été ensuite déterminée dans la population d’augmentation de dosage, constituée de patients au lymphome à grandes cellules B nouvellement diagnostiqué (2^ème partie). Les objectifs secondaires comprenaient l’évaluation de la proportion de patients montrant une réponse globale, la pharmacocinétique, et la pharmacodynamie. (…).

Du 22 juin 2012 au 25 mars 2013, 33 patients ont été recrutés (1^ère partie : 17 ; 2^ème partie : 16) et 32 d’entre eux ont reçu ibrutinib + R-CHOP (un patient de la cohorte de 2^ème partie ayant quitté l’étude). La dose maximale de tolérance au médicament n’a pas été atteinte, et c’est donc la dose de 560 mg d’ibrutinib par jour recommandable en phase 2 qui a été retenue. Les évènements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents ont inclus neutropénie (73% [24 patients sur 33]), thrombocytopénie (21% [sept patients]), et neutropénie fébrile et anémie (18% chacun [six patients]). Les évènements indésirables le plus souvent rapportés étaient neutropénie fébrile (18% [six patients]) et hypotension (6% [deux patients]). 30 patients (94%) sur les 32 qui ont reçu une ou plusieurs doses de traitement combiné ont montré une réponse globale. Les 18 patients atteints de lymphome à grande cellules B qui ont reçu la dose recommandée en phase 2 ont montré une réponse globale. Pour les patients sous – typés et recevant le traitement recommandable en phase 2, cinq (71%) sur sept porteurs du sous-type cellulaire B de phénotype centre germinatif et deux (100%) patients porteurs du sous-type cellulaire B de phénotype  non-centre germinatif ont présenté une réponse complète. R-CHOP n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique d’ibrutinib, et l’ibrutinib n’a pas altéré la pharmacocinétique de la vincristine. Les données de pharmacodynamie ont montré que la BTK était totalement occupée - sur le plan du substrat* - (taux d’occupation : >90%) à la dose recommandable en phase 2.

L’ibrutinib est bien toléré en combinaison avec R-CHOP, et pourrait améliorer les réponses chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien à cellules B, mais nos résultats nécessitent confirmation par un essai de phase 3. Prof Anas Younes MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 18 juillet 2014

*note du traducteur

Financement : Janssen

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

Chimiothérapie CHOP avec ou sans rituximab chez des patients jeunes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B à bon pronostic: résultats d'une étude ouverte randomisée sur 6 années du groupe Essai International MabThera (MInt Group)

Le Rituximab est un anticorps thérapeutique, qui se lie à la molécule CD 20 à la surface des cellules B, les rendant inactives (Communiqué Roche, 8 décembre 2009). Source: www.roche.com/.../med-cor-2009-12-08.htm

L'étude MInT était la première à montrer une amélioration sur 3 années des résultats de l'addition de rituximab à une chimiothérapie CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone) chez des patients jeunes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B à bon pronostic. Un suivi plus long était toutefois nécessaire pour mesurer les effets à long terme de ce traitement.

Dans l'étude ouverte randomisée MInT, des patients de 18 pays (âgés entre 18 et 60 ans avec au plus un facteur de risque selon l'Index de Pronostic International [IPI] ajusté par rapport à l'âge, avec une pathologie avérée aux stades II - IV ou stade I avancé) ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir 6 cycles de chimiothérapie CHOP avec ou sans rituximab. (...). La randomisation a été effectuée par ordinateur, à l'aide d'un logiciel spécifique. (...). Le paramètre principal d'efficacité mesuré était le taux de survie sans évènement à 6 ans. (...).

La population en intention de traiter s'élevait à 410 patients recevant la seule chimiothérapie et 413 patients recevant la chimiothérapie + le rituximab. Après un suivi d'une durée médiane de 72 mois (étendue: de 0,09 à 119 mois), le taux de survie à 6 ans était de 55,8% chez des patients ayant reçu la seule chimiothérapie (étendue: 50,4 - 60,9%; pour un intervalle de confiance à 95%); et 74,3% (69,3 - 78,6; 98 évènements) pour les patients ayant reçu la chimiothérapie + le rituximab (différence entre les groupes = 18,5%; étendue: 11,5 - 25,4; significative avec p<0,0001). (...).

Le rituximab, ajouté à 6 cycles de chimiothérapie CHOP a amélioré de manière significative les résultats chez des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B à bon pronostic (...). Prof Michaël Pfreundschuh MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 21 September 2011.

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ

Immunochimiothérapie atténuée (R-miniCHOP) chez des patients âgés de plus de 80 ans atteints de lymphome diffus à grandes cellules B: un essai multicentrique de phase 2 à simple bras

Lymphome diffus à grandes cellules B. Source: www.sante.univ-nantes.fr

Le lymphome diffus à grandes cellules est un cancer commun chez les patients âgés. Alors qu'un traitement standard a été mis au point chez des patients plus jeunes, encore aucune étude prospective n'a été réalisée chez des patients âgés de plus de 80 ans, jusqu'à présent. Notre but était d'étudier l'efficacité et la sécurité d'une dose réduite de CHOP (doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, et prednisone) administrée en chimiothérapie avec une dose conventionnelle de rituximab chez des patients âgés atteints de lymphome diffus à grandes cellules B.

Nous avons effectué une étude multicentrique de phase 2 à simple bras, prospective, avec des patients âgés de plus de 80 ans, atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B. Les patients inclus dans l'étude provenaient de 38 centres situés en France et en Belgique. Tous les patients ont reçu 6 cycles de rituximab combiné à de faibles doses de CHOP (R-miniCHOP) toutes les 3 semaines. (...) Le critère principal d'efficacité était la survie globale (...) non-ajusté et ajusté à des facteurs pronostics basaux. L'analyse a été effectuée sur la population en "intention de traiter". (...).

150 patients ont été enrôlés entre le 9 janvier 2009 et le 23 janvier 2009, 149 d'entre eux ont été inclus dans l'étude. L'âge médian était de 83 ans (mini: 80 - maxi: 95). Après une durée médiane de suivi de 20 mois (mini: 0 - maxi: 45), la survie médiane était de 29 mois (avec un intervalle de confiance de 95%) (...). 58 décès ont été rapportés; 33 d'entre eux directement dûs à la progression de lymphome et 12 morts dûs à la toxicité du traitement.(...).

Pour conclure, le R-miniCHOP offre un bon compromis d'efficacité et de sécurité chez des patients âgés de plus de 80 ans. R-miniCHOP devrait donc être considéré comme un nouveau traitement standard chez ce sous-groupe de patients. Frédéric Peyrade et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 8 April 2011.

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ