#thelancet #asthmesévère #benralizumab #éosinophilie #agonisteβ2 Efficacité et sécurité du benralizumab chez des patients atteints d’asthme sévère non contrôlé par l’inhalation de corticostéroïdes et les agonistes β2 à longue durée d’action (SIROCCO) : essai de phase 3 randomisé, multicentrique, et contrôlé par placebo

Source iconographique: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2010/04/06/10155-voies-recherche-inedites-contre-lasthme-severe

L’éosinophilie est associée à une aggravation de la sévérité de l’asthme et une fonction pulmonaire diminuée, avec une fréquence d’exacerbation augmentée. Nous avons étudié la sécurité et l’efficacité du benralizumab, un anticorps monoclonal contre le récepteur α à l’interleukine-5 qui diminue les éosinophiles par une cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante, chez des patients atteints d’asthme sévère non contrôlée avec éosinophilie.

Nous avons effectué cet essai de phase 3 randomisé, en double - aveugle, à groupes parallèles, contrôlé par placebo dans 374 sites situés dans 17 pays. Nous avons recruté des patients (âgés de 12 à 75 ans) par diagnostic de l’asthme effectué depuis au moins une année par un médecin et au moins deux exacerbations constatées sous corticostéroïdes inhalés et agonistes β₂ (c.à.d ICS + LABA)  au cours de l’année précédente. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1:1) par un système internet interactif pour recevoir du benralizumab 30 mg soit toutes les 4 semaines (Q4W) soit toutes les 8 semaines (Q8W ; avec mes trois premières doses administrées à raison d’une dose toutes les 4 semaines) ou le placebo Q4W pendant 48 semaines en complément de leur traitement standard. Les patients étaient stratifiés 2:1 selon leur numération d’éosinophiles : soit une numération d’éosinophiles d’au moins 300 cellules par µL, soit une numération d’éosinophiles inférieure à 300 cellules par µL. Ni les patients ni les investigateurs impliqués dans l’attribution du traitement ou son évaluation clinique n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation était le taux annuel d’exacerbations chez les patients recevant benralizumab versus placebo, les critères secondaires clé d’évaluation étaient le volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV₁) et le score total des symptômes de l’asthme à la semaine 48, chez les patients dont la numération d’éosinophiles était d’au moins 300 cellules par µL. Les analyses d’efficacité ont été effectuées sur population en intention de traiter (sur la base de l’ensemble d’analyse intégral) ; les analyses de sécurité ont inclus les patients selon le médicament à l’étude reçu. (…).

Entre le 19 septembre 2013 et le 16 mars 2015, 2 681 patients ont été recrutés, dont 1 205 qui satisfaisaient aux critères d’inclusion dans l’étude ont été répartis de manière aléatoire : 400 pour recevoir le benralizumab 30 mg Q4W, et 398 pour recevoir le benralizumab 30 mg Q8W.

267 patients du groupe placebo, 275 patients du groupe benralizumab 30 mg QAW, et 267 patients du groupe benralizumab 30 mg Q8W dont la numération d’éosinophiles était d’au moins 300 cellules par µL  ont été inclus dans l’analyse principale de population.

En comparaison du placebo, le benralizumab a diminué le taux d’exacerbation annuel à la semaine 48 semaines en comparaison avec le placebo - sous protocole Q4W -  (taux 0.55, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.42-0.71 ; p<0.0001) ou – sous protocole Q8W – (0.49, 0.37-0.64 ; p<0.0001). 

Les deux doses différentes de benralizumab administrées ont amélioré de manière significative la FEV₁ chez des patients à 48 semaines, comparé au placebo (moyenne des changements observés à partir de la ligne de base par la méthode des moindres carrés dans le  groupe Q4W : 0.106 L, IC 95% 0.016-0.196 ; groupe QW8 : 0.159L, 0.068-0.249). En comparaison avec le placebo, les symptômes de l’asthme étaient améliorés sous régime Q8W (différence moyenne calculée par la méthode des moindres carrés -0.25, IC 95% de -0.45 à -0.06), mais pas sous régime Q4W (-0.08, de -0.27 à +0.12).

Les évènements indésirables les plus fréquemment rencontrés étaient aggravation de l’asthme (105 [13%] patients sur les 797 patients recevant le traitement au benralizumab versus 78 patients [19%] sur les 407 patients recevant le traitement placebo) et nasopharyngite (93 [12%] versus 47 [12%]).

Ces résultats confirment l’efficacité et la sécurité du benralizumab chez des patients atteints d’asthme sévère présentant une numération élevée d’éosinophiles, non contrôlée par une administration à d’ICS à haute dose + LABA; apportant ce faisant des éléments soutenant le benralizumab comme option complémentaire de traitement de cette maladie dans cette population de patients. Prof Eugene R Bleecker, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 4 septembre 2016

Financement : AstraZeneca et Kyowa Hakko Kirin.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #asthme #corticostéroïdesinhalés #agonisteβ2 #dupilumab Efficacité et innocuité du dupilumab chez des adultes atteints d’asthme non contrôlé et persistant malgré l’utilisation de corticostéroïdes par inhalation à dose moyenne ou à dose élevée plus agoniste β2 à durée d’action prolongée : essai pivot de phase 2b portant sur plusieurs doses, randomisé en double – aveugle et contrôlé par placebo

Lors d'une crise d'asthme, le diamètre des bronches est réduit en raison d'une importante réaction inflammatoire qui conduit à la contraction des muscles lisses bronchiques et au gonflement de leur paroi. Inserm, Aline Séville
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/layout/set/print/thematiques/sante-publique/dossiers-d-information/asthme

Le dupilumab, un anticorps monoclonal entièrement humanisé contre la sous-unité α du récepteur à interleukine-4, inhibe la signalisation interleukine-4 et interleukine-13, moteurs clé de la médiation de l’inflammation de type 2. Les adultes atteints d’asthme non contrôlé et persistant, qui reçoivent des corticostéroïdes par inhalation à dose moyenne ou à dose élevée  plus un agoniste β₂ à durée d’action prolongée nécessitent d’autres options de traitement comme thérapie d’appoint. Notre but était donc d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du dupilumab comme thérapie d’appoint chez des patients atteints d’asthme non contrôlé et persistant, déjà placés sous corticostéroïdes par inhalation à dose moyenne ou à dose élevée plus agoniste  β₂ à durée d’action prolongée, abstraction faite de la numération des éosinophiles à la ligne de base.

Nous avons effectué cette étude  clinique pivot de phase 2b à groupes parallèles, randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo dans 174 sites situés dans 16 pays ou régions. Des adultes (d’âge ≥ 18 ans) avec diagnostic d’asthme depuis 12 mois ou sur la base des Recommandations de la Global Initiative for Asthma (GINA) de 2009, recevant un traitement corticostéroïde par inhalation à dose moyenne ou à dose élevée plus un agoniste  β₂, étaient éligibles pour participer à cet essai.

Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1:1:1:1) pour recevoir du dupilumab 200 mg ou 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines ou toutes les 4 semaines, ou le placebo, sur une période de 24 semaines. Le critère principal d’évaluation était le changement en volume expiratoire maximum en une seconde (VEMS en L) entre la ligne de base et la semaine 12 chez des patients dont la numération en éosinophiles à la ligne de base était d'au moins 300 éosinophiles par μL, évaluée dans la population en intention de traiter. Les données relatives à l’innocuité ont été évaluées chez tous les patients ayant reçu au moins une dose ou une dose partielle du médicament à l’étude. (…).

769 patients (158 dans le groupe placebo et 611 dans les groupe dupilumab) ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. Dans le sous-groupe avec au moins 300 éosinophiles par μL, les plus grands accroissements (200 mg toutes les 2 semaines, p=0.0008 ; 300 mg toutes les 2 semaines, p=0.0063) en VEMS comparé au placebo étaient observés à la semaine 12 avec des doses toutes les 2 semaines dans le groupe 300 mg (changement moyen 0.39 L [Erreur Standard -SE- 0.05] ; différence moyenne 0.21 [Intervalle de Confiance -IC- 0.06-0.36 ; p=0.0063) et dans le groupe 200 mg (changement moyen 0.43 L [ES 0.05] ; différence moyenne 0.26 [0.11-0.40 ; p=0.0008]) comparé au placebo (0.18 L [ES 0.05]).

De similaires accroissements étaient observés dans la population globale et dans le sous-groupe éosinophiles inférieurs à 300 par μL (population globale : 200 mg toutes les 2 semaines, p<0.0001 ; 300 mg toutes les 2 semaines, p<0.0001 ; < 300 éosinophiles par μL : 200 mg toutes les 2 semaines, p=0.0034 ; 300 mg toutes les 2 semaines, p=0.0086), et ils étaient maintenus jusqu’à la semaine 24.

De la même façon, le dupilumab administré toutes les 2 semaines a produit les plus importantes diminutions des taux annualisés d’exacerbations  dans la population générale (70-70.5%), dans le sous-groupe avec au moins 300 éosinophiles par μL (71.2-80.7%), et dans le sous-groupe avec moins de 300 éosinophiles par μL (59.9-67.6%). 

Les évènements indésirables les plus communs sous dupilumab en comparaison du placebo étaient infections du tractus respiratoire supérieur (33-41% versus 35%) et réactions au niveau du site d’injection (13-26% versus 13%).

Le dupilumab a provoqué une augmentation de la fonction pulmonaire et diminué les exacerbations chez les patients atteints d’asthme non contrôlé et persistant, abstraction faite de la numération des éosinophiles à la ligne de base, et ils ont présenté en outre un profil d’innocuité favorable ; ainsi, en complément aux corticostéroïdes inhalés plus agoniste β₂ à durée d’action prolongée, le dupilumab pourrait améliorer la vie des patients atteints d’asthme non contrôlé et persistant en comparaison de la seule thérapie standard. Prof Sally Wenzel MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 26 avril 2016

Financement : Sanofi-Genzyme et Regeneron

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ