#trendsinendocrinologyandmetabolism #récepteurnucléaire #immunorégulation Fonctions Immunorégulatrices des Récepteurs Nucléaires : Mécanismes et Implications Thérapeutiques

Modèle Schématique du Mécanisme de Régulation de l’Immunité dans le Développement de la Résistance à l’Insuline et le Diabète*.

Le PPARƳ des cellules myéloïdes bloque l’activation des macrophages alternatifs, contribuant aux altérations métaboliques fonctionnelles comprenant notamment l’obésité provoquée par un régime alimentaire, la résistance à l’insuline, et l’intolérance au glucose chez les modèles de souris. De plus, lorsqu’exposée à un régime alimentaire riche en lipides, la régulation positive de miR-130b dans les macrophages soumet à régulation à la fois la polarisation M1/M2, l’inflammation du tissu adipeux, et la tolérance au glucose par le truchement du récepteur PPARƳ. L’activation de LRH-1 par BL001 retarde l’inflammation pancréatique et l’apparition de l’hyperglycémie chez les modèles de souris diabétiques de type 1 tout en réduisant la mort cellulaire par apoptose des cellules ß-pancréatiques et augmentant la sécrétion d’insuline chez les modèles de diabète de type 2. Les souris RORα-déficientes soumises à un régime alimentaire riche en lipides présentent une diminution des contenus en triglycérides dans le tissu adipeux et dans le foie en comparaison de leurs congénères de types sauvage. Une déficience en RORα réduit l’infiltration en macrophages et l’expression des gènes de l’inflammation dans le tissu adipeux blanc, tout en protégeant les souris d’une résistance à l’insuline et augmentant la dépense énergétique et le métabolisme des animaux. (…). Abréviations : miR, microARN ; PPARƳ, récepteur activé par les proliférateurs des peroxysomes Ƴ ; RORα, récepteur orphelin lié à l’acide rétinoïque α.   

Les membres de la superfamille des récepteurs nucléaires servent de régulateurs majeurs dans la signalisation, par la régulation soit positive, soit négative de l’expression génique. Des preuves toujours plus nombreuses suggèrent que les récepteurs nucléaires sont fortement impliqués dans les réponses immunitaires, avec des rôles spécifiques dans différents compartiments des cellules immunocompétentes, contribuant à la fois aux fonctions physiologiques normales et au développement des maladies. Les propriétés thérapeutiques des récepteurs nucléaires en ont fait des cibles thérapeutiques modulables idéales. 

Ici, nous revisitons la biologie des récepteurs nucléaires, résumons les avancées récentes dans notre compréhension des fonction immunologiques des récepteurs nucléaires, et décrivons les rôles type cellulaire-spécifiques et des récepteurs nucléaires spécifiques dans la pathogénèse des maladies, et explorons leur potentiel comme cible thérapeutique nouvelle. Ces altérations récepteur-nucléaire-dépendantes du système immunitaire sont accessibles aux manipulations pharmacologiques et suggèrent de nouvelles stratégies thérapeutiques. Linjie Zhao, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 6 novembre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

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PPARγ, cartographie de l’adipogénèse et au-delà

Exemple de l'implication des ligands PPAR gamma dans la messagerie génique de la cellule. En infectant la cellule trophoblastique, le cytomégalovirus (CMV) active la synthèse de lipides bioactifs tels les prostaglandines dont des activateurs du récepteur nucléaire PPAR gamma. PPAR gamma activé agit alors comme facteur de transcription induisant d'une part l'expression de gènes viraux, comme celui qui code la protéine virale IE2, et régulant d'autre part l'expression de gènes cellulaires impliqués dans la migration et l'invasion trophoblastique.
Source iconographique (Fournier-Davrinche/Inserm) et légendaire:   http://assasmus.unblog.fr/2010/05/31/

Le récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes γ (PPARγ) est un membre de la superfamille des récepteurs nucléaires (RN) facteurs de transcription ligand-dépendants (FTs) ; il agit comme régulateur majeur de la différenciation des adipocytes et de leur métabolisme. Nous passons ici en revue les percées réalisées dans la compréhension de la régulation du gène PPARγ ainsi que de sa fonction dans un contexte chromatinien. Il est maintenant établi qu’une équipe comprenant de multiples TFs induisent le PPARγ pendant l’adipogénèse, et que d’autres TFs coopèrent avec PPARγ afin d’assurer la faculté de liaison génique spécifique à l’adipocyte et sa fonction. Nous discutons en quoi ces mécansimes diffèrent de ceux propres à d’autres cellules exprimant PPARγ comme les macrophages et comment ces mécanismes opérant au niveau du génome entier sont préservés dans l’évolution, en dépit de la modeste conservation des sites de liaison comme tels. Ces considérations émergentes s’ajoutent à notre compréhension actuelle de la fonction PPARγ de même que sur le développement de l’adipocyte et de sa physiologie. Martina I. Lefterova et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism – 955, publication en ligne en avant-première 29 avril 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ