#trendsinpharmacologicalsciences #miARN #maladieinflammatoire miARNs comme Cibles Thérapeutiques dans la Maladie Inflammatoire

Figure* décrivant des miARNs ciblant des molécules inflammatoires variées, dont la régulation est altérée dans les maladies inflammatoires.

Ce schéma décrit une membrane cellulaire et des récepteurs aux cytokines variés se liant à différentes cytokines le long des voies de signalisation vers l’aval, incluant des kinases et des facteurs de transcription (membres des familles PU.1, STAT, et des familles c-fos, NF6ĸB, AP1, et IRF). Les miARNs dont la régulation est altérée ciblent négativement beaucoup de ces éléments, comme indiqué. Les cercles de couleur correspondent aux maladies inflammatoires : polyarthrite rhumatoïde (RA) en bleu, maladie inflammatoire de l’intestin (IBD) en mauve, dermatite atopique (AD) en vert clair, et psoriasis (P) en vert foncé.   

Au cours de la dernière décennie, nous avons assisté à de considérables développements dans la compréhension des rôles et fonctions des miARNs. En parallèle, l’identification des altérations dans l’expression des miARNs dans la maladie inflammatoire indique leur potentiel comme cibles thérapeutiques. Des traitements pharmacologiques ciblant les miARNs anormalement exprimés pour les maladies inflammatoires n’ont pas encore été introduits en pratique clinique ; cependant, quelques composés de petite taille et des acides nucléiques ciblant les miARNs se sont montrés prometteurs en développement préclinique. Ici, nous nous focalisons sur les récentes avancées dans la compréhension de l’altération de la régulation des miARNs dans les maladies inflammatoires et fournissons un aperçu des développements actuels des thérapies basées sur les miARNs dans ces maladies, en insistant sur les miARNs nouvellement découverts et sur leur utilisation comme cible thérapeutique. Qianjin Lu, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 29 octobre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

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#thelancet #psoriasis #tildrakizumab #etanercept Tildrakizumab versus placebo ou etanercept pour le traitement du psoriasis en plaques chronique (reSURFACE 1 et reSURFACE 2) : résultats de deux essais de phase 3 randomisés et contrôlés

Psoriasis des pieds (Mracek, 1898)
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Tab_30,_Psoriasis_of_feet,_Mracek,_1898_Wellcome_L0074261.jpg

Le tildrakizumab est un anticorps humainsé IgG1 κ de haute affinité ciblant l’interleukine 23 p19 représentant une stratégie évolutive en matière de traitement du psoriasis en plaques chronique. Nous avons effectué deux essais de phase 3 afin de poursuivre des investigations pour savoir si le tildrakizumab est supérieur au placebo et à l’etanercept pour le traitement du psoriasis en plaques chronique.

Nous avons effectué deux études à groupes parallèles en trois parties, randomisées, contrôlées reSURFACE 1 (dans 118 sites situés en Australie, Canada, Japon, Royaume-Uni et États-Unis d’Amérique) et reSURFACE 2 (dans 132 sites situés en Europe, Israël et aux États-Unis). Les participants, âgés de 18 ans ou plus, atteints de psoriasis en plaques chronique modéré à sévère (surface du corps affectée ≥ 10%, de score de sévérité du psoriasis [PGA] ≥ 3, et de score à l’indice d’étendue et de gravité du psorisasis [PSAI] ≥ 12) ont été randomisés (à l’aide d’un système vocal interactif et un système de réponse par internet) pour recevoir tildrakizumab 200 mg, tildrakizumab 100 mg,  ou le placebo dans l’étude reSURFACE 1 (2:2:1), ou tildrakizumab 200 mg, tildrakizumab 100 mg, le placebo, ou etanercept 50 mg (2 :2 :1 :2). 

La randomisation a été effectuée par région et stratifiée en fonction du poids corporel (≤90 kg ou >90kg) et d’un précédent traitement de thérapie biologique contre le psoriasis. Ni les investigateurs, ni les participants, ni les personnels des études n’avaient accès aux tableaux de randomisation. Les médicaments administrés étaient identiques sur le plan de l’apparence et du conditionnement. Le tildrakizumab était administré par voie sous-cutanée aux semaines 0 et 4 au cours de la partie 1 et à la semaine 16 pendant la partie 2 (semaines 12 et 16 pour les participants à nouveau randomisés du placebo au tildrakizumab ; l’etanercept était administré deux fois par semaine au cours de la partie 1 de l’étude reSURFACE 2 et une fois par semaine au cours de la partie 2 de l’étude). Les critères principaux étaient la proportion de patients réalisant le score PASI 75 la réponse PGA (score de 0 ou 1 avec une réduction du score ≥2 à partir de la ligne de base) à la semaine 12. La sécurité des essais étaient évalués chez tous les participants de la population en intention de traiter. (…). Ces études sont terminées, cependant, des études d’extension à long terme sont en cours à l’heure actuelle.

L’étude reSURFACE 1 s’est déroulée entre le 10 décembre 2012 et le 28 octobre 2015. L’étude reSURFACE 2 s’est déroulée entre le 12 février 2013 et le 28 septembre 2015. Dans l’étude reSURFACE 1, 772 patients ont été répartis de manière aléatoire, 308 pour recevoir tildrakizumab 200 mg, 309 pour recevoir tildrakizumab 100 mg, et 155 pour recevoir le placebo. À la semaine 12, 192 patients (62%) du groupe 200 mg et 197 patients (64%) du groupe 100 mg ont atteint le PASI 75, en comparaison des 9 patients (6%) du groupe placebo (p<0.0001 pour les comparaisons des 2 groupes tildrakizumab versus placebo). 182 patients (59%) du groupe 200 mg et 179 patients (58%) du groupe 100 mg ont réalisé les réponses PGA, en comparaison des 11 patients (7%) du groupe placebo (p<0.0001 pour les comparaisons des deux groupes tildrakizumab versus placebo).

Dans l’étude reSURFACE 2, 1090 patients ont été répartis de manière aléatoire; 314 pour recevoir le tildrakizumab 200 mg, 307 pour recevoir le tildrakizumab 100 mg, 156 pour recevoir le placebo, et 313 pour recevoir l’etanercept. À la semaine 12, 206 patients (66%) du groupe 200 mg et 188 patients (61%) du groupe 100 mg ont atteint le PASI 75, en comparaison des 9 patients (6%) du groupe placebo et 151 patients (48%) du groupe etanercept (p<0.0001 pour la comparaison des deux groupes tildrakizumab versus placebo ; p<0.0001 pour la comparaison 200 mg versus etanercept et p=0.0010 pour la comparaison pour 100 mg versus etanercept). 186 patients (59%) dans le groupe 200 mg, et 168 (55%) patients du groupe 100 mg ont atteint le PASI 75, en comparaison des 7 patients (4%) du groupe placebo et des 149 (48%) du groupe etanercept (p<0.0001 pour la comparaison des deux groupes tildrakizumab versus placebo ; p=0.0031 pour la comparaison 200 mg versus etanercept et p=0.0663 pour la comparaison 100 mg versus etanercept). La survenue d’évènements indésirables graves était similaire et faible dans les deux essais. 

Un patient de l’essai reSURFACE 2 est décédé dans le groupe tildrakizumab, ce patient était atteint d’une cardiomyopathie alcoolique et d’une stéatohépatite ; de ce fait, la cause exacte du décès n’a pu être déterminée.

Dans deux essais de phase 3, le tildrakizumab 200 mg et 100 mg était efficace en comparaison du placebo et de l’etanercept et bien toléré pour le traitement de patients atteints de psoriasis en plaques chronique modéré à sévère. Prof Kristian Reich, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 5 juin 2017

Financement : Merck & Co

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancet #psoriasis #pédiatrie #adalimumab #methotrexate Efficacité et innocuité de l’adalimumab administré une semaine sur deux versus methotrexate une fois par semaine chez des enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques chronique de degré sévère : étude de phase 3 randomisée, en double aveugle

Psoriasis chez un garçon de 15 ans.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Psoriasis_001.jpg

L’adalimumab est indiqué dans le traitement du psoriasis modéré à sévère chez l’adulte. Nous avons étudié l’efficacité et l’innocuité de l’adalimumab administré chez des enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques sévère.

Cet essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, effectué sur plusieurs périodes de temps successives, a été réalisé dans 38 cliniques situées dans 13 pays. Des patients - âgés de 4 ans à 18 ans - atteints de psoriasis en plaques sévère n’ayant pas répondu aux traitements topiques, ont été répartis de manière aléatoire à l’aide d’un système interactif de réponse vocale par internet (1:1:1) pour recevoir [l’adalimumab 0.8 mg/kg ou 0.4 mg/kg par voie sous-cutanée à la semaine 0, puis une fois toutes les deux semaines à partir de la semaine 1] ou [le méthotrexate per os une fois par semaine (0.1-0.4 mg/kg)] pendant 16 semaines. 

La randomisation a été stratifiée selon l’historique préalable de l’administration d’un traitement etanercept,par blocs de trois. Les patient répondants ont interrompu leur traitement (sur une durée de 36 semaines au maximum) et re-traités avec l’adalimumab (pendant 16 semaines) si leur pathologie demeurait incontrôlée. Les critères primaires principaux d’efficacité étaient la proportion de patients réalisant une amélioration de 75% au minimum de leur score à d’indice d’étendue et de gravité du psoriasis (PASI75) - à partir de la ligne de base - et pouvant présenter un score d’examen médical global (EMG) clair ou minimal à 16 semaines, comparant adalimumab 0.8 mg/kg avec le méthotrexate. L’analyse d’efficacité a été effectuée sur population en intention de traiter, et l’analyse d’innocuité a inclus tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à traiter. (…).

Entre le 14 décembre 2010 et le 5 février 2015, 114 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir adalimumab 0.8 mg/kg (n=38), adalimumab 0.4 mg/kg (n=39) ou le methotrexate (n=37). À la semaine 16, le PSAI75 était atteints chez 22 (58%) des 38 patients du groupe adalimumab 0.8 mg/kg en comparaison des 12 (32%) des 37 patients du groupe methotrexate (p=0.027). 23 (61%) patients sur 38 du groupe adalimumab 0.8 mg/kg et 15 (41%) patients sur 37 du groupe méthotrexate pouvaient présenter un score EMG clair ou minimal (p=0.083).

Dans le groupe adalimumab 0.4 mg/kg, 17 (44%) patients sur 39 ont atteints le PSAI75 et 16 (41%) patients ont présenté un score EMG clair ou minimal.

Les événements indésirables relevés les plus fréquents étaient : infections (17 [45%] sur 38 dans le groupe adalimumab 0.8 mg/kg au cours du traitement initial ; 22 [56%] sur 39 dans le groupe adalimumab 0.4 mg/kg ; 21 [57%] sur 37 dans le groupe methotrexate). Trois événements indésirables graves ont été rapportés, uniquement dans le groupe adalimumab 0.4 mg/kg, ils n’ont pas été jugés reliés au médicament à l’étude.

Le traitement avec adalimumab 0.8 mg/kg chez les enfants et les adolescents atteints de psoriasis à plaques sévère a produit des améliorations significatives en PSAI75 et une augmentation non -significative de patients pouvant présenter un score EMG clair ou minimal, en comparaison du methotrexate. Aucun risque lié à l’innocuité des médicaments n’a été relevé. Dr Kim Papp, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 4 mai 2017

Financement : AbbVie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ