#trendsinpharmacologicalsciences #miARN #maladieinflammatoire miARNs comme Cibles Thérapeutiques dans la Maladie Inflammatoire

Figure* décrivant des miARNs ciblant des molécules inflammatoires variées, dont la régulation est altérée dans les maladies inflammatoires.

Ce schéma décrit une membrane cellulaire et des récepteurs aux cytokines variés se liant à différentes cytokines le long des voies de signalisation vers l’aval, incluant des kinases et des facteurs de transcription (membres des familles PU.1, STAT, et des familles c-fos, NF6ĸB, AP1, et IRF). Les miARNs dont la régulation est altérée ciblent négativement beaucoup de ces éléments, comme indiqué. Les cercles de couleur correspondent aux maladies inflammatoires : polyarthrite rhumatoïde (RA) en bleu, maladie inflammatoire de l’intestin (IBD) en mauve, dermatite atopique (AD) en vert clair, et psoriasis (P) en vert foncé.   

Au cours de la dernière décennie, nous avons assisté à de considérables développements dans la compréhension des rôles et fonctions des miARNs. En parallèle, l’identification des altérations dans l’expression des miARNs dans la maladie inflammatoire indique leur potentiel comme cibles thérapeutiques. Des traitements pharmacologiques ciblant les miARNs anormalement exprimés pour les maladies inflammatoires n’ont pas encore été introduits en pratique clinique ; cependant, quelques composés de petite taille et des acides nucléiques ciblant les miARNs se sont montrés prometteurs en développement préclinique. Ici, nous nous focalisons sur les récentes avancées dans la compréhension de l’altération de la régulation des miARNs dans les maladies inflammatoires et fournissons un aperçu des développements actuels des thérapies basées sur les miARNs dans ces maladies, en insistant sur les miARNs nouvellement découverts et sur leur utilisation comme cible thérapeutique. Qianjin Lu, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 29 octobre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

*Il faut cliquer sur la figure pour en obtenir une netteté optimale (notre de l'éditeur de ce post)

#thelancet #polyarthriterhumatoïde #upadacitinib #méthotrexate Upadacitinib comme monothérapie chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d’une réponse indadéquate au méthotrexate (SELECT-MONOTHERAPY) : étude de phase 3 randomisée, en double-aveugle, contrôlée par placebo

Rheumatoid Arthritis = Polyarthrite Rhumatoïde
Healthy Joint = Articulation Saine
Cartilage = Cartilage
Bone Erosion = Erosion de l'Os
Swollen Inflamed Synovial Membrane = Membrane Synoviale Enflée et Enflammée
Cartilage wears away = Le Cartilage s'use
Reduced joint space = Réduction de l'espace inter-articulaire
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Rheumatoid-Arthritis.png

L’upadacitinib, un inhibiteur sélectif de la Janus Kinase 1 (JAk)1, a montré une efficacité en combinaison avec un (ou des) médicament(s) antirhumatismal(aux) modificateur(s) de la maladie conventionnels (csDMARDs) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant présenté une réponse indadéquate aux DMARDs. Notre but était d’évaluer l’innocuité et l’efficacité du passage d’une thérapie méthotrexate à monothérapie upadacitinib versus maintien d’un thérapie méthotrexate chez des patients présentant une réponse inadéquate au méthotrexate.

L’essai SELECT-MONOTHERAPY a été réalisé dans 138 sites situés dans 24 pays. Pour ce faire, des adultes (âge ≥18 ans) satisfaisant aux critères de classement de l’American College of Rheumatology (ACR) – European League Against Rheumatism (EULAR) 2010. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active bien que recevant des doses stables de méthotrexate, ont été répartis au hasard (2 :2 :1 :1) pour passer à monothérapie à prise quotidienne unique d’upadacitinib  ou pour continuer le traitement au méthotrextate (…) ; à partir de la semaine 14, les patients désignés pour continuer le traitement au méthotrexate ont reçu 15 mg ou 30 mg d’upadacitinib quotidiennement selon la répartition définie par allocation aléatoire à la ligne de base. Les critères principaux dans cette étude étaient la proportion de patients obtenant une amélioration de 20% selon les critères ACR (ACR20)  à la semaine 14, et la proportion de patients obtenant un "score d’activité de la maladie faible" défini comme un Score d’Activité de la Maladie sur 28 Articulations par mesure de la protéine C-réactive (DAS28[CRP]), inférieur ou égal à 3.2; pour l'évaluation des deux scores définis ci-dessus, il était tenu compte des non-répondants à la semaine 14. Les paramètres ont été évalués chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. La présente étude est toujours en cours ; le recrutement de patients nouveaux en est toutefois clos.

Les patients ont été sélectionnés entre le 23 février 2016 et le 19 mai 2017 ; 648 ont été alloués aux groupes de traitement. 598 (92%) patients ont participé à l’étude jusqu’à la semaine 14. A la semaine 14, une réponse ACR20 était obtenue par 89 (41%) patients sur 216 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 35-48) dans le groupe continuant le traitement au méthotrexate, par 147 (68%) patients sur 217 (62-74) recevant l’upadacitinib 15 mg, et 153 (71%) patients sur 215 (65-77) recevant l’upadacitinib 30 mg (p<0.0001 pour les deux doses versus continuation du traitement méthotrexate).

Un score DAS28 (CRP) de 3.2 ou moins était obtenu chez 42 (19%) patients sur 216 (IC 95% 14-25) dans le groupe continuation du traitement méthotrexate, par 97 (45%) patients sur 217 (38-51) recevant upadacitinib 15 mg, et 114 (53%) patients sur 215 (46-60) recevant upadacitinib 30 mg (p<0.0001 pour les deux doses versus continuation du traitement métothrexate).

Les événements indésirables ont été rapportés par 102 patients (47%) sous continuation du traitement méthorexate, 103 (47%) patients sous upadacitinib 15 mg, et par 105 (49%) patients sous upadacitinib 30 mg. Un Herpes zoster était rapporté par un patient (<1%) sous continuation du traitement méthotrexate, trois (1%)  sous upadacitinib 15 mg, et six (3%) sous upadacitnib 30mg. Trois malignités (une [<1%] sous continuation du traitement au méthotrexate, deux [1%] sous upadacitinib 15 mg), trois événements cardiovasculaires graves signalés (un [<1%] sous upadacitnib 15 mg, deux [1%] sous upadacitinib 30 mg), une embolie pulmonaire signalée (<1% ; upadacitnib 15 mg), et un décès (<1% ; upadacitinib 15 mg, rupture d’anévrisme) ont également été rapportés dans cette étude.

La monothérapie upadacitinib a montré des améliorations statistiquement significatives sur le plan clinique versus continuation du traitement sous méthtrexate dans cette population ne répondant pas de façon adéquate au méthotrexate. Les observations relatives à l’innocuité des traitements se sont révélées similaires à celles observées dans de précédentes études d’évaluation de l’upadacitinib administré chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde. Prof Josef S Smolen, FRCP, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 23 mai 2019

Financement : Abbvie Inc, USA

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#cell #anticorpspathogènes #sialylation #autoimmunité La sialylation des anticorps pathogènes in vivo atténue la maladie auto-immune

Site de l'inflammation auto-immune
Pathogenic antibody = Anticorps pathogène
Activated platelet = Plaquette activée
Engineered glycosyltransferases = Glycosyltransférases obtenues par ingénierie
Anti-inflammatory antibody = Anticorps anti-inflammatoire
Immune complex = Complexe immun

Les Immunoglobulines G autoréactives contribuent à la pathologie des maladies auto-immunes, lupus érythémateux et polyarthrite rhumatoïde inclus. Paradoxalement, Les IgGs sont utilisées pour le traitement des maladies inflammatoires, sous la forme d’immunoglobulines à haute dose administrées par voie intraveineuse (IVIG). Des glycoformes distinctes de fragments cristallisables (Fc) d’IgG codent pour des fonctions divergentes. L’activité anti-inflammatoire des IgGs est attribuée à la sialylation des N-glycanes du fragment Fc. Nous avons donc cherché à convertir les IgGs endogènes en médiateurs anti-inflammatoires in vivo par l’action de glycosyltransférases solubilisées obtenues par ingénierie, qui lient au galactose ou l’acide sialique. Quand les deux enzymes étaient administrés dans un but prophylactique ou thérapeutique, l’inflammation auto-immune était fortement atténuée in vivo. Les enzymes ont agi de la même façon que les IVIG, requérant la signalisation DC-SIGN, STAT6, et FcɣRIIB. Ce qui est important, c’est que la sialylation était hautement spécifique à l’IgG pathologique au niveau du site de l’inflammation, et soumise au relâchement localisé de de sucres nucléotidiques par les plaquettes. Ces résultats soulignent le potentiel thérapeutique de la glyco-ingénierie in vivo. José D Pagan, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 21 décembre 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancet #polyarthriterhumatoïde #tofacitinib #adalimumab #méthotrexate Efficacité et innocuité d’une monothérapie tofacitinib, avec methotrexate, et adalimumab avec methotrexate chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (ORAL Strategy) : étude comparative de phase 3b/4 en double aveugle, randomisée, contrôlée

La chanteuse française Edith Piaf (1915-1963) souffrait de polyarthrite rhumatoïde
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/%C3%89dith_Piaf

Le tofacitinib est un inhibiteur de la Janus kinase d’administration per os pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. L’essai Stratégie Orale pour la Polyarthrite Rhumatoïde (ORAL Strategy) avait pour but l’évaluation comparative de l’efficacité du tofacitinib en monothérapie, de [tofacitinib + methotrexate], et de [adalimumab + méthotrexate] pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde chez des patients ayant précédemment présenté une réponse inadéquate au méthotrexate.

ORAL Strategy était un essai comparatif de non-infériorité de phase 3b/4, randomisé et contrôlé effectué chez des patients âgés de 18 ans ou plus, atteints de polyarthrite rhumatoïde active malgré un traitement à base de méthotrexate. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1:1) pour recevoir le tofacitinib per os (5 mg deux fois par jour) en monothérapie, le [tofacitinib per os (5 mg deux fois par jour) + méthotrexate], ou l’[adalimumab par voie sous-cutanée (40 mg une fois toutes les deux semaines) + méthotrexate] dans 194 centres situés dans 25 pays. (…). Le critère principal était la proportion de patients atteignant une réponse d’au moins 50% selon les critères de l’American College of Rheumatology (ACR50) à six mois, dans l’ensemble d’analyse intégral (patients qui avaient été dirigés vers un groupe de manière aléatoire et qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude). La non-infériorité intergroupe était réalisée si la borne inférieure de l’Intervalle de Confiance [IC] 98.34% de la différence entre les comparateurs était supérieure à -13.0%. (…).

1 146 patients ont reçu un traitement (384 ont reçu tofacitinib en monothérapie ; 376 ont reçu un traitement [tofacitinib + méthotrexate] ; et 386 ont reçu un traitement [adalimumab + méthotrexate]). À six mois, la réponse ACR50 était atteinte chez 147 (38%) patients sur les 384 placés sous tofacitinib en monothérapie, 173 (46%) patients sur les 376 placés sous [tofacitinib + méthotrexate], et 169 (44%) patients placés sous [adalimumab + méthotrexate]. La non-infériorité a été déclarée pour le traitement [tofacitinib + méthotrexate] versus le traitement [adalimumab + méthotrexate] (différence 2% [IC 98.34% de -6 à 11] mais pas pour le traitement tofacitinib en monothérapie versus soit [adalimumab + méthotrexate] (-6 [de -14 à 3]) ou [tofacitinib + méthotrexate] (-8 [de -16 à 1]).

Au total, 23 (6%) patients sur les 384 recevant le tofacitinib en monothérapie, 26 (7%) patients sur les 376 recevant le tofacitinib + méthotrexate, et 36 (9%) patients sur les 386 recevant l’adalimumab + méthotrexate ont abandonné leur traitement du fait d’événements indésirables. Deux (1%) patients sur les 384 recevant le tofacitinib en monothérapie sont décédés. Aucun autre événement relevant de l’innocuité n’a été rapporté, quel que soit le traitement administré dans l’étude, sur une période de temps s’étendant jusqu’à un an.

La combinaison [tofacitinib + méthotrexate] était non inférieure à la combinaison [adalimumab + méthotrexate] pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde chez des patients présentant une réponse indadéquate au méthotrexate, dans cet essai. Le traitement à base de tofacitinib en monothérapie n’a montré aucune non-infériorité, contre aucun des deux traitements combinés de cet essai. Prof Roy Fleischmann, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 16 juin 2017

Financement : Pfizer Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #polyarthriterhumatoïde #sirukumab Efficacité et innocuité du sirukumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde réfractaires à la thérapie anti-TNF (SIRROUND-T) : étude de phase multinationale 3, randomisée, en double-aveugle, contrôlée par placebo.

Radiographie d'une main atteinte de polyarthrite rhumatoïde.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:RheumatoideArthritisAP.jpg

Le sirukumab, un anticorps monoclonal humain se liant sélectivement à la cytokine interleukine-6 avec haute affinité, est en développement à l’heure actuelle et testé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et d’autres pathologies. Notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du sirukumab pour la polyarthrite rhumatoïde dans une étude de phase 3 (SIRROUND-T).

Nous avons effectué une étude multicentrique randomisée, en double-aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles dans 183 hôpitaux et cliniques privées de rhumatologie, situés dans 20 pays (Argentine, Australie, Autriche, Belgique, Canada, France, Allemagne, Italie, Japon, Lituanie, Mexique, Pays-Bas, Pologne, Portugal, Russie, Corée du Sud, Espagne, Taïwan, Royaume-Uni et États-Unis d’Amérique). Les participants éligibles étaient des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés d’au moins 18 ans, avec quatre articulations sensibles ou plus sur 68 et quatre articulations enflées ou plus sur 66, qui étaient réfractaires ou intolérants à un traitement précédent comprenant au moins un médicament anti-TNF. Nous avons réparti les patients de manière aléatoire (1:1:1) à l’aide d’un système vocal interactif centralisé pour recevoir soit le placebo toutes les deux semaines, soit 50 mg de sirukumab toutes les 4 semaines, soit 100 mg de sirukumab toutes les 2 semaines ; tous ces traitements ont été administrés sur une période de 52 semaines au plus. 

Les patients étaient autorisés à prendre tout traitement antirhumatismal concomitant produisant un effet sur la maladie (DMARDs). La randomisation par blocs permutés était basée sur un calendrier généré généré par ordinateur, stratifié en fonction de l’utilisation du methotrexate à la ligne de base (0, de > 0 à < 12.5 mg/semaine, ou ≥ 12.5 mg/semaine). L’aveugle était obtenu à l’aide de d’un système de multi-étiquetage sur les boîtes de médicament à l’étude qui comportait les instructions d’emploi et autres informations, sans indication de l’identité du produit, toutefois. Les traitements étaient administrés par injection sous-cutanée ; les patients appartenant au groupe 50 mg de sirukumab administré toutes les 4 semaines recevaient également une injection de placebo toutes les deux semaines afin de maintenir l’aveugle. À la semaine 18, les patients recevant le placebo et satisfaisant aux critères d’échappement thérapeutique précoce (<20% du nombre d’articulation enflées ou sensibles améliorées) ont été à nouveau répartis de manière aléatoire à la semaine 24 pour recevoir soit 50 mg, soit 100 mg de sirukumab. Tous les patients restants, recevant le placebo, étaient par la suite répartis de manière aléatoire pour suivre l’un ou l’autre protocole d’administration du sirukumab mentionné ci-dessus (crossover). Le critère principal d’évaluation de l’essai était la proportion de patients obtenant une réponse correspondant à une amélioration d’au moins 20% à la semaine 16 selon les critères de l’American College of Rheumatology (ACR20) dans la population en intention de traiter (tous les patients randomisé ayant rejoint un groupe de traitement). Les analyses d’innocuité ont inclus tous les participants qui avaient reçu au moins une dose (partielle ou complète) du médicament à l’étude. (…).

Entre le 25 juillet 2012 et le 12 janvier 2016, nous avons répartis de manière aléatoire 878 patients pour recevoir les traitements : 294 ont rejoint le groupe placebo, 292 le groupe recevant 50 mg de sirukumab toutes les 4 semaines, et 292 le groupe recevant 100 mg de sirukumab toutes les deux semaines. 523 (60%) patients sur 878 avaient précédemment reçu deux traitements biologiques ou plus (...), et 166 (19%) sur 878 ne prenaient pas de DMARD à la ligne de base. 

La proportion de patients obtenant une réponse satisfaisant au critère ACR20 à la semaine 16 était de 117 (40%) sur 292 dans le groupe recevant 50 mg de sirukumab toutes les 4 semaines, et 132 (45%) sur 292 dans le groupe recevant 100 mg de sirukumab toutes les 2 semaines versus 71 (24%) sur 294 dans le groupe recevant le placebo ; les différences en comparaison du placebo étaient de 0.16 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.09-0.23) pour 50 mg de sirukumab toutes les 4 semaines et 0.21 (0.14-0.29) pour 100 mg de sirukumab toutes les 2 semaines (p<0.0001 pour l’un et l’autre des groupes).

Les incidences d’événements indésirables graves au cours de la période contrôlée par placebo de 24 semaines étaient similaires dans les groupes (au moins un événement est survenu chez les 182 patients recevant le placebo [62%, incluant les patients en échappement thérapeutique précoce qui passaient sous sirukumab à la semaine 18] sur 294 ; 194 [66%] patients sur 292 sous 50 mg sirukumab toutes les 4 semaines ; et 207 [71%] sur 292 sous 100 mg sirukumab toutes les 2 semaines). Les événements indésirables les plus communément rencontrés au cours de cette période étaient érythème au niveau du site d’injection (quatre [1%] avec le placebo, 22 [8%] avec 50 mg de sirukumab toutes les 4 semaines, et 41 [14%] avec 100 mg sirukumab toutes les 2 semaines). À la semaine 52, de tous les patients recevant le sirukumab, incluant ceux replacés sous placebo, les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient érythème au niveau du site d’injection (33 [8%] sur 416 avec 50 mg de sirukumab toutes les 4 semaines et 66 [16%] sur 418 avec 100 mg de sirukumab toutes les 2 semaines).

Chez tous les patients souffrant d’arthrite rhumatoïde active, réfractaires ou intolérants aux médicaments anti-TNF et autres traitements biologiques, l’administration de sirukumab selon les deux protocoles de dosage était bien tolérée et a produit une amélioration significative des signes et symptômes de la maladie en comparaison du placebo, dans cette population difficile à soigner. Daniel Aletaha, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 15 février 2017

Financement: Janssen Recherche & Development, LLC, et GlaxoSmithKline.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #polyarthriterhumatoïde #TNF #rituximab #adalimumab Inhibition par le facteur de nécrose des tumeurs versus rituximab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde nécessitant un traitement biologique (ORBIT) : étude de non-infériorité, ouverte, randomisée et contrôlée

Maladie inflammatoire chronique, la polyarthrite rhumatoïde frappe avec une sévérité variable 300 000 personnes en France, dont 80% de femmes. C'est le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires, mais ses effets vont bien au -delà des articulations. (...).
Source iconographique et légendaire: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2014/11/28/23107-polyarthrite-rhumatoide-traiter-vite-est-essentiel

L’inhibition par le facteur de nécrose des tumeurs  (TNF) et la déplétion des cellules B sont des traitements efficaces de la polyarthrite rhumatoïde, mais aucun essai randomisé n’a directement comparé leur innocuité, leur efficacité, ni leur rapport coût/efficacité. Cette étude a été effectuée dans le but de tester l’hypothèse selon laquelle l’utilisation du rituximab serait cliniquement non-inférieure et meilleur marché en comparaison d’un traitement par inhibition du TNF chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde naïfs de traitements.

Cette étude de non-infériorité ouverte, randomisée, a procédé au recrutement de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde séropositive et présentant une réponse inadéquate aux médicaments antirhumatismaux synthétiques de fond (DMARD) provenant de 35 services de rhumatologie situés au Royaume-Uni. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) soit dans le groupe rituximab soit dans le groupe inhibiteur du TNF, par minimisation, afin de prendre en compte de l’intolérance pour le méthotrexate, à l’aide d’un système de randomisation par internet. Les patients ont reçu le rituximab 1 g par voie intraveineuse aux jours 1 et 15, et après 26 semaines s’ils répondaient au traitement tout en présentant une pathologie persistante ([…] score d’activité de pathologie articulaire [DAS28-ESR] > 3.2 ; groupe rituximab) ou un inhibiteur du TNF – adalimumab (40 mg par voie sous-cutanée, une fois toutes les deux semaines) selon les choix des patients et des rhumatologues (groupe inhibiteur du TNF). Les patients pouvaient changer de traitement, au cas où seraient ressentis des effets toxiques liés aux médicaments ou absence - ou perte - de réponse. Le critère principal d’évaluation était le changement en score DAS28-ESR entre 0 mois et 12 mois dans la population de patients per protocole à qui un traitement avait été désigné et qui étaient suivis pendant un an. Nous avons évalué l’innocuité des médicaments administrés chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. Nous avons également évalué le rapport coût / efficacité de chacune des stratégies. La limite de non-infériorité était de 0.6 unités DAS28-ESR. (…).

Entre le 6 avril 2009 et le 11 novembre 2013, 295 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir le traitement rituximab (n=144) ou le traitement avec l’inhibiteur du TNF (n=151). Après 12 mois, le changement en DAS28-ESR était de -2.6 (Erreur Standard [ES] 1.4) pour les patients recevant le rituximab et de -2.4 (ES 1.5), avec une différence se situant dans la marge de non-infériorité de -0.19 (Intervalle de Confiance [IC] de -0.51 à 0.13 ; p=0.24). Les coûts engendrés par la stratégie rituximab étaient significativement plus bas que ceux engendrés par la stratégie inhibiteur du TNF (9 405 £ versus 11 523 £ par patient, p<0.0001). 137 (95%) patients sur les 144 recevant le rituximab et 143 (95%) patients recevant l’inhibiteur du TNF ont présenté des évènements indésirables. 37 évènements indésirables graves sont survenus chez des patients recevant le rituximab en comparaison des 26 survenant chez les patients recevant l’inhibiteur du TNF, dont 27 ont été jugés possiblement, probablement ou vraisemblablement liés au traitement (15 versus 12, p=0.5462). Un patient de chaque groupe est décédé au cours de l’étude.

Un traitement initial avec le rituximab est non inférieur à un traitement initial avec l’inhibiteur du TNF chez des patients séropositifs pour la polyarthrite rhumatoïde et naïfs de traitements biologiques est économique sur 12 mois. Dr Duncan Porter, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 16 mai 2016

Financement : Recherche sur la polyarthrite, Royaume-Uni, Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Os et glucocorticoïdes ; effets locaux et implications systémiques

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire des articulations. Les glucocorticoïdes font partie de l'arsenal thérapeutique à disposition, même si ces derniers provoquent des effets indésirables, lorsqu'ils sont administrés à long terme. Cliché Inserm, C. Jorgensen
Source iconographique:  http://www.inserm.fr/thematiques/circulation-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/la-polyarthrite-rhumatoide

Les glucocorticoïdes (GCs) sont très efficaces dans le traitement des maladies inflammatoires et auto-immunes; toutefois, leur utilisation en thérapeutique est limitée par les nombreux effets indésirables que ces produits provoquent également. De récentes observations relatives aux mécanismes d’action propres aux glucocorticoïdes endogènes et exogènes sur les cellules osseuses ont débloqué de nouvelles approches dans le développement de stratégies efficaces de prévention et de traitement de l’ostéoporose induite par les GCs. De plus, des études dans le domaine effectuées sur des modèles de rongeurs de laboratoire, indiquent que l’ostéocalcine, peptide dérivé de l’ostéoblaste, joue un rôle central dans la pathogénèse de l’obésité et du diabète induit par les GCs. Ces résultats intéressants représentent un lien entre les effets délétères des GCs sur l’os et le métabolisme énergétique.  Dans cet article, nous passons en revue la physiologie et la pathophysiologie de l’action des GCs sur les cellules osseuses, et discutons des concepts actuels et émergents concernant les mécanismes moléculaires qui sous-tendent les effets indésirables des GCs comme ostéoporose et diabète. Holger Henneicke et al, dans Trends in Endocrinology & Metabolism – 930, publication en ligne en avant – première, 10 janvier 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Ajustement de thérapie de la polyarthrite rhumatoïde basé sur l’atteinte d’une activité pathologique minimale avec adalimumab plus methotrexate ou methotrexate seul : essai randomisé contrôlé OPTIMA

Synthèse sur la physiologie de la polyarthrite rhumatoïde. La PR est une maladie multifactorielle survenant sur des terrains prédisposés. Le déclenchement de la pathologie survient par une rupture de tolérance visant les peptides citrullinés. Ce qui engendre un emballement du système immunitaire à l'origine d'une destruction ostéo-articulaire massive. In Revue Francophone des Laboratoires, Volume 2012, Issue 446, November 2012, Pages 65 - 72
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1773035X12717380

Les thérapies biologiques offrent un bon contrôle de la polyarthrite rhumatoïde, mas les bénéfices à long terme de la réduction à une activité minimale de la maladie, à l’aide d’un agent biologique ciblé plus methotrexate ou méthtrexate seul restent incertains. Le but de l’essai OPTIMA était d’étudier plusieurs stratégies d’ajustement de différents traitements chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce permettant d’atteindre (ou ne permettant pas d’atteindre) une activité minimale stabilisée de la maladie avec adalimumab plus methotrexate ou methotrexate seul.

Cet essai a été entrepris dans 161 sites dans le monde. Les patients atteints (<1 an) de polyarthrite rhumatoïde – et n’ayant jamais reçu de methotrexate – étaient répartis de manière aléatoire (par système vocal intéractif, sous ratio 1:1, par blocs de quatre) pour recevoir adalimumab (40 mg une fois toutes les deux semaines) plus methotrexate (initié à 7,5 mg/semaine, augmenté de 2.5 mg toutes les 1-2 semaine(s) jusqu’à une dose maximale de 20 mg/semaine atteinte semaine 8) ou placebo plus methotrexate pendant 26 semaines (période 1). Les patients du groupe adalimumab plus methtrexate ayant accompli la période 1 et qui avaient atteint une stabilité d’activité pathologique minimale (mesure du score de 28 articulations, à l'aide de l'index protéine C-réactive [DAS28]<3.2 aux semaines 22 et 26) ont été randomisés pour continuation de l’adalimumab, soit l’interruption de l’adalimumab pour 52 semaines supplémentaires (période 2). Les patients atteignant le statut cible fixé avec le traitement methotrexate initial poursuivaient leur monothérapie methotrexate. Les patients ne répondant pas correctement se voyaient proposer le traitement adalimumab plus methotrexate. Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation de la période 1. Pendant la période 2, la réattribution des traitements aux patients ayant atteint le statut cible leur était masquée ainsi qu’aux investigateurs ; les patients qui n’avaient pas atteint le statut cible restaient soumis à la randomisation effectuée pour la période 1, mais en étaient informés. Le critère principal d’évaluation était la mesure d’un DAS28 inférieur à 3,2 à la semaine 78 et une non-progression de la maladie confirmée par radiographie - à partir de la ligne de base jusqu’à la semaine 78, et une comparaison de ce paramètre entre les groupes « continuation de l’adalimumab » et « methotrexate en monothérapie ». Les événements indésirables ont été relevés au cours de la période 2 dans son intégralité. (…).

L’étude a été effectuée entre le 28 décembre 2006 et le 3 août 2010. 1636 patients ont été vus, et 1032 d’entre eux randomisés pour la période 1 (515 ont été assignés au groupe adalimumab plus methotrexate ; 517 au groupe placebo plus methotrexate). 466 patients du groupe adalimumab plus methotrexate ont accompli la période 1 ; 207 d’entre eux ont atteint le statut cible d’activité pathologique minimale, de ceux-là 105 ont été re-randomisés pour continuation du traitement adalimumab. 460 patients du groupe placebo plus méthotrexate ont accompli la période 1 ; 112 d’entre eux ont atteint la stabilité du statut d’activité pathologique minimale et ont poursuivi leur traitement methotrexate en monothérapie. 73 des 105 (70%) patients du groupe « continuation de l’adalimumab » et 61 des 112 (54%) patients du groupe methotrexate en monothérapie. 73 des 105 (70%) patients du groupe « continuation de l’adalimumab » ont atteint le critère primaire d’évaluation à la semaine 18 (différence moyenne 15% [Intervalle de Confiance –IC- 2-28%], p=0,0225). Les patients atteignant le statut cible d’activité pathologique minimale avec adalimumab plus methotrexate, et qui interrompaient l’adalimumab maintenaient une bonne réponse, pour la plupart. Dans l’ensemble, 706 des 926 patients de la période 2 ont montré un événement indésirable dont 82 se sont montrés graves ; cependant, la répartition des événements indésirables s’est révélée similaire entre les différents groupes.

Les traitements permettant d’atteindre la cible d’activité pathologique minimale ont eu pour résultat une amélioration des paramètres cliniques, fonctionnelles et structurels, à la fois chez les patients soumis au régime « continuation de l’adalimumab » et ceux soumis au régime « méthotrexate en monothérapie ». Cependant, une proportion plus élevée de patients initialement traités avec adalimumab plus methotrexate ont atteint le statut cible d’activité pathologique minimale en comparaison des patients initialement soumis au methotrexate seul. Les résulats se sont révélés similaires, que le traitement adalimumab soit poursuivi ou qu’il soit interrompu, chez les patients répondant initialement au traitement adamimumab plus methotrexate. Prof Josef S Smolen MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 26 octobre 2013

Financement : AbbVie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ