#thelancetdiabetesandendocrinology #autoimmunité #cellulebêta #diabètedetype1 La modulation de l’autoimmunité de la cellule β dans le diabète de type 1 : un défi à relever

Les cellules bêta constituent l'un des types cellulaires du pancréas, et plus particulièrement des îlots de Langerhans. Elles représentent 65-80 % des cellules de ces îlots. Les cellules bêta produisent et libèrent de manière endocrine l'insuline, hormone participant à la régulation du taux de glucose dans le sang, ou glycémie. Les cellules bêta produisent en continu l'insuline libérée mais également stockée, et répondent à l'augmentation de la glycémie par sa libération rapide dans le sang. L'insuline est une hormone hypoglycémiante.

Source iconographique et légendaire: www.bing.com

Avec les avancées conceptuelles datant d’environ quatre décennies définissant le diabète de type 1 comme maladie auto-immune, l’espoir de voir bientôt la mise au point de thérapies immunitaires capables de prévenir voire même inverser le cours de la maladie, est apparu. Cependant, malgré des douzaines d’essais cliniques ayant pour but d’atteindre ces objectifs, la promesse reste non tenue, au moins sur un plan pragmatique. Avec le bénéfice du recul, ce résultat décevant est imputable à plusieurs raisons, dont l’incapacité à appréhender l’hétérogénéité de la maladie, l’utilisation inappropriée de rongeurs comme modèles d’expérimentation en laboratoire, la manière inadéquate d’appréhender les contributions respectives de l’immunologie et du métabolisme dans l’étiologie de la maladie, les modèles inadaptés d’essais cliniques, et le manque d’une compréhension claire de la pathogénèse du diabète de type 1. 

Dans cet (…) article, nous retransmettons comment les récentes acquisitions de connaissances nouvelles dans ces domaines, combinées avec les efforts de stadification de la maladie et des données mécanistiques récentes issues d’essais cliniques, nous permettent d'être raisonnablement optimistes quant aux résultats attendus grâce aux approches immunologiques permettant de prévenir la perte de cellules β dans le diabète de type 1; bientôt applicables en pratique clinique. Prof Mark A Atkinson, PhD, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 24 octobre 2018

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetes&endocrinology #diabète #fonctionβ-cellulaire Historique sur 10 ans de la fonction β-cellulaire et de la sensibilité à l’insuline dans le développement du diabète de type 2 : étude prospective de cohorte en milieu communautaire

Îlot de Langherans humain (0,3 mm diamètre) avec des cellules alpha en rouge et des cellules Bêta en vert. © Inserm Valery Gmyr
Source iconographique et légendaire: http://presse.inserm.fr/diabete-de-type-2-comprendre-la-regulation-du-taux-de-sucre-pour-mieux-le-traiter/18945/

Les contributions relatives de la fonction β-cellulaire et de la sensibilité à l’insuline dans la pathogénèse du diabète de type 2 ne sont pas totalement comprises. Nous avons poursuivi des investigations pour ce qui est des changements longitudinaux de la fonction β-cellulaire et de la sensibilité à l’insuline dans le développement du diabète, et le rôle des variations génétiques dans l’installation de l’intolérance au glucose.

Nous avons suivi 4106 participants présentant une tolérance normale au glucose (NGT) de l’Étude Coréenne sur le Génome et l'Épidémiologie, les soumettant à des tests de tolérance orale au glucose tous les deux ans pendant 10 ans. Nous avons estimé la fonction β-cellulaire à l’aide de l’index insulinique sur 60 minutes (IGI₆₀), et la sensibilité à l’insuline à l’aide de l’indice composite Matsuda de sensibilité à l’insuline (ISI). Nous avons poursuivi les investigations sur l'association entre 66 types connus de variations génétiques et les risques de prédiabète et de diabète, et d'altération de la fonction  β-cellulaire et de sensibilité à l’insuline.

Au cours des 10 années de suivi, 1093 (27%) des 4106 participants ont développé un prédiabète et 498 (12%) participants ont développé un diabète. En comparaison avec les participants demeurant NGT, ceux d’entre eux progressant vers un diabète présentaient un IGI₆₀ plus bas (données non ajustées 5.1 µU/mmol [Intervalle de Confiance -IC- 95% 0.5-56.1] versus 7.9 µU/mmol ; p<0.0001) et une ISI plus basse (données non ajustées 8.2 [2.6-26.0] versus 10.0 [3.2-31.6] ; p<0.0001) à la ligne de base. Les participants normotolérants au glucose à dix ans montraient une diminution en ISI (données ajustées 10.1 [9.9-10.3] versus 7.4 [7.3-7.6] ; p<0.0001) mais une augmentation compensatoire de l’IGI₆₀ (données ajustées 6.9 µU/mmol [6.5-7.2] versus 11.7 µU/mmol [11.2-12.1] ; p<0.0001) par rapport à la ligne de base.

En revanche, les participants qui développaient un diabète montraient une diminution en ISI (données ajustées 8.4 [8.0-8.7] versus 3.0 [2.8-3.2] ; p<0.0001) mais pas d’augmentation compensatoire significative (p=0.95) de l’IGI₆₀. Une variation génétique proche du gène de la glucokinase (rs4607517) était associée de manière significative avec une progression vers un prédiabète ou un diabète (hazard ratio 1.27, 1.16-1.38 ; p=7.70 x 10^-7).

Une fonction β-cellulaire diminuée, qui pourrait être en partie due à des facteurs génétiques, et une compensation β-cellulaire altérée lors d’une dégradation progressive de la sensibilité à l’insuline sont des facteurs cruciaux de détérioration de la tolérance au glucose. Jung Hun Ohn, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 11 novembre 2015

Financement :  South Korean Ministry of Health & Welfare.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Les « nouveaux granules sécrétoires »: mieux vaut tard que jamais !

Source iconographique et légendaire:http://www.facbio.com/content/index.php?option=com_content&task=view&id=74&Itemid=103&limit=1&limitstart=2

Le phénomène d’exocytose survenant au niveau des cellules β-pancréatiques utilise les complexes Munc18/SNARE (Soluble N-éthylmaleimide-sensitive-factor Attachment protein REceptor dans le texte) qui ont un rôle médiateur de l’amorce et du rassemblement des granules sécrétoires d’insuline (…) au niveau de la membrane plasmique ; s’y installant ainsi jusqu’à l’arrivée d’un flux de Ca²⁺ provoquant la fusion à proprement parler. Cela est représentatif des principaux évènements initiaux de la réponse sécrétoire aigüe. Cependant, la phase suivante et soutenue de la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose survient chez les « nouveaux granules sécrétoires » qui se caractérisent par une très courte période de stationnement au niveau de la membrane plasmique avant fusion. Dans cet article d’opinion, je discute des récents travaux qui ont permis l’amorce du déchiffrage des composantes de la machinerie d’exocytose des « nouveaux granules sécrétoires », qui comprend notamment un complexe Munc18/SNARE qui est différent de celui opérant la médiation de la fusion des granules pré-ancrés à la membrane, et qui  peuvent potentiellement voler au secours d’une sécrétion d’insuline défectueuse dans le diabète. Ces données nouvelles sont applicables à toutes les autres cellules neuroendocriniennes opérant une activité sécrétoire soutenue. Herbert Y. Gaisano, dans Trends in Endocrinology and Metabolism – 945, publication en ligne en avant – première, 16 avril 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Imagerie de la cellule beta : un outil clé pour l’optimisation de la prévention et du traitement du diabète

Source iconographique: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/premiere-lignee-de-cellules-pancreatiques-humaines-productrices-et-secretrices-d-insuline

La prévalence du diabète est de 382 millions de personnes atteintes dans le monde, et l’on s’attend une croissance de cette prévalence pour atteindre 592 millions de personnes atteintes en 2035 dans le monde. De 2.5 à 15% des budgets nationaux de santé sont alloués aux soins dispensés aux diabétiques, ce pourcentage pouvant s’élever à 40% du budget santé dans les pays à prévalence élevée de cette maladie. L’altération de la fonction β-cellulaire et la mort de ces cellules sont des événements centraux dans la pathogénèse du diabète, mais l’histoire naturelle de la perte de cellules β reste inconnue. Les techniques d’imagerie appliquées avec objet la cellule beta jouera un rôle pivot dans de développement de stratégies nouvelles dans la prévention et le traitement du diabète. Martin Gotthardt et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première 11 avril 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Stress lipotoxique du reticulum endoplasmique, altération fonctionnelle de la cellule β et diabète de type 2

Source iconographique: http://carmen.univ-lyon1.fr/eq3/equipe3_3.php

L’incapacité - par défaut de réponse de la protéine dépliée (RPD) -, à maintenir de fait un pliage optimal de la pro-insuline dans le réticulum endoplasmique (RE) mène à un stress irréversible du RE et à la mort de la cellule β. Cela contribue non seulement à de rares formes de diabète, mais aussi au diabète mellitus de type 2 (T2MD). Un grand nombre de découvertes clé, effectuées au cours de la dernière décennie, émanent du modèle de lipotoxicité, conduisant les cellules β à une exposition chronique à des niveaux élevés d’acides gras (FAs). Nous faisons ici la mise à jour des progrés récents sur les mécanismes de déclenchement du stress du RE par les acides gras, par la perturbation du trafic des protéines plus particulièrement, et comment ces événements successifs mènent à l’apoptose. Nous mettons également en lumière les différents mécanismes impactés par la RPD classique versus la RPD sélective, se révélant comme élément d’une réponse plus étendue à la lipotoxicité. Trevor J. Biden et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism – 937, publication en ligne en avant – première, 18 mars 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

Physiopathologie et traitement du diabète de type 2: considérations sur le passé, le présent, et le futur

Des chercheurs de l'Inserm et du CNRS viennent de créer des cellules beta - pancréatiques humaines, ces cellules défectueuses dans les deux types de diabète 1 et 2 et si importantes pour réguler le taux de sucre dans l'organisme. (...). Raphael Scharfmann et Philippe Ravassard, dans Journal of Clinical Investigation, septembre 2011
Source iconographique et légendaire:  http://www.inserm.fr/espace-journalistes/premiere-lignee-de-cellules-pancreatiques-humaines-productrices-et-secretrices-d-insuline

Le métabolisme du glucose est normalement soumis à régulation par une boucle de rétroaction qui inclut à la fois les cellules β des îlots et les tissus sensibles à l’insuline ; la sensibilité à l’insuline des tissus affectant à son tour l’amplitude de la réponse de la cellule β. Si la résistance à l’insuline est présente, les cellules β permettent le maintien d’une tolérance normale au glucose par l’augmentation de la production d’insuline. C’est seulement quand les cellules β ne parviennent plus à secréter suffisamment d’insuline sous des conditions de résistance à l’insuline, qu’augmentent les concentrations en glucose. Bien que l’altération fonctionnelle de la cellule β porte en elle une composante génétique claire, les changements environnementaux jouent un rôle essentiel. Les approches modernes de la recherche ont contribué à établir le rôle important des hexoses, des acides aminés, et des acides gras dans l’étiologie de la résistance à l’insuline et de la dysfonction β-cellulaire ; et potentiellement celui des changements du microbiome. Plusieurs approches nouvelles ont été développées pour ce qui est des traitements, il reste toutefois à mettre en place les thérapies qui permettront le ralentissement de la progressive altération de la fonction β-cellulaire. De récentes découvertes issues de la recherche clinique fournissent une importante information sur les méthodes à adopter pour la prévention et le traitement du diabète de type 2 ainsi que des effets adverses liés à ces interventions. Cependant, des études à long terme supplémentaires dans le domaine des médicaments et de la chirurgie bariatrique se révèlent nécessaires; afin d’identifier de nouveaux moyens de prévenir et soigner le diabète de type 2, et par là réduire les effets délétères de cette maladie. Prof Steven E Kahn MB ChB, Prof Mark E Cooper MB BS, Prof Stefano Del Prato MD, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 3 décembre 2013

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Régénération des cellules bêta: une faculté propre au pancréas

Nourisson recevant une injection d'insuline. Source: http://www.s1.e-monsite.com/

La vie des patients atteints de diabète de type 1 (T1D) dépend des injections chroniques d'insuline; la lourdeur de ce traitement faisant du développement de traitements alternatifs un priorité. La capacité du pancréas de générer de nouvelles cellules bêta a été décrite dans des modèles expérimentaux de diabète, et plus particulièrement chez des nourrissons atteints de T1D. Dans le présent article, nous discutons des récentes découvertes sur l'origine des nouvelles cellules bêta apparaissant après dommages au pancréas avec ou sans inflammation; révélant un degré élevé de plasticité cellulaire chez le pancréas mature. En particulier, l'induction d'une presque totale destruction des cellules bêta chez des souris adultes saines dévoile la capacité des cellules pancréatiques différenciées à reprogrammer spontanément leur production d'insuline. Cette découverte ouvre de nouvelles voies thérapeutiques, car cela indique que les cellules bêta d'origine hétérogène ont la capacité de se différencier chez l'adulte physiologiquement diminué. Renaud Degraz, Claire Bonal et Pedro L. Herrera, in Trends in Endocrinology and Metabolism 694, in press, 2010

Source: http://www.sciencedirect.com/ / Traduction et adaptation: NZ

Nouvelles données fonctionnelles des récepteurs à acetyl - choline M3 muscariniques de la cellule bêta: implications thérapeutiques

Cellule bêta - pancréatique. Source: Wikipedia

Un fonctionnement altéré de la cellule bêta - pancréatique est l'une des caractéristiques du diabète de type 2. La cellule bêta est soumise à régulation par l'activité de nombreuses hormones et de nombreux neuro - transmetteurs. Le récepteur à acetyl - choline M3 muscarinique (M3R); qui appartient à la superfamille des récepteurs - protéines G couplés, à activation ligand - dépendante; active sélectivement les protéines G de la famille G q/11. Des études récentes, conduites sur des souris porteuses du récepteur M3R mutant, suggèrent fortement que les récepteurs dits "cellule bêta M3Rs" jouent un rôle central dans la stimulation de la sécrétion de l'insuline et dans le maintien d'une homéostasie correcte du glucose.

Dans cette revue de littérature, nous mettons l'accent sur les études récentes indiquant que les récepteurs dits "cellule bêta M3Rs" et les composantes vers l'aval des voies de signalisation représentent des cibles prometteuses dans le traitement du diabète de type 2. Inigo Ruiz Azua et al in Trends in Endocrinology and Metabolism 698, in press, 2010

Source: http://www.sciencedirect.com/ / Traduction et adaptation: NZ