#thelancetoncology #carcinomeutothélial #cabozantinib Cabozantinib chez des patients atteints de carcinome urothélial métastatique réfractaire au platine : essai de phase 2 monocentrique ouvert

Carcinome urothélial papillaire. Histoire : Homme de 76 ans décédé d’une myocardite avec néphrite chronique. Description macroscopie : Vessie à paroi peu résistante, cystite et papillome de la grosseur d’une noix bourgeonnant au niveau et au-dessus de l’ouverture de l’uretère gauche qui n’est pas obstrué. Description microscopie : La tumeur vésicale est une tumeur papillaire et il ne semble pas y avoir d’atypies significatives, selon la description. Année du prélèvement : 1934 – Pièce de la Bibliothèque de l’Université Laval.

Source iconographique et légendaire :

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Vessie_%C3%89pithelioma_papillaire_transitionnel_(vue_post%C3%A9rieure)_55-o.apatho-501p-vessie.jpg

Le cabozantinib est un inhibiteur multikinase de MET, VEGFR, AXL, et RET, qui a aussi un effet sur le microenvironnement tumoral en diminuant les lymphocytes T régulateurs et les lymphocytes suppresseurs de lignée myéloïde. Dans cette étude, nous avons examiné l’activité du cabozantinib chez des patients atteints de carcinome urothélial métastatique réfractaire au platine.

Cette étude était une étude tricohorte ouverte de phase 2 à simple bras, réalisée à l’Institut National du Cancer (Bethesda, MD, USA). Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus, étaient atteints d’un carcinome urothélial histologiquement confirmé ou présentant des histologies rares du tractus génito-urinaire, présentaient un Indice de Performance Karnofsky de 60% ou plus, et une progression de leur maladie documentée à la suite d’au moins une ligne de chimiothérapie à base de platine (maladie réfractaire au platine). La cohorte 1 incluait des patients atteints de carcinome urothélial métastasé quantifiable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version 1.1. Deux cohortes additionnelles, dont le recrutement des patients était réalisé en parallèle (patients dont les métastases étaient uniquement osseuses et patients présentant des histologies rares du tractus génito-urinaire) étaient exploratoires. Les patients ont reçu du cabozantinib 60 mg per os une fois par jour dans des cycles de 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le critère principal était le taux de réponse objective évaluée par l’investigateur chez tous les patients qui avaient satisfait aux critères d’éligibilité d’inclusion dans l’étude et qui avaient reçu le traitement pendant au moins 8 semaines. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de cabozantinib étaient inclus dans les analyses d’innocuité. (…).

Entre le 28 septembre 2012, et le 20 octobre 2015, 68 patients ont été engagés dans l’étude (49 dans la cohorte une, six dans la cohorte deux, et 13 dans la cohorte trois). Tous les patients ont reçu au moins une dose de cabozantinib. La durée médiane de suivi était de 61.2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 53.8-70.0) pour les 57 patients dont la réponse au traitement était évaluable. Chez les 42 patients évaluables de la cohorte une, une réponse complète et sept réponses partielles ont été dénombrées (taux de réponse objective 19%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 9-34). Les évènements indésirables de grade 3-4 les plus communément relevés étaient fatigue (six [9%] patients), hypertension (cinq [7%]), protéinurie (quatre [6%]), et hypophosphatémie (quatre [6%]). Aucun décès lié à la prise des médicaments n’a été relevé.

Le cabozantinib présente une activité clinique due à un principe actif unique chez des patients atteints de carcinome urothélial métastasé quantifiable, avec métastases osseuses, réfractaire au platine, ayant préalablement reçu de lourds traitements ; il était généralement bien toléré. Le cabozantinib possède des propriétés immunomodulatrices innées ; justifiant sa combinaison avec des stratégies immunothérapeutiques. Adrea B Apolo, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 6 juillet 2020

Financement : Programme Intra-muros du National Cancer Institute et Cancer Therapy Evaluation Program

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cabozantinib #ostéosarcome #sarcomedewing Cabozantinib chez des patients atteints d’un sarcome d’Ewing ou d’osteosarcome (CABONE) : essai de phase 2 multicentrique à simple bras

Distribution du sarcome d'Ewing. Il se rencontre le plus fréquemment au niveau des os longs et du bassin.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Ewing%27s_sarcoma

Les patients atteints d’un sarcome d’Ewing ou d’un ostéosarcome présentent une médiane de survie globale inférieure à 12 mois après le diagnostic, sans qu’une stratégie de traitement n’ait vraiment été trouvée à ce jour. L’inhibition pharmacologique de la signalisation MET ainsi que de l’angiogénèse aberrante a montré quelques résultats prometteurs sur plusieurs modèles précliniques du sarcome d’Ewing et d’ostéosarcome. Notre but était de poursuivre des investigations sur l’activité de cabozantinib, un inhibiteur de MET et de VEGFR2, chez des patients atteints d’un sarcome d’Ewing avancé et d’ostéosarcome

Nous avons réalisé une étude multicentrique à simple bras de phase 2, en deux étapes, chez des patients atteints d’un sarcome d’Ewing ou d’un ostéosarcome recrutés dans dix centres du Groupe Sarcome Français. Les critères d’éligibilité des sujets de l’étude étaient qu’ils soient âgés de 12 ans et plus, qu’ils présent un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1, et un profil documenté de la progression de leur maladie (selon les critères RECIST version 1.1). Le nombre de précédentes lignes de traitement n’était pas limité. Les patients ont reçu du cabozantinib (adultes 60 mg, enfants [ <16 ans ] 40 mg / m²] une fois par jour per os, suivant des cycles de 28 jours jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, décision de sortie d’étude du patient par l’investigateur, ou décision de sortie d’étude du patient par lui-même. Le critère principal d’évaluation pour le sarcome d’Ewing était la meilleure réponse objective à 6 mois suivant le début du traitement ; pour l’ostéosarcome, un critère principal double de réponse objective à 6 mois et une non-progression de la maladie au cours des 6 derniers mois étaient évaluées. Tous les patients recrutés qui avaient reçu au moins une dose de cabozantinib étaient inclus dans l’analyse d’innocuité, et tous les participants qui avaient suivi au moins un cycle complet de traitement ou deux cycles incomplets de traitement étaient inclus dans l’analyse dans la population d’évaluation de l’efficacité. (…).

Entre le 16 avril 2015, et le 12 juillet 2018, 90 patients (45 atteints d’un sarcome d’Ewing, 45 atteints d’un ostéosarcome) ont été recrutés pour l’étude. La médiane de survie était de 31.3 mois (Intervalle de Confiance [IC] 12.4-35.4) pour les patients atteints d’un sarcome d’Ewing et de 31.1 mois (24.4-31.7) pour les patients atteints d’un ostéosarcome. 39 (87%) patients atteints d’un sarcome d’Ewing et 42 (93%) patients atteints d’un ostéosarcome étaient jugés évaluables pour ce qui est de l’efficacité après examen histologique et radiologique. Chez les patients atteints d’un sarcome d’Ewing, dix (26% ; IC 95% 13-42) sur 39 ont présenté une réponse objective au traitement (toutes réponses : partielles) à 6 mois ; chez les patients atteints d’un ostéosarcome, cinq (12% ; 4-26) sur 42 ont présenté une réponse objective au traitement (toutes réponses : partielles) et 14 (33% ; 20-50) ont présenté une non-progression de leur maladie pendant 6 mois. Les évènements indésirables de grade 3 ou 4 étaient hypophosphatémie (cinq [11%] pour le sarcome d’Ewing, trois [7%] pour l’ostéosarcome), élévation de l’aspartate aminotransférase (deux [4%] pour le sarcome d’Ewing, trois [7%] pour l’ostéosarcome), syndrome main-pied (trois [7%] pour le sarcome d’Ewing, deux [4%] pour l’ostéosarcome), pneumothorax (un [2%] pour le sarcome d’Ewing, quatre [9%] pour l’ostéosarcome). Au moins un évènement indésirable grave a été rapporté chez 61 (68%) des 90 patients. Aucun patient n’est décédé du fait d’effets toxiques liés au médicament.

Le cabozantinib possède un activité antitumorale chez les patients atteints d’un sarcome d’Ewing avancé et d’ostéosarcome ; il était bien toléré d’une manière générale. Dans ce contexte, le cabozantinib pourrait représenter une nouvelle option thérapeutique qui mérite des investigations supplémentaires. Prof. Antoine Italiano, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 17 février 2020

Financement : Institut Bergonié, Institut National du Cancer, Association pour la Recherche contre le Cancer

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ