#thelancetrespiratorymedicine #landiolol #tachyarythmie #betabloquant Efficacité et innocuité du landiolol, un antagoniste ß1-sélectif à action ultra-courte, pour le traitement de la tachyarythmie liée à une septicémie (J-Land 3S) : essai multicentrique ouvert randomisé contrôlé

C'est Louis Pasteur qui, en 1884, a découvert le vibrion septique provoquant la septicémie
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La tachycardie et la fibrillation auriculaire surviennent fréquemment chez des patients traités pour une septicémie ou pour un choc septique; ces manifestations sont de mauvais pronostic. Les traitements des tachyarythmies sont le plus souvent inefficaces ou contrindiqués dans ce contexte. Notre but était d’investiguer l’efficacité et l’innocuité du landiolol, un ß-bloquant d’action ultra-courte, pour le traitement des tachyarythmies liées à une septicémie.

Nous avons réalisé un essai multicentrique, ouvert, randomisé, contrôlé dans 54 hôpitaux situés au Japon. Les patients admis en unité de soins intensifs qui étaient placés sous traitement conventionnel contre la septicémie, selon les recommandations cliniques pour la gestion de la septicémie ; qui avaient d'autre part développé une tachyarythmie par la suite, étaient recrutés. 

Les principaux critères d’inclusion incluaient un âge égal à 20 ans ou plus, le diagnostic d’une septicémie selon la 3^ème édition des Critères Internationaux définissant la Septicémie et le Choc Septique, la nécessité d’administration de catécholamines pour le maintien d’une pression artérielle moyenne à 65 mm Hg pendant au moins 1h, et des pulsations cardiaques de 100 battements par minute (bpm) ou plus sans changement de la dose administrée de catécholamines sous diagnostic de fibrillation auriculaire, de flutter auriculaire, ou de tachycardie sinusale. Seuls les patients ayant développé ces symptômes et signes dans les 24h avant la randomisation, et dans les 72h après leur admission en unité de soins intensifs, étaient désignés à titre prospectif pour rejoindre le groupe de patients recevant le traitement conventionnel contre la septicémie (groupe contrôle) ou le traitement conventionnel contre la septicémie plus landiolol (groupe landiolol). 

Le landiolol hydrochloride a été perfusé par voie intraveineuse à la dose initiale de 1 μg/kg par minute dans les 2h qui ont suivi la randomisation et la dose a pu être augmentée per protocole jusqu’à la dose maximale de 20μg/kg par minute. Les patients des deux groupes ont reçu le traitement conventionnel selon des directives en vigueur au Japon édictées en 2016 (…), incluant réanimation respiratoire et liquidienne, et administration d'antimicrobiens et de catécholamines. Les médecins traitants étaient requis pour stabiliser l’état hémodynamique avant randomisation. La randomisation a été réalisée à l’aide d’un système centralisé de randomisation et l’allocation dynamique dans les groupes a été réalisée à l’aide à l’aide d’une méthode de minimisation; et stratifiée par centre de soins, fréquence cardiaque à la randomisation (≥100 bpm à <120 bpm ou ≥120 bpm), et par âge (<70 ans ou ≥70 ans). 

Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients présentant une fréquence cardiaque de 60-94 bpm 24h après la randomisation. Les patients de pouvant présenter de données de fréquence cardiaque 24h après la randomisation étaient pris en charge en qualité de non-répondeurs. 

Le critère principal était analysé sur l’ensemble d’analyse intégral (…), alors que l’innocuité était analysée selon le traitement reçu. (…)

Entre le 16 janvier 2018 et le 22 avril 2019, 151 patients ont été répartis au hasard dans les groupes : 76 patients ont rejoint le groupe landiolol et 75 patients ont rejoint le groupe contrôle. Une proportion significativement plus importante de patients recevant le landiolol présentaient une fréquence cardiaque de 60-94 bpm après randomisation par rapport aux patients du groupe contrôle (55% [41 sur 75] versus 33% [25 sur 75]), avec une différence intergroupe de 23.1% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 7.1-37.5 ; p=0.0031). 

Des évènements indésirables étaient observés chez 49 (64%) patients sur 77 dans le groupe landiolol et chez 44 (59%) patients du groupe contrôle, avec des évènements indésirables graves (évènements indésirables conduisant au décès inclus) chez neuf (12%) patients sur 77 et huit (11%) patients sur 74. Des évènements indésirables graves liés au landiolol sont survenus chez cinq (6%) patients sur 77, incluant diminution de la pression artérielle chez trois patients (4%) ; arrêt cardiaque, diminution de la fréquence cardiaque, diminution de la fraction d’éjection sont survenus chez un patient chacun (1%).

Le landiolol a eu pour résultat un nombre significativement plus élevé de patients atteints de septicémie à atteindre une fréquence cardiaque de 60-94 bpm à 24h et une nombre significativement plus bas d’incidence de nouvelles arythmies. Le landiolol était également bien toléré, mais devrait être utilisé sous contrôle de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque du fait du risque d’hypotension chez les patients atteints de septicémie et de choc septique. Prof Yasuyuki Kakithana, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 31 mars 2020

Financement : Ono Pharmaceutical Co.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype1 #fibrillationatriale Risque de fibrillation atriale chez des personnes atteintes de diabète de type 1 versus témoins appariés pris dans la population générale

Fibrillation Atriale. Flèche rouge: trémulations de la ligne iso-électrique, indiquant une fibrillation auticulaire (atriale). (...).
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Afib_ecg.jpg

Le diabète de type 1 est associé à une augmentation du risque de complications cardiovasculaires sévères. À notre connaissance, une association indépendante entre diabète de type 1 et fibrillation atriale n’a pas été étudiée.

Nous avons effectué une étude cas-témoin de sujets atteints de diabète de type 1, extraits du Fichier National Suédois du Diabète; chaque sujet diabétique était apparié avec cinq sujets contrôle pour ce qui est de l’âge, du sexe, de la région de résidence ; ils étaient sélectionnés de manière aléatoire à partir du Registre National Suédois de la Population. Les cas de fibrillation atriale étaient extraits du Registre National des Patients de Suède.

Nous avons suivi jusqu’à 36 258 patients atteints de diabète de type 1 et 179 980 sujets de contrôle entre le 1^er janvier 2001 et le 31 décembre 2013. La durée médiane de suivi était de 9.7 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 5.2-13.0) pour les patients, et de 10.2 ans (5.7-13.0) pour les contrôles. 749 (2%) sujets atteints de diabète de type 1 et 2 882 (2%) contrôles étaient également atteints de fibrillation atriale, avec un hazard ratio (HR) de 1.13 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.01-1.25 ; p=0.029) chez les hommes et de 1.50 (1.30-1.72 ; p<0.0001) chez les femmes (p=0.0019 pour l’interaction). Le risque de fibrillation atriale qui était observé chez les hommes atteints de diabète de type 1 augmentait en fonction de l’altération du contrôle de la glycémie et de l’occurrence des complications rénales. Parmi les sujets normoalbinuriques, aucun risque accru de fibrillation atriale n’était noté chez les hommes atteints de diabète de type 1 qui présentaient un taux de HbA_1c inférieur à 9.7% (<83 mmol/mol) ou chez les femmes atteintes de diabète de type 1 qui présentaient un taux de HbA_1c inférieur à 8.8% (<73 mmol).

En comparaison avec la population générale, le risque de fibrillation atriale chez des hommes atteints de diabète de type 1 était légèrement augmenté ; chez les femmes, ce risque était augmenté de 50%. Le risque de fibrillation atriale chez les personnes atteintes de diabète de type 1 avait tendance à augmenter en fonction des complications rénales et des altérations du contrôle de la glycémie. Sofia Dahlqvist, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 21 août 2017

Financement :   Novo Nordisk Foundation, Swedish State (ALF agreement), Swedish Research Council (SIMSAM), Swedish Heart and Lung Foundation, Swedish Diabetes Foundation, Diabetes Wellness.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ   

#thelancet #fibrillationauriculaire #cardioversion #edoxaban #enoxaparine-warfarine Edoxaban versus enoxaparine-warfarine chez des patients soumis à une cardioversion pour réduction de leur fibrillation auriculaire (ENSURE-AF) : essai randomisé, ouvert de phase 3b

Echocardiographie transoesophagienne.
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/%C3%89chographie_trans%C5%93sophagienne

L’edoxaban, un inhibiteur du facteur Xa d’administration per os, est non inférieur pour la prévention des AVC et de l’embolie systémique chez des patients atteints de fibrillation auriculaire et est associé à des saignements moins importants que sous thérapie enoxaparine-warfarine bien contrôlée. Il n’y a que peu de données disponibles à propos des effets de l’edoxaban chez les patients soumis à cardioversion électrique.

Nous avons effectué cet essai multicentrique, prospectif, randomisé, ouvert et à critère à l’insu dans 239 sites situés dans 19 pays comparant l’effet de l’administration quotidienne de 60 mg d’edoxaban avec celle d’enoxaparine-warfarine chez des patients atteints de fibrillation auriculaire, soumis à une cardioversion électrique non valvulaire. La dose d’edoxaban était réduite à 30 mg par jour si un ou plusieurs facteurs (clairance de la créatinine à 15 – 50 mL/min, poids corporel bas (≤ 60 kg) ou utilisation concomitante de d’inhibiteurs de la glycoprotéine P étaient présents. La randomisation par blocs (blocs de quatre patients) – stratifiée par méthode de cardioversion (échocardiographie transoesophagienne - TEE - ou non), historique de suivi de traitement anticoagulant, dose d’edoxaban sélectionnée, et région - était effectuée à l’aide d’un système de réponse vocale par internet. Le critère principal d’efficacité était la résultante de l’observation de divers paramètres, dont les AVC, les évènements thromboemboliques, les infarctus du myocarde, la mortalité cardiovasculaire, analysé sur population en intention de traiter. Le critère principal de sécurité (innocuité) étaient les saignements majeurs et les saignements non majeurs cliniquement significatifs chez les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. La durée de suivi sous médicament était de 28 jours à partir de la cardioversion plus 30 jours, afin d’évaluer la sécurité de l’essai. (…).

Entre le 25 mars 2014 et le 28 octobre 2015, 2 199 patients ont été recrutés et répartis de manière aléatoire pour recevoir l’edoxaban (n=1 095) ou l’enoxaparine-warfarine (n=1 104). L’âge moyen était de 64 ans (Erreur Standard 10.54) et la moyenne du score CHA₂DS₂-VASc était de 2.6 (ES 1.4). (…)

Cinq (<1%) patients du groupe edoxaban versus 11 (1%) patients du groupe enoxaparine-warfarine ont répondu aux critères d’efficacité (odds ratio [OR] 0.46, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.12-0.43). 16 (1%) patients sur les 1 067 recevant l’edoxaban versus 11 (1%) patients sur les 1 082 recevant l’enoxaparine-warfarine ont répondu aux critères de sécurité (OR 1.48, IC 95% 0.64-3.55). Ces résultats étaient indépendants de l’application ou non de la stratégie TEE et du statut d’anticoagulation.

ENSURE-AF est l’essai randomisé prospectif sur l’anticoagulation pour la cardioversion des patients le plus important chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire. Les taux de saignements majeurs et de thromboembolismes étaient bas dans les deux groupes de traitements. Prof Andreas Goette, MD, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 30 août 2016

Soutien Financier : Daiichi Sankyo

Source : The Lancet / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #scorederisquedesaignement #fibrillationauriculaire #AVC Nouveau calcul du score de risque de saignement ABHC (Âge, Biomarqueurs, Historique Clinique) chez les patients atteints de fibrillation auriculaire : étude de dérivation-validation

La fibrillation auriculaire est une maladie chronique qui résulte le plus souvent du vieillissement de l'oreillette (cavité supérieure du coeur). Au lieu de se contracter de façon régulière et ordonnée, le coeur "vibre". Le rythme cardiaque est rapide et irrégulier.
Source iconographique et légendaire: http://fr.medipedia.be/fibrillation-auriculaire/testimonial_fibrillation-auriculaire-recidives

Le bénéfice d’un traitement anticoagulant dans les cas de fibrillation auriculaire est basé sur un équilibre entre une réduction de l’incidence des AVCs ischémiques et l’augmentation de l’incidence de saignements importants. Notre but était de développer et valider une nouvelle méthode d’évaluation du risque basée sur un nouveau calcul du score de risque de saignement basé sur des biomarqueurs, permettant de pronostiquer la survenue de saignements importants chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire.

Nous avons développé et validé en interne un nouveau calcul du score d’évaluation du risque de saignements importants chez 14 537 patients atteints de fibrillation auriculaire randomisés sous apixaban versus warfarine dans l’essai ARISTOTLE et validé en externe chez 8 468 patients atteints de fibrillation auriculaire randomisés sous dabigatran versus warfarine dans l’essai RE-LY trial. Des échantillons de plasma destinés à la détermination des concentrations en biomarqueur candidat ont été obtenus par randomisation. Les évènements de saignements importants constatés ont été consignés de manière centralisée. Les valeurs prédictives des biomarqueurs et des variables cliniques ont été évaluées à l’aide des modèles de régression de Cox. Les variables les plus importantes ont été incluses dans le score d’évaluation avec les pondérations proportionnelles aux coefficients appliqués au modèle. (…).

Les prédicteurs les plus importants pour ce qui est des saignements majeurs étaient les concentrations en biomarqueurs du facteur 15 de croissance de différenciation (GDF-15), la troponine T cardiaque de haute sensibilité (cTnT-hs), l’hémoglobine, l’âge, et les précédents évènements de saignements. Le score de saignement ABHC (dépendant de l’Âge, des Biomarqueurs [GDF-15, cTnT-hs, et hémoglobine], et l’Historique Clinique [saignements précédents]) a donné des résultats d’index c plus élevés que le HAS-BLED* conventionnel et les scores ORBIT* obtenus dans la cohorte de dérivation (0.68 [Intervalle de Confiance -IC- 0.66-0.70] versus 0.61 [0.59-0.63] versus 0.65 [0.62-0.67], respectivement ; score ABHC versus HAS-BLED p<0.0001 et score ABHC versus ORBIT p=0.0008). Le score ABHC a également présenté des scores d’index c dans la cohorte de validation externe (0.71 [IC 95% 0.68-0.73] versus 0.62 [0.59-0.64] pour HAS-BLED versus 0.68 [0.65-0.70] pour ORBIT ; score ABHC versus HAS-BLED p<0.0001 et score ABHC versus ORBIT p=0.0016). Un score ABHC modifié, utilisant des biomarqueurs alternatifs (hématocrite, cTnl-hs, cystatine C, ou la clairance de la créatinine) a également superformé les scores HAS-BLED et ORBIT.

Le score ABC utilisant l’âge, l’historique des saignements, et trois biomarqueurs (hémoglobine, cTn-hs, et GDF-15 ou cystatine C/CKD-EPI) était validé en interne et en externe et calibré dans de grandes cohortes de patients atteints de fibrillation auriculaire recevant un traitement anticoagulant. Le score de saignement ABHC a surperformé par rapport aux scores HAS-BLED et ORBIT et devrait ainsi être utiles comme support de décision concernant le traitement à appliquer chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. Dr Ziad Hijazi, PhD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 4 avril 2016

*diverses mesures de facteurs de risque de saignements distinctes de la mesure du facteur de risque de saignement ABHC

Financement : BMS, Pfizer, Boehringer Ingelheim, Roche Diagnostics

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancet #fibrillationauriculaire #insuffisancecardiaque #digoxine #rivaroxaban Administration de Digoxine chez des patients atteints de fibrillation auriculaire et séquelles cardiovasculaires : analyse rétrospective de l’effet de la prise monoquotidienne per os de Rivaroxaban, inhibiteur direct sur le Facteur Xa, en comparaison de l’effet antagoniste de la vitamine K pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux et des embolies dans les cas de fibrillation auriculaire (ROCKET AF)

La fibrillation auriculaire est une maladie chronique qui résulte le plus souvent du vieillissement de l'oreillette (cavité supérieure du coeur) . Au lieu de se contracter de façon régulière et ordonnée, le coeur "vibre". Le rythme cardiaque est rapide et irrégulier.
Source iconographique et légendaire: http://fr.medipedia.be/fibrillation-auriculaire/testimonial_fibrillation-auriculaire-recidives

La digoxine est un médicament d’usage répandu pour le contrôle de la fréquence ventriculaire chez les patients atteints de fibrillation auriculaire (AF), malgré le manque de données provenant d’études randomisées. Nous avons étudié l’utilisation et les effets de la digoxine chez des patients dans l’essai étudiant l’effet de l’administration monoquotidienne per os de Rivaroxaban, inhibiteur direct du Facteur Xa, en comparaison de l’effet antagoniste de la vitamine K pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux et de la fibrillation auriculaire (ROCKET AF).

Pour cette analyse rétrospective, nous avons inclus et classé les patients de l’essai ROCKET AF sur la base de l’utilisation de la digoxine à la ligne de base et pendant l’étude. Les patients de l’essai ROCKET AF ont été recrutés dans 45 pays, et présentaient des risques de fibrillation auriculaire (AF) et autres facteurs de risque les plaçant dans la catégorie de sujets à risque modéré à élevé d’accident vasculaire cérébral, avec ou sans insuffisance cardiaque. Nous avons utilisé la régression des hasards proportionnels de Cox ajustés aux données à la ligne de base et aux médicaments, pour mener des investigations sur l’association de la digoxine avec les autres causes de mortalité, mort vasculaire, et mort subite. (…).

Chez 14 171 patients répartis par groupes de manière aléatoire, la digoxine a été administrée à la ligne de base chez 5239 (37%) d’entre eux. Les sujets recevant la digoxine étaient plus fréquemment des femmes (42% versus 38%) et présentaient un historique d’insuffisance cardiaque (73% versus 56%), de diabète (43% versus 38%), et d’AF persistante (88% versus 77% ; p<0.0001 pour chaque comparaison prise individuellement). Après ajustement, la digoxine a été associée à une augmentation de la moralité toutes causes confondues (5.41 versus 4.30 évènements pour 100 patients-années ; hazard ratio 1.17 ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.04 – 1.32 ; p=0.0093), mort vasculaire (3.55 versus 2.69 pour 100 patients-années ; 1.19 ; 1.03-1.39, p=0.0201), et mort subite (1.68 versus 1.12 évènements pour 100 patients-années ; 1.36 ; 1.08-1.70, p=0.0076).

Le traitement à la digoxine était associé à une augmentation significative de la mortalité toutes causes confondues, de mort vasculaire, et de mort subite chez les patients atteints d’AF. Cette association était indépendante des autres facteurs pronostiques mesurés, et bien que l’effet résiduel de confusion peuvent être attribuable à ces résultats, les données présentes montrent la possibilité d’un effet digoxine. Une étude randomisée étudiant l’effet d’un traitement à la digoxine chez des patients avec ou sans insuffisance cardiaque, atteints de AF, est nécessaire. Jeffrey B Washam, Pharm D et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 5 mars 2015

Financement :  Janssen Research & Development and Bayer HealthCare AG.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ