#Cell #exclusif #mycobacteriumtuberculosis #toux Le Sulfolipid-1 de Mycobacterium tuberculosis Active les Neurones Nociceptifs et Provoque la Toux

Lung Epithelium = Epithélium Pulmonaire
Granuloma = Granulome
Central Nervous System = Système Nerveux Central
COUGH REFLEX = REFLEXE DE LA TOUX

La tuberculose pulmonaire, maladie causée Mycobacterium tuberculosis (Mtb), se caractérise par une toux persistante, à la fois comme symptôme principal et comme mécanisme de transmission. La toux réflexe peut être déclenchée par le neurones nociceptifs innervant les poumons; certaines bactéries produisent des agents ciblant les neurones. Cependant, la manière dont les infections Mtb déclenchent la toux reste à élucider ; et on ignore si Mtb produit une molécule activatrice des neurones provoquant la toux. Ici, nous montrons que l’extrait organique de Mtb active des neurones nociceptifs in vitro et identifions que le glycolipide sulfolipide-1 (SL-1) comme molécule nociceptive. Des extraits organiques de mutants de Mtb ne synthétisant pas SL-1 ne peuvent activer les neurones in vitro ou induire la toux chez le cochon d’inde. Finalement, les cochons d’inde infectés avec Mtb toussent d’une manière dépendant de la synthèse de SL-1. Ainsi, nous dévoilons l’existence d’un mécanisme moléculaire d’induction de la toux par un pathogène humain virulent par le truchement de sa production d’un lipide complexe, mécanisme inconnu jusqu’ici. Cody R. Ruhl, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 5 mars 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #tuberculose #Mycobacteriumtuberculosis #ARN Signature d’expression de l’ARN sanguin du risque de tuberculose

Colonies bactériennes de Mycobacterium tuberculosis (bacille de Koch).
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Mycobacterium_tuberculosis 

L’identification de biomarqueurs du sang qui peuvent prédire la progression d’une infection à Mycobacterium tuberculosis vers une maladie tuberculeuse pourrait mener à des interventions nouvelles dans la lutte contre l’épidémie de tuberculose. Notre but était d’évaluer si l’expression génique globale mesurée dans le sang total chez des personnes en bonne santé permettait l’identification de signatures prospectives du risque de maladie tuberculeuse active.

Dans cette étude prospective de cohorte, nous avons suivi des adolescents sud-africains en bonne santé âgés de 12 à 18 ans, issus de l’Etude de Cohorte d’Adolescents (adolescent cohort study -ACS- dans le texte) qui présentaient une infection à M.tuberculosis depuis 2 ans. Nous avons recueilli des échantillons de sang chez les participants à l’étude tous les six mois et suivi ces adolescents pour ce qui est de leur progression vers une maladie tuberculeuse active. Une signature prospective de risque était fournie par des données de séquençage d’ARN comparant les participants qui développaient une tuberculose active (sujets progresseurs) avec ceux qui restaient en bonne santé (contrôles appariés). Après adaptation du test quantitatif basé sur la PCR (qRT-PCR), la signature était utilisée pour la prédiction de la maladie tuberculeuse patente sur des échantillons prélevés chez des adolescents non touchés par la maladie et des échantillons prélevés chez des adultes (sujets progresseurs et sujets de contrôle) provenant de cohortes indépendantes d’Afrique du Sud et de Gambie. Les participants provenant de cohortes indépendantes étaient des contacts domestiques de tuberculeux atteints de la maladie active.

Entre le 6 juillet 2005 et le 23 avril 2007, nous avons recruté 6 363 participants à l’étude ACS et 4 466 participants provenant de cohortes indépendantes d’Afrique du Sud et de Gambie. 46 sujets progresseurs et 107 sujets de contrôle appariés ont été identifiés dans la cohorte ACS. 16 signatures géniques de risque ont été identifiées. La signature prédisait une progression de la tuberculose avec une sensibilité de 66.1% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 63.2-68.9) et une spécificité de 80.6% (79.2-82.0) dans les 12 mois précédant le diagnostic de tuberculose. La signature du risque était validée dans un groupe d’adolescents non touchés par la maladie  (p=0.018 pour le séquençage ARN et p=0.0095 pour la qRT-PCR) et dans les cohortes indépendantes d’Afrique du Sud et de Gambie (valeurs de p<0.0001 par qRT-PCR) avec une sensiblité de 53.7% (42.6-64.3) et une spécificité de 82.8% (76.7-86) dans les 12 mois précédant la tuberculose.

La signature du risque de tuberculose fournie par le sang total a identifié les personnes à risque de tuberculose active de manière prospective, ouvrant ce faisant la possibilité d’interventions ciblées dans un but de prévention de la maladie. Daniel E Zak, PhD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 23 mars 2016

Financement : Fondation Bill & Melinda Gates, Institut National de la Santé (US NIH), Aeras, Union Européenne, et Conseil de Recherche Médicale d’Afrique du Sud.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetinfectiousdiseases #tuberculose #myobacteriumtuberculosis #génome #séquençage #médicament #sensibilité #résistance Séquençage du génome entier pour la prédiction de la sensibilité et la résistance aux médicaments de Myobacterium tuberculosis : étude rétrospective de cohorte

Mycobacterium tuberculosis. La tuberculose est une maladie contagieuse provoquée par une bactérie touchant essentiellement les poumons et se propageant par voie aérienne. En 2009, selon l’OMS le nombre de décès attribuable à la résistance aux antibiotiques de la bactérie est en constante augmentation, de même que les décès dus aux co-infections VIH/Sida et tuberculose, en particulier en Afrique et en Asie.La principale cause de la résistance est liée à la non-observance des traitements antibiotiques qui sont longs et contraignants. Alors que plus de 99 % des bactéries sont éliminés durant les 15 premiers jours de la thérapie, six mois de traitement sont nécessaires pour complètement éradiquer quelques bactéries survivantes qualifiées de "persistantes". "S'il y a un mauvais suivi du traitement, ces bactéries persistantes peuvent muter et devenir résistantes" explique Michel Arthur, directeur de recherche à l’Inserm et co-auteur de cette étude.Face à la résurgence de la maladie et l’émergence de souches extensivement résistantes à l’ensemble des antituberculeux disponibles, le besoin de nouveaux antibiotiques est de plus en plus urgent.

Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/tuberculose-une-enzyme-cle-dans-la-resistance-du-germe-aux-antibiotiques

Le diagnostic d’une résistance aux médicaments reste un obstacle à l’éradication totale de la tuberculose. Les tests phénotypiques de sensibilité aux médicaments sont lents et coûteux, et les tests génotypiques disponibles à l’heure actuelle ne détectent que les mutations induisant des résistances aux médicaments les plus fréquentes. Nous avons fait usage du séquençage du génome entier pour caractériser les mutations communes et les mutations rares de nature à prédire une résistance aux médicaments, ou au contraire une sensibilité, pour tous les médicaments de première ligne et de deuxième ligne contre la tuberculose.

Entre le 1^er septembre 2010 et le 1^er décembre 2013, nous avons effectué les séquençages d’un ensemble pilote de 2099 génomes de Mycobacterium tuberculosis. Pour 23 gènes candidats identifiés à partir de données de la littérature relative à la résistance aux médicaments, nous avons caractérisé les mutations génétiques comme ne conférant aucune résistance (bénigne), déterminante d’une résistance, ou non caractérisée. Nous avons ensuite testé la fiabilité de ces caractérisations pour ce qui est de leur valeur prédictive de la sensibilité phénotypique aux médicaments pour la validation indépendante de 1552 génomes. Nous avons recherché les mutations soumises à des pressions de sélection similaires à celles caractérisant la résistance, chez des gènes candidats (..) à contribuer à la résistance phénotypique résiduelle.    

Nous avons caractérisé 120 mutations sur l’ensemble pilote de génomes comme conférant une résistance, et 772 comme bénignes. Avec ces mutations, nous avons pu énoncer des prédictions correctes sur 89.2% des phénotypes de l’ensemble de validation des phénotypes avec une sensibilité moyenne de 92.3% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 90.7-93.7) et une spécificité moyenne de 98.4% (98.1-98.7). Sur 10.8% des phénotypes de l’ensemble de validation, il n’a pas été possible d’énoncer  de prédiction, du fait de la présence de mutations non caractérisées. À l’aide d’une comparaison in silico, les déterminants caractérisés de résistance ont montré une sensibilité plus grande que les mutations identifiées avec trois sondes de séquençage ADN (85.1% versus 81.6%). Aucun autre déterminant de résistance additionnelle n’a été identifié parmi les mutations sous pression de sélection chez des gènes non-candidats.

Un large catalogue de mutations génétiques permet de prédire la résistance aux médicaments en clinique, la sensibilité aux médicaments, et d’identifier des liens phénotype-médicament qui ne peuvent encore être déterminés génétiquement. Cette approche pourrait être intégrée en routine dans les dispositifs de diagnostic, en supprimant la recherche de sensibilité phénotypique aux médicaments, tout en faisant état de la résistance précoce aux médicaments.  Dr Timothy M Walker, MRCP et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 23 juin 2015

Financement: Wellcome Trust, National Institute of Health Research, Medical Research Council, and The European Union

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ