#trendsincancer #cancer #macropinocytose #traitement Le tissu cancéreux et son apport en fluides et nutriments : régulation et potentiel thérapeutique de la macropinocytose

Formation, maturation et trafic des macropinosomes. La construction de volants membranaires nécessite la polymérisation et la ramification coordonnées du cytosquelette d'actine corticale. Les forces de protrusion générées par ces réarrangements conduisent à la formation d'extensions membranaires qui se replient sur la membrane plasmique et encapsulent le liquide extracellulaire. La scission de la membrane plasmique permet aux vésicules endocytaires appelées macropinosomes d'entrer dans le cytosol où elles subissent un remodelage (rétrécissement et tubulation), facilitant leur tri et leur trafic. Les cargaisons de macropinosomes sont triées dans les premiers compartiments de l'endosome vers l'une des deux voies : la voie de dégradation, qui aboutit à la fusion avec le réseau lysosomal et l'hydrolyse ultérieure des cargaisons,ou la voie de recyclage, où les macropinosomes sont renvoyés vers la membrane plasmique via l'exocytose du recyclage des endosomes. 

La macropinocytose, un mécanisme endocytaire conservé au cours de l'évolution qui médie l'absorption en phase fluide non spécifique, est fortement régulée à la hausse par diverses voies oncogènes. Il est maintenant bien compris qu'une activité macropinocytaire élevée est une caractéristique de nombreuses tumeurs humaines, qui utilisent cette adaptation pour piéger les nutriments extracellulaires pour alimenter la croissance cellulaire. Dans le contexte du microenvironnement tumoral pauvre en nutriments, ce processus offre aux cellules tumorales une flexibilité métabolique. Cependant, la dépendance vis-à-vis de ce mécanisme de piégeage met également en lumière une vulnérabilité métabolique potentielle. En tant que tel, il existe un grand intérêt pour la compréhension des fondements moléculaires de la macropinocytose. Dans cette revue, nous discuterons des avancées les plus récentes dans la caractérisation de la macropinocytose : les voies qui la soumettent à régulation, sa contribution au tonus métabolique des cellules cancéreuses et son potentiel thérapeutique. Joseph Puccini, et al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 11 octobre 2021

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#trendsincancer #cancer #macropinocytose Macropinocytose et Cancer : Un Réseau Complexe de Signalisation

Des moteurs clés contexte - spécifique de macropinocytose ont été identifiés dans des types multiples de cancers. L’activation de la voie de signalisation Ras, par mutation oncogénique, regroupement des intégrines, ou de récepteurs tyrosines kinases, EFGR et PDGFR inclus, active des effecteurs en aval come PI3K, Rac1, et Pak, qui sont des modulateurs bien connus de la macropinocytose. La perte de PTEN et l’activation de AMPK peut activer PI3K et Rac1 pour déclencher la macropinocytose indépendamment de KRas. De plus, l’activation des récepteurs Frizzled (Fz) et LRP5/6 activent la voie de signalisation canonique Wnt par accumulation de ß-catenin et sa translocation, ce qui, à son tour, active Pak d’une manière transcription-dépendante.

EFGR : Récepteur du Facteur de Croissance Epidermique

PDGFR : Récepteur du Facteur de Croissance des Fibroblastes

PTEN : Phosphatase et TENsin homolog

PI3K : PI3 Kinase

LRP5/6 : Low Density Lipoprotein Receptor Related Protein 5/6

Necrotic Cells Debris: Débris de Cellules Nécrotiques

La macropinocytose représente l’une des voies importantes de recherche de nutriments dans beaucoup de types de tumeurs malignes, dont les cancers du pancréas, du poumon, de la prostate, et de la vessie. Ce Forum met l’accent sur les résultats de récents travaux d’identification des régulateurs clé de macropinocytose qui soutiennent la santé des cellules tumorales dans différentes contextes, fournissant ce faisant un cadre unique de détermination de stratégies de ciblage de la pinocytose pour le traitement du cancer. Yijuan Zhang et Cosimo Commisso, dans Trends in Cancer,  publication en ligne en avant-première, 9 mai 2019

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#Cell #macropinocytose #protéines #cancer #mTORC1 #mTOR L’Utilisation de Protéines Extracellulaires comme Nutriments est Supprimée par MTORC1

Contrairement à son activité comme facteur de croissance sous conditions d’abondance en acides aminés, l’activation de mTORC1 supprime la prolifération lorsque les cellules dépendent de protéines extracellulaires comme source d’acides aminés. Plus important encore, l’inhibition de mTORC1 augmente la prolifération cellulaire en cas d’interruption de l’approvisionnement en acides aminés des régions tumorales à la vascularisation déficiente, ce qui pourrait avoir en retour des implications pour l’utilisation d’inhibiteurs mTOR en thérapeutique du cancer.   

Bien qu’entourées par divers nutriments, les cellules de mammifère métabolisent préférentiellement le glucose et les acides aminés libres. Récemment, la macropinocytose de protéines extracellulaires induite par Ras pouvait réduire la dépendance à la glutamine extracellulaire, propre aux cellules transformées. Ici, nous démontrons que la macropinocytose des protéines sert aussi de source d’acides aminés essentiels. La dégradation lysosomale de protéines extracellulaires permet la survie cellulaire, induit l’activation de mTORC1, sans en stimuler l’accumulation. Contrairement à son activité comme facteur de croissance dans des conditions d’abondance en acides aminés, nous découvrons que l’activation de mTORC1 supprime la prolifération cellulaire lorsque les cellules dépendent des protéines extracellulaires lors de conditions déprimées en nutriments et dans certaines conditions tumorales (…), in vitro. Ainsi, en empêchant la consommation de protéines extracellulaires comme nutriments, mTORC1 établit un  couplage entre croissance et disponibilité en acides aminés libres. Ces résultats pourraient avoir d’importantes implications pour ce qui est de l’utilisation d’inhibiteurs de mTOR en thérapeutique. Wilhelm Palm et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 2 juillet 2015

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