#thelancetoncology #cancergastroeusophagien #nivolumab #chimiothérapie Nivolumab plus chimiothérapie versus placebo plus chimiothérapie chez les patients atteints d'un cancer gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne avancé ou récidivant HER2-négatif, non préalablement traité, non résécable (ATTRACTION-4): un essai de phase 3 randomisé, multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo

Anatomie de l'estomac. On distingue notamment l'antre de l'estomac - légendée 1 -, la jonction gastro-oesophagienne (cardia) - légendée 6 - et la jonction gastro-duodénale - légendée 9 -
Source iconographique:  https://fr.wikipedia.org/wiki/Endobrachyoesophage 

L'effet antitumoral soutenu additif ou synergique des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire en association avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine a déjà été rapporté. Nous avons étudié l'efficacité du nivolumab associé à une chimiothérapie à base d'oxaliplatine par rapport à un placebo associé à une chimiothérapie à base d'oxaliplatine en tant que traitement de première intention chez les patients atteints d'un cancer gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne avancé ou résécable HER2-négatif.

Nous avons mené un essai de phase 2 à 3 randomisé, multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo (ATTRACTION-4) dans 130 centres (hôpitaux, centres anticancéreux et centres médicaux) au Japon, en Corée du Sud et à Taïwan. Nous avons inclus des patients âgés de 20 ans et plus atteints d'un cancer de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne avancé ou récidivant, HER2-négatif, non résécable, avancé ou récidivant (indépendamment de l'expression de PD-L1) ; présentant au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse selon les directives sur les tumeurs solides (version 1.1) et un indice de performance de base de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir une chimiothérapie toutes les 3 semaines (oxaliplatine par voie intraveineuse à 130 mg/m² le jour 1 plus 40 mg/m² de S-1* par voie orale [SOX] ou à 1 000 mg/m² de capécitabine par voie orale [CAPOX], deux fois par jour du jour 1 au jour 14), en complément de l’administration de 360 mg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (groupe nivolumab plus chimiothérapie) ou d’un placebo (groupe placebo plus chimiothérapie). La randomisation a été effectuée à l'aide d'un système de réponse Web interactif avec des tailles de blocs de quatre et stratifiée par l'intensité de l'expression de PD-L1, le score de performance ECOG, la gravité de la maladie et la région géographique. Les patients, les investigateurs et le promoteur de l'étude étaient masqués pour l'attribution du traitement. Les critères d'évaluation principaux étaient la survie sans progression et la survie globale évaluées de manière centralisée dans la population en intention de traiter, qui comprenait tous les patients randomisés. L'innocuité a été évaluée chez tous les patients qui ont reçu au moins une dose du traitement assigné.

Entre le 23 mars 2017 et le 10 mai 2018, 724 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement : 362 patients dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie et 362 dans le groupe placebo plus chimiothérapie. Au moment de la clôture des données le 31 octobre 2018 pour analyse intermédiaire, avec un suivi médian de 11,6 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 8,7–14,1), la médiane de survie sans progression (…) était de 10,45 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 8,44-1475) dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie et de 8,34 mois (6,97-9,40) dans le groupe placebo plus chimiothérapie (hazard ratio [HR] 0,68 ; 98,51 % IC 0,51-0,90 ; p=0,0007). Au moment de la clôture des données le 31 janvier 2020 pour analyse finale, la période médiane de suivi était de de 26,6 mois (IQR 24,1–29,0), la période médiane de survie globale était de 17,45 mois (IC à 95 % 15,67-20,83) dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie et de 17,15 mois (15,18-19,65) dans le groupe placebo plus chimiothérapie (HR 0,90 ; IC à 95 % 0,75-1,08 ; p=0·26). Les événements indésirables de grade 3 à 4 liés au traitement les plus fréquents ont été une diminution de la numération des neutrophiles (71 [20 %] des 359 patients du groupe nivolumab plus chimiothérapie versus 57 [16 %] des 358 patients du groupe placebo plus chimiothérapie) et une diminution de la numération des plaquettes (34 [9%] versus 33 [9%]). Des événements indésirables graves liés au traitement de tout grade ont été observés chez 88 (25 %) patients dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie et chez 51 (14 %) dans le groupe placebo plus chimiothérapie, dont le plus fréquent était une diminution de l'appétit (18 [5 %] contre dix [3%]). Six décès liés au traitement sont survenus : trois dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie (une neutropénie fébrile, une insuffisance hépatique et une mort subite) et trois dans le groupe placebo plus chimiothérapie (une septicémie, une anémie hémolytique et une maladie pulmonaire interstitielle).

Le nivolumab associé à une chimiothérapie à base d'oxaliplatine a significativement amélioré la survie sans progression, mais pas la survie globale, chez les patients asiatiques atteints d'un cancer de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne avancé ou récurrent non traité, HER2-négatif, et pourrait potentiellement être une nouvelle première ligne option thérapeutique pour ces patients. Prof Yoon-Koo Kang, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 11 janvier 2022

*S-1 = dérivé de la fluoropyrimidine nouveau, administré par voie orale largement utilisé pour le traitement des carcinomes de l’estomac, du pancréas, du poumon, de la tête et du cou, et du sein. (cf www.ncbi.nim.nih.gov , 1^er novembre 2016 [note de bas de post ajoutée par l’éditeur de ce blog].

Financement : Ono Pharmaceutical et Bristol-Myers-Squibb

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ 

#thelancetgastroenterologyandhepatology #cancergastrique #trifluridine #tipiracil #ramucirumab Innocuité et activité de trifluridine/tipiracil et ramucirumab pour le traitement du cancer gastrique avancé préalablement traité : étude ouverte à simple bras de phase 2

 

Un ulcère de l'estomac suspect diagnostiqué cancéreux à la biopsie et opéré. Pièce Opératoire.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_de_l%27estomac

Des résultats d’essais précliniques et cliniques sur le cancer colorectal ont montré des effets antitumoraux prometteurs de la co-formulation trifluridine/tipiracil et de l’inhibition du VEGF. Notre but était de poursuivre des investigations sur l’innocuité et l’activité de la combinaison trifluridine/tipiracil + ramucirumab chez des patients préalablement traités pour un cancer gastrique avancé.

Nous avons réalisé une étude ouverte à simple bras et 2 cohortes de phase 2 dans 8 centres situés au Japon. Nous avons recruté des patients atteints de cancer gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne avancés. La cohorte A incluait des patients ayant préalablement reçu une ligne de chimiothérapie avec ou sans ramucirumab et la cohorte B incluait des patients ayant préalablement reçu de deux à quatre lignes de chimiothérapie, ramucirumab inclus. Les patients ont reçu la combinaison trifluridine / tipiracil (35 mg/m²) deux fois par jour per os les jours 1 à 5 et les jours 8 à 12 de chaque cycle de traitement de 28 jours, avec du ramucirumab (8 mg / kg) aux jours 1 et 15. Le critère principal de l’étude était le taux de patients présentant un état de contrôle de l’évolution de la maladie, évalué par les investigateurs et défini comme la proportion de patients présentant la meilleure réponse globale confirmée, selon les critères RECIST (Evaluation de Réponse dans les Tumeurs Solides) version 1.1. (…). Le présent essai est toujours en cours, le recrutement des patients en est terminé.

Entre le 8 avril et le 11 octobre 2019, 64 patients ont été recrutés et inclus dans les analyses d’innocuité et d’activité, 33 avaient été inclus dans la cohorte A et 31 dans la cohorte B. Dans la cohorte A, le taux de patients présentant un état de contrôle de la maladie était de 85% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 68-95 ; 28 patients sur 33), ce taux était de 77% dans la cohorte B (59-90 ; 24 patients sur 31). Les événements indésirables liés aux traitement les plus fréquemment rencontrés étaient baisse de la numération des neutrophiles (27 [82%] dans la cohorte A et 23 [74%] dans la cohorte B), baisse de la numération des globules blancs (huit [24%] et sept [23%]), et baisse de la numération des plaquettes (huit [24%] et quatre [13%]). Des événements indésirables graves liés aux traitements ont été relevés chez trois patients de la cohorte A (fatigue et baisse de numération des neutrophiles ; perforation du colon ; et neutropénie fébrile, baisse de la numération des plaquettes, et anémie). Aucun patient de la cohorte B n’a présenté d’événement indésirable grave lié au traitement, et aucun décès lié aux traitement n’a été rapporté, ni dans la cohorte A, ni dans la cohorte B.

La combinaison trifluridine/tipiracil + ramucirumab a montré un profil acceptable d’innocuité et d’activité clinique chez les patients atteints d’un cancer gastrique avancé, indépendamment de leur exposition préalable au ramucirumab. Akihito Kawazoe, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 25 janvier 2021

Financement : Taiho Pharmaceutical et Eli Lilly

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #cancergastrique #nivolumab Nivolumab chez des patients atteints de cancer gastrique ou de cancer de la jonction oesogastrique réfractaire ou intolérant à au moins deux lignes précédentes de chimiothérapie (ONO-4538-12, ATTRACTION-2) : essai de phase 3 randomisé, en double-aveugle, contrôlé par placebo

Imagerie endoscopique d'un cancer gastrique à un stade précoce (...)
Source iconographique: https://en.wikipedia.org/wiki/Stomach_cancer#/media/File:Por-sig.jpg

Les patients atteints de cancer gastrique ou de la jonction oesogastrique réfractaire ou intolérant à deux lignes de chimiothérapie ou plus présentent un mauvais pronostic, et les directives actuelles ne recommandent aucun traitement spécifique à ces patients. Nous avons évalué l’efficacité et l’innocuité du nivolumab, un anticorps IgG4 inhibiteur de la mort cellulaire programmée-1 (PD-1) entièrement humanisé, chez des patients atteints d’un cancer gastrique ou de la jonction oesogastrique avancé, qui avaient précédemment reçu deux lignes ou plus de chimiothérapie.

Dans cet essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, effectué dans 49 sites de recherche clinique situés au Japon, Corée du Sud et Taïwan, les patients éligibles (âge ≥ 20 ans atteints d’un cancer gastrique ou de la jonction oesogastrique non résécable, avancé ou récidivant, ou intolérants aux traitements standard [incluant deux lignes de chimiothérapie ou plus], avec un statut de performance ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group dans le texte]  de 0-1, et n’ayant jamais reçu de traitement anti-PD-1 ou d’autres anticorps à visée thérapeutique et de pharmacothérapies agissant sur la régulation des lymphocytes T) ont été recrutés. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (2:1) à l’aide d’un système internet de réponse interactive pour recevoir 3 mg/kg de nivolumab ou le placebo par voie intraveineuse toutes les 2 semaines, stratifiés par pays, statut de performance ECOG, et nombre d’organes porteurs de métastases. L’administration du traitement a été poursuivie jusqu’à progression de la maladie selon l’évaluation de l’investigateur ou déclenchement de réactions toxiques induisant une sortie d’étude définitive. Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie globale sur la population en intention de traiter. L’innocuité était analysée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du traitement à l’étude. Cette étude est toujours en cours ; le recrutement de patients en est toutefois clos. (…).

Entre le 4 novembre 2014 et le 26 février 2016, nous avons tiré au sort 493 patients pour recevoir le nivolumab (n=330) ou le placebo (n=163). À la date de clôture des données (13 août 2016), la durée médiane de suivi chez les patients survivants était de 8.87 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 6.57-12.37) dans le groupe nivolumab et de 8.59 mois (5.65-11.37) dans le groupe placebo. La médiane de survie globale était de 5. 26 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 4.60-6.37) dans le groupe nivolumab et de 4.14 mois dans le groupe placebo (hazard ratio 0.63, IC 95% 0.51-0.78 ; p<0.0001). Les taux de survie globale à 12 mois étaient de 26.2% (IC 95% 20.7-32.0) sous nivolumab et de 10.9% (6.2-17.0) sous placebo. Les événements indésirables de grade 3 ou de grade 4 sont survenus chez 24 (10%) des 330 patients sous nivolumab et de sept (4%) des 161 patients sous placebo ; les événements indésirables liés au traitement ont conduit au décès cinq (2%) des 330 patients dans le groupe nivolumab et deux (1%) des 161 patients du groupe placebo. (…).

Dans cette étude de phase 3, les bénéfices de survie indiquent que le nivolumab pourrait représenter une option nouvelle de traitement chez les patients atteints de cancer gastrique ou de la jonction oesogastrique avancé ayant reçu des traitement lourds au préalable. Des essais en cours, incluant des patients non – asiatiques ont pour objet l’investigation du bénéfice de l’administration de nivolumab pour le traitement du cancer gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne avancés dans des contextes variés, incluant les cas où des lignes de traitement ont déjà été administrées au préalable. Prof Yoon-Koo Kang, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 6 octobre 2017

Financement : Ono Pharmaceutical et Bristol-Myers Squibb

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ