#thelancet #scléroseenplaques #fingolimod Fingolimod administré per os dans la sclérose en plaques progressive (INFORMS) : étude de phase 3 randomisée en double-aveugle et contrôlée par placebo

Source: http://icm-institute.org/fr/actualite/journee-mondiale-de-la-sclerose-en-plaques/

Aucun traitement n’a été approuvé pour la sclérose en plaques primaire progressive. Fingolimod, un modulateur du récepteur sphingosine 1-phosphate d’administration per os, est efficace dans la sclérose en plaques récidivante, mais n’a pas été testée dans la sclérose en plaques primaire progressive. Nous avons étudié l’innocuité et l’efficacité du fingolimod chez des patients atteints de sclérose en plaques progressive primaire.

Dans l’essai IFORMS, une étude multicentrique à groupes parallèles, contrôlée par placebo, des patients atteints de sclérose en plaques recrutés dans 148 centres situés dans 18 pays ont été répartis (1:1) par blocs à l’aide d’une séquence aléatoire générée par ordinateur pour recevoir fingolimod administré per os ou le placebo pour au moins 36 mois et une durée maximale de 5 ans. Les patients étaient ont initialement reçu fingolimod 1.25 mg par jour ou le placebo (cohorte 1) ; cependant, suite à un amendement au protocole datant du 19 novembre 2009, les patients sont passés à fingolimod 0.5 mg, toujours à l’aveugle, alors que les patients initialement sous placebo ont continué à recevoir le placebo correspondant. À partir de ce moment-là, les patients recevaient soit fingolimod 0.5 mg/jour, soit le placebo (cohorte 2). (…). Ni les patients, ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. Nous avons fait usage d’un nouveau critère d’évaluation, basé sur la combinaison de l’évolution à trois mois  - à partir de la ligne de base - du score EDSS (Échelle élaborée des incapacités), du résultat au test de marche sur 25’, ou du résultat au test Peg à 9 trous, pour confirmer la progression de l’invalidité, chez les patients sous traitement pendant au moins 3 ans. Tous les patients randomisés avaient pris au moins une dose du médicament à l’étude. L’analyse primaire de l’efficacité incluait tous les patients des cohortes 1 et 2. (…).

970 patients ont été répartis de manière aléatoire entre le 3 septembre 2008 et le 30 août 2011 (147 pour recevoir le fingolimod 1.25 mg et 133 pour recevoir le placebo dans la cohorte 1 ; 336 pour recevoir le fingolimod 0.5 mg et 354 le placebo dans la cohorte 2). Les données de ligne de base étaient similaires à travers les différents groupes de patients, et représentatifs d’une population atteinte de sclérose en plaques primaire progressive (48% de femmes, âge moyen 48.5 ans [Ecart Type -ET- 8.4], EDSS moyenne 4.67 [ET 1.03], exempte à 87% de lésions prenant le contraste au gadolinium). À l’issue de l’étude, la progression de l’invalidité était survenue chez 232 et 338 patients des groupes fingolimod et placebo, respectivement, résultant en une estimation de 77.2% (Intervalle de Confiance -IC- 95% 71.87-82.51) de  patients dans le groupe fingolimod versus 80.3% (73.31-87.25) de patients dans le groupe placebo (réduction du  risque 5.05% ; hazard ratio 0.95, 95% IC 0.80-1.12 ; p=0.554). Les résultats d’innocuité étaient en général en cohérence avec ceux provenant des études fingolimod effectuées chez des patients atteints de sclérose en plaques récidivante. Des lymphopénies sont survenues chez 19 (6%) patients dans le groupe fingolimod versus aucune dans le groupe placebo, bradycardies chez cinq (1%) patients versus 1 (<1%), blocs auriculoventriculaires chez trois (1%) patients versus six (1%).  Des évènements indésirables graves sont survenus chez 84 (25%) patients dans le groupe fingolimod et chez 117 (24%) patients du groupe placebo, incluant œdème maculaire chez six (2%) patients versus six (1%), carcinome basocellulaire chez 14 (4%) patients versus neuf (2%).

Les effets antiinflammatoires du fingolimod n’ont pas freiné la progression de la maladie chez les patients atteints de sclérose en plaques primaires progressive. Les stratégies thérapeutiques pour la sclérose en plaques primaire progressive pourraient nécessiter des approches différentes que celle appliquées pour la sclérose en plaques récidivante. Prof Fred Lublin MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 27 janvier 2016

Financement : Novartis Pharma AG

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Rechute et invalidité chez des patients atteints de sclérose en plaques traités au fingolimod: analyses de sous-groupes de l'étude randomisée, en double-aveugle et contrôlée par placebo FREEDOMS

Signes cliniques de la sclérose en plaques.
Source: http://www.unelouvecombat.info/archives/slerose_en_plaque/p20-0.html

Le fingolimod, administré à raison de 0,5 mg/jour, est officiellement approuvé pour le traitement de la sclérose en plaques récidivante (MS). Dans l'étude de phase 3 FREEDOMS (FTY720 Research Evalutating Effects of Daily Oral therapy in MS) - c.à.d Etude FTY720 de Recherche et d'Evaluation des Effets d'une thérapie per os de la Sclérose en Plaques -; le fingolimod a réduit de manière significative le taux annualisé de rechutes (ARRs) de la maladie, et le risque de progression confirmée de l'invalidité qui en résulte, en comparaison du placebo. Notre but était de d'évaluer si les bénéfices du traitement, dont le rapport est établi sur la population entière, sont également mesurables au niveau des sous-groupes de patients, dont les paramètres de ligne de bases sont différents.

Nous avons effectué des analyses d'ARRs sur sous-groupes (paramètre primaire mesuré) et confirmé la progression de l'invalidité (paramètre secondaire mesuré) sur 24 mois dans l'étude FREEDOMS, un essai randomisé, en double aveugle, qui a inclus 1272 patients atteints de sclérose en plaques cyclique (MS). Ces patients ont été assignés (1:1:1) à un traitement au fingolimod (0,5 mg ou 1,25 mg) ou placebo, une fois par jour pendant 24 mois. Les sous-groupes étaient prédéfinis, prédéfinis + soumis à légère modification, ou définis post-hoc, selon des critères démographiques (incluant sexe et âge), des caractéristiques inhérentes à la pathologie (évaluation de l'invalidité au départ, les taux de rechute, les paramètres des lésions), et la réponse à une éventuelle thérapie précédente (analyse de patients éligibles pour un traitement au fingolimod selon le label Européen). Les données ont été analysées sur population en intention de traiter. (...)

L'administration quotidienne de fingolimod 0,5 mg était associée à une baisse significative des ARRs versus placebo pour tous les sous-groupes, sauf chez les patients au dessus de 40 ans. Les taux d'ARRs se sont échelonnés de 0,76 (p=0,13) chez les patients au dessus de 40 ans à 0,29 (p<0,0001) chez les patients ayant rechuté, malgré le traitement à l'interféron beta préalablement reçu au cours de l'année précédant l'inclusion dans la présente étude. Les ratios de risque confirmant la progression de l'invalidité sur 24 mois avec le fingolimod 0,5 mg versus placebo se sont échelonnés de 0,85 (p=0,50) chez les patients atteints d'une lésion T2 d'un volume de 3300 m3 au moins; à 0,32 (p=0,0066) chez les patients avec une valeur supérieure à 3,5 de EDSS (Expanded Disability Status Scale) - c.à.d Echelle Etendue du Statut d'Ivalidité -. Chez les patients ayant récidivé, et montrant une activité de lésions malgré leur traitement à l'interféron beta de l'année précédente, le taux d'ARRs pour le groupe fingolimod versus placebo était de 0,38 (p=0,0011); pour les patients naïfs de traitement montrant une évolution rapide de la maladie, ce taux était de 0,33 (p=0,0006). Les ratios de risque, relatifs à la progression de l'invalidité sur 24 mois, étaient de 0,68 (p=0,39) et de 0,73 (p=0,55) respectivement, dans ces groupes.

Les patients atteints de sclérose en plaques cyclique (MS), montrant un large éventail de caractéristiques cliniques et d'imagerie IRM y compris les sous-groupes définis par le label Européen, peuvent potentiellement bénéficier d'un traitement au fingolimod 0,5 mg. Virginia Devonshire MD et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 10 April 2012

Source: thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ