#thelancet #lisocabtagenemaraleucel #autogreffe #cellulessouches #lymphomeàgrandescellulesB Lisocabtagene maraleucel versus traitement standard avec chimiothérapie de rattrapage suivie d'une autogreffe de cellules souches comme traitement de deuxième ligne chez les patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire (TRANSFORM) : résultats d'une analyse intermédiaire d'une étude de phase 3 ouverte et randomisée essai

Micrographie de lymphome diffus à grandes cellules B
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_diffus_à_grandes_cellules_B 

 

Les patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B (LBCL) primaire réfractaire ou en rechute dans les 12 mois suivant le traitement de première ligne présentent un risque élevé de mauvais résultats avec la norme de soins actuelle, l'immunochimiothérapie de rattrapage à base de platine et de greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (GCSH). Le lisocabtagene maraleucel (liso-cel), une thérapie autologue par lymphocytes T chimériques récepteurs d'antigènes (CAR) dirigés contre CD19, a déjà démontré son efficacité et son innocuité gérable comme traitement de troisième intention ou ultérieur du LBCL. Dans cet article, nous rapportons une analyse intermédiaire prédéfinie de liso-cel par rapport à la norme de soins en tant que traitement de deuxième intention du LBCL primaire réfractaire ou en rechute précoce (dans les 12 mois suivant la réponse au traitement initial).

TRANSFORM est une étude mondiale de phase 3, menée dans 47 sites aux États-Unis, en Europe et au Japon, comparant le liso-cel à la norme de soins en tant que traitement de deuxième intention chez les patients atteints d'un LBCL réfractaire primaire ou en rechute précoce (≤ 12 mois). Les adultes âgés de 18 à 75 ans, avec un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 1 ou moins, une fonction organique adéquate, une maladie TEP positive selon les critères de Lugano 2014 et des candidats à la GCSH autologue ont été assignés au hasard (1 : 1), à l'aide d’un système internet de réponse interactive, au liso-cel (100 × 10⁶ lymphocytes T CAR⁺ par voie intraveineuse) ou à la norme de soins. Le traitement standard consistait en trois cycles d'immunochimiothérapie de rattrapage administrés par voie intraveineuse : R-DHAP (rituximab 375 mg/m² le jour 1, dexaméthasone 40 mg les jours 1 à 4, deux perfusions de cytarabine 2 000 mg/m² le jour 2 et cisplatine 100 mg/m² au jour 1), R-ICE (rituximab 375 mg/m² au jour 1, ifosfamide 5000 mg/m² au jour 2, étoposide 100 mg/m² aux jours 1 à 3 et carboplatine aire sous la courbe 5 [maximum dose de 800 mg] au jour 2), ou R-GDP (rituximab 375 mg/m² au jour 1, dexaméthasone 40 mg aux jours 1 à 4, gemcitabine 1000 mg/m² aux jours 1 et 8, et cisplatine 75 mg/m² le jour 1), suivi d'une chimiothérapie à haute dose et d'une GCSH autologue chez les répondeurs. Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement, avec des évaluations de la réponse par un comité d'examen indépendant selon les critères de Lugano 2014. L'efficacité a été évaluée en intention de traiter (c'est-à-dire tous les patients assignés au hasard) et l'innocuité chez les patients ayant reçu un traitement. Cet essai (...) est toujours en cours.

Entre le 23 octobre 2018 et le 8 décembre 2020, 232 patients ont été dépistés et 184 ont été assignés aux groupes liso-cel (n = 92) ou standard de soins (n ​​= 92). À la date limite des données pour cette analyse intermédiaire, le 8 mars 2021, le suivi médian était de 6,2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 4,4–11,5). La médiane de survie sans événement a été significativement améliorée dans le groupe liso-cel (10,1 mois [Intervalle de Confiance -IC- à 95 % 6,1–non atteint]) par rapport au groupe de traitement standard (2,3 mois [2·2– 4·3] ; rapport de risque stratifié 0,35 ; IC à 95 % 0·23–0·53 ; modèle à risques proportionnels de Cox stratifié unilatéral p<0·0001). Les événements indésirables de grade 3 ou pire les plus fréquents étaient la neutropénie (74 [80 %] des 92 patients du groupe liso-cel contre 46 [51 %] des 91 patients du groupe de traitement standard), l'anémie (45 [49 %] contre 45 [49 %]), thrombocytopénie (45 [49 %] contre 58 [64 %]) et cytopénie prolongée (40 [43 %] contre trois [3 %]). Le syndrome de libération de cytokines de grade 3 et les événements neurologiques, qui sont associés à la thérapie CAR T-cell, sont survenus chez un (1 %) et quatre (4 %) des 92 patients du groupe liso-cel, respectivement (aucun événement de grade 4 ou 5). Des événements indésirables graves liés au traitement ont été signalés chez 44 (48 %) patients du groupe liso-cel et 44 (48 %) du groupe de traitement standard. Aucun nouveau problème d'innocuité du liso-cel n'a été identifié dans le cadre de la deuxième intention. Il n'y a eu aucun décès lié au traitement dans le groupe liso-cel et un décès lié au traitement dû à une septicémie dans le groupe de soins standard. 

Ces résultats soutiennent le liso-cel en tant que nouvelle recommandation de traitement de deuxième ligne chez les patients atteints d'un LBCL précoce en rechute ou réfractaire. Madali Kamdar, MD, et al, dans The Lancet, publié le 18 juin 2022

Financement : Celgène, une entreprise Bristol-Myers Squibb 

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #lymphome #lymphomeàgrandescellulesB Lisocabtagene maraleucel pour des patients atteints de lymphomes à grandes cellules B (TRANSCEND NHL 001) : étude multicentrique de conception homogène

 

Lymphome diffus à grandes cellules B
Source iconographique:  https://en.wikipedia.org/wiki/Diffuse_large_B-cell_lymphoma

Le lisocabtagene maraleucel (liso-cel) est un récepteur d’antigène chimérique (CAR)  dirigé contre CD-19, produit par les cellules CAR-T et présent à leur surface. Notre but était d’évaluer l’activité et l’innocuité du liso-cel chez les patients atteints de lymphome à grandes cellules B.

Nous avons réalisé une étude de conception homogène dans 14 centres de traitement du cancer situés aux USA. Nous avons recruté des patients (âge ≥ 18 ans)  atteints de lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire. Les sous-groupes histologiques comprenaient lymphome diffus à grande cellules B, lymphome de haut grade à cellules B présentant des réarrangements des gènes MYC et soit BCL2, BCL6, ou les deux (lymphome double hit ou triple hit), lymphome diffus à grandes cellules B transformé à partir d’un lymphome indolent, lymphome médiastinal à cellules B, et lymphome folliculaire de grade 3B. Les patients étaient affectés à l’une des trois doses cible de liso-cel au fur et à mesure de leur intégration dans l’essai (50 x 10⁶ cellules CAR⁺ T [une ou deux doses], 100 x 10⁶ cellules CAR⁺ T, et 150 x 10⁶ cellules CAR⁺ T), qui étaient administrées selon un protocole de perfusion séquentielle comprenant deux composants (cellules CD8⁺ et CD4⁺ CAR⁺ T) à doses cible égales. Les critères principaux étaient les évènements indésirables, les toxicités dose-limitantes, et les taux de réponse objective (évalué selon les critères de Lugano) ; les critères étaient passés en revue par un comité d’examen indépendant sur la population évaluable sur le plan de l’efficacité (comprenant tous les patients dont la pathologie était confirmée par examen TEP et qui avaient reçu au moins une dose de liso-cel). (…).

Entre le 11 janvier 2016 et le 5 juillet 2019, 344 patients été prélevés par leucaphérèse pour fabrication de cellules CAR⁺ T (liso-cel) ; 269 d’entre eux ont reçu au moins une dose de liso-cel. Les patients avaient reçu une dose médiane de trois (fourchette allant de 1 à 8) lignes de traitement systémique au préalable ; 260 (97%) patients avaient reçu au moins deux lignes de traitements. 112 (42%) patients étaient âgés de 65 ans ou plus, 181 (67%) présentaient une pathologie réfractaire à la chimiothérapie, et sept (3%) présentaient une pathologie secondaire au niveau du SNC. La durée médiane de suivi des 344 patients ayant subi une leucaphérèse s’est établie à 18,8 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 15.0-19.3). La sécurité globale d’administration et l’activité du liso-cel n’ont pas différé entre les différentes doses administrées. La dose recommandable d’administration a été déterminée à 100 x 10⁶ cellules CAR⁺ T (50 x 10⁶ cellules CD8⁺ et 50 x 10⁶ cellules CD4⁺ CAR⁺ T). Sur 256 patients inclus dans la population évaluable pour ce qui est de l’efficacité du traitement, une réponse objective était obtenue chez 186 (73%, IC 95% 66.8-78.0) patients et une réponse complète chez 136 (53%, 46.8-59.4). Les évènements indésirables de grade 3 ou plus étaient neutropénie chez 161 (60%) patients, anémie chez 101 (37%), et thrombocytopénie chez 72 (27%). Le syndrome de relargage des cytokines et des évènements neurologiques sont survenus respectivement chez 113 (42%) et 80 (30%) patients ; le syndrome de relargage des cytokines de grade 3 ou plus et des évènements neurologiques sont survenus respectivement chez six (2%) et 27 (10%) patients. Neuf (6%) patients ont présenté une toxicité dose-limitante, survenant notamment chez un patient décédé d’une atteinte alvéolaire diffuse à la suite de l’administration d’une dose de 50 x 10⁶ cellules CAR⁺ T.

L’administration de liso-cel a eu pour résultat un taux élevé de réponse objective, avec une faible incidence de syndrome de relâchement des cytokines et d’évènements neurologiques chez les patients atteints de de lymphomes à grandes cellules B récidivants ou réfractaires, incluant les sous-types histologiques divers et caractéristiques à haut risque. Le liso-cel est actuellement sous évaluation complémentaire approfondie pour le traitement de la première récidive des lymphomes à grandes cellules B ainsi que pour le traitement d’autres malignités récidivantes ou réfractaires des cellules B. Jeremy S Abramson, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 1^er septembre 2020

Financement : Juno Therapeutics, société filiale de Bristol-Myers Squibb

Source : The Lancet / Traduction et adaptation : NZ