#thelancet #exclusif #adénocarcinomedelestomac #nivolumab #chimiothérapie Nivolumab plus chimiothérapie de première intention versus chimiothérapie seule dans l'adénocarcinome avancé de l'estomac, de la jonction gastro-œsophagienne et de l'œsophage (CheckMate 649) : un essai de phase 3 randomisé en ouvert

L'adénocarcinome est une tumeur maligne développée aux dépens d'un épithélium glandulaire.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Ad%C3%A9nocarcinome

La chimiothérapie de première ligne pour l'adénocarcinome de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne avancé ou métastatique avec récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatif a une survie globale (SG) médiane inférieure à 1 an. Notre objectif était d'évaluer les thérapies de première intention à base d'inhibiteurs de la mort cellulaire programmée (PD)-1 dans l'adénocarcinome gastrique, gastro-œsophagien et œsophagien. Nous rapportons les premiers résultats de nivolumab plus chimiothérapie versus chimiothérapie seule.

Dans cet essai de phase 3, multicentrique, randomisé, ouvert (CheckMate 649), nous avons recruté des adultes (≥ 18 ans) atteints d'un adénocarcinome gastrique, gastro-œsophagien ou de la jonction gastro-œsophagienne non traité auparavant, non résécable, indépendamment de l’expression du PD-ligand 1 (PD-L1) dans 175 hôpitaux et centres de cancérologie dans 29 pays. Les patients ont été randomisés (1:1:1 alors que les trois groupes étaient ouverts) via une technologie de réponse Web interactive (taille de blocs de six) au nivolumab (360 mg toutes les 3 semaines ou 240 mg toutes les 2 semaines) plus chimiothérapie (capécitabine et oxaliplatine toutes les 3 semaines ou leucovorine, fluorouracile et oxaliplatine toutes les 2 semaines), nivolumab plus ipilimumab, ou chimiothérapie seule. Les critères d'évaluation principaux pour nivolumab plus chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule étaient la SG ou la survie sans progression (SSP) par une revue centrale indépendante en aveugle, chez les patients dont les tumeurs avaient un score positif combiné (SPC) PD-L1 de cinq ou plus. L'innocuité a été évaluée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement assigné.

Du 27 mars 2017 au 24 avril 2019, sur 2687 patients évalués pour l'éligibilité, nous avons simultanément assigné au hasard 1581 patients au traitement (nivolumab plus chimiothérapie [n=789, 50%] ou chimiothérapie seule [n=792, 50%] ). Le suivi médian de la SG était de 13,1 mois (Intervalle Interquartile [IQR 6,7–19,1]) pour le nivolumab plus chimiothérapie et de 11,1 mois (5,8–16,1) pour la chimiothérapie seule. Nivolumab plus chimiothérapie a entraîné des améliorations significatives de la SG (hazard ratio [HR] 0,71 ; Intervalle de Confiance [IC] 98,4% 0,59-0,86] ; p<0,0001) et de la SSP (HR 0,68 ; [IC] 98 % 0,56-0,81] ; p<0,0001) versus chimiothérapie seule chez les patients avec un SPC PD-L1 de cinq ou plus (suivi minimum de 12,1 mois). Des résultats supplémentaires ont montré une amélioration significative de la SG, ainsi qu'un bénéfice de la SSP, chez les patients avec un SPC PD-L1 d'un ou plusieurs et tous les patients randomisés. Parmi tous les patients traités, 462 (59 %) des 782 patients du groupe nivolumab plus chimiothérapie et 341 (44 %) des 767 patients du groupe chimiothérapie seule ont présenté des événements indésirables liés au traitement de grade 3 à 4. Les événements indésirables liés au traitement, quel que soit le grade, les plus courants (≥ 25 %) étaient des nausées, des diarrhées et une neuropathie périphérique dans les deux groupes. 16 (2 %) décès dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie et quatre (1 %) décès dans le groupe chimiothérapie seule ont été considérés comme liés au traitement. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié.

Le nivolumab est le premier inhibiteur de PD-1 à présenter une SG supérieure, ainsi qu'un bénéfice de SSP et un profil de sécurité acceptable, en association avec une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie seule chez des patients non préalablement traités présentant un adénocarcinome gastrique, gastro-œsophagien avancé ou un adénocarcinome œsophagien avancé. Nivolumab plus chimiothérapie représente un nouveau traitement standard de première intention pour ces patients. Yelena Y Janjiigian, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 5 juin 2021

Financement : Bristol Myers Squibb, en collaboration avec Ono Pharmaceutical.

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #cancercolorectalmétastasé #pembrolizumab #qualitédevie #Qualité de vie liée à la santé chez les présentant une instabilité microsatellitaire élevée ou une déficience de la réparation des mésappariements, atteints de cancer colorectal métastasé traités au pembrolizumab en première intention versus chimiothérapie (KEYNOTE-177) : essai de phase 3 randomisé en ouvert

 

Micrographie d'un adénocarcinome colorectal montrant de mauvaises nécroses.
Source iconographique et légendaire:  https://en.wikipedia.org/wiki/Colorectal_cancer

Dans l’étude KEYNOTE-177, la monothérapie au pembrolizumab a fourni des améliorations statistiquement significatives et pertinentes sur le plan clinique en termes de survie sans progression de la pathologie versus chimiothérapie comme traitement de première ligne chez des patients présentant une instabilité microstatellitaire élevée ou une déficience de la réparation des mésappariements, atteints de cancer colorectal métastasé. Afin de conforter les résultats d’efficacité et de sécurité obtenus lors de l’étude KEYNOTE-177, les résultats de la qualité de vie liée à la santé (QVLS) sont rapportés ici.

KEYNOTE-177 est un essai de phase 3 randomisé en ouvert réalisé dans 192 centres de traitement du cancer situés dans 23 pays, chez des patients âgés de 18 ans et plus présentant une instabilité microsatellitaire élevée ou une déficience de la réparation des mésappariements, avec un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group performance status dans le texte) de 0 ou 1 ; et qui n’avaient pas reçu de traitement systémique préalable contre la maladie métastasée. Les patients éligibles étaient répartis au hasard (1:1) par le truchement d’un système internet vocal interactif centralisé pour recevoir 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les trois semaines ou la chimiothérapie au choix de l’investigateur (mFOLFOX6 [leucovorine, fluorouracile, et oxaliplatine] ou FOLFRIRI [leucovorine, fluorouracile, et irinotecan] par voie intraveineuse toutes les 2 semaines avec ou sans bevacizumab ou cetuximab par voie intraveineuse). À la fois les patients et les investigateurs avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de l’étude était la survie sans progression de la maladie (dont il a déjà été rendu compte ailleurs) et la survie globale (donnée dont il est rendu compte au moment de l’analyse conclusive). Les résultats de QVLS ont été évalués comme critères exploratoires préspécifiés. L’analyse de population a pris en compte tous les patients randomisés qui avaient reçu au moins une dose du traitement à l’étude et qui avaient subi au moins une évaluation QVLS. Les résultats obtenus au QVLS étaient exprimés comme la moyenne du changement observé à la semaine 18 à partir de la ligne de base, des réponses aux questionnaires de Qualité de Vie (…) EORTC QLQ-C30), de Qualité de Vie en cas de cancer colorectal (EORTC QLQ-CR29), et d’échelle d’évaluation visuelle analgique de la santé (EQ-5D-3L) ; Les principaux paramètres mesurés étant l’état de santé global/ressenti de qualité de vie (GHS/QOL), la fonctionnalité sur le plan physique, social et la fatigue, ainsi que les scores d’incontinence urinaire (…). Le seuil d’une différence significative sur le plan clinique au test EORTC QLQ-C30 était fixée 5-8 points. L’essai est toujours en cours ; son recrutement est clos.

Entre le 11 février 2018 et le 19 février 2018, 307 patients ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir le pembrolizumab (n=153) ou la chimiothérapie (n=154). L’analyse HRQOL a été réalisée sur une population de 294 patients (152 recevant le pembrolizumab et 142 recevant le la chimiothérapie). La période médiane de temps écoulé entre la randomisation et la fermeture de la base de données pour analyse était de 32.4 mois (Intervalle Interquartile -IQR 27.7 – 37.8). Le changement moyen calculé par la méthode des moindres carrés (LSM) de la ligne de base à la semaine 18 a montré des changements significatifs sur le plan clinique des scores EORTC QLQ-C30 GHS/QOL avec le pembrolizumab versus chimiothérapie (différence LSM intergroupe 8.96  [Intervalle de Confiance -IC- 95% 4.24-13.69] ; valeur -test bilatéral- de p=0.0002). La période médiane de temps jusqu’à détérioration de l’état de santé était plus long sous pembrolizumab versus chimiothérapie pour GHS/QOL (hazard ratio 0.61 [IC 95% 0.38-0.98] ; valeur -test unilatéral- de p=0.019). (…).

La monothérapie au pembrolizumab a produit des améliorations significatives en HRQOL en comparaison de la chimiothérapie chez les patients atteints de cancer colorectal métastasé avec instabilité satellitaire ou déficience de la réparation des mésappariements. Ces données, parallèlement à celles relatives au bénéfice clinique, soutiennent la prescription du pembrolizumab comme option de traitement de première intention pour cette population. Thierry André, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 1^er avril 2021

Financement : Merck Sharp & Dohme, filiale de Merck & Co, Kenylworth, NJ, USA

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ