#trendsinneurosciences #signalisation #ectodomaine #synapse Signalisation intercellulaire par excrétion d'ectodomaine au niveau de la synapse

Excrétion d'ectodomaine synaptique (ES). (A) De nombreuses protéines transmembranaires et ancrées au glycosylphosphatidylinositol (GPI) subissent un traitement protéolytique, entraînant la libération d'un fragment extracellulaire soluble dans un processus appelé ES. (B – D) L'ES au niveau de la synapse peut être médiée par des métalloprotéases matricielles (MMP). (B) Une désintégrine et une métalloprotéase 10 (ADAM10) (C) et l'enzyme de clivage de la protéine précurseur amyloïde (APP) du site β 1 (BACE1), ADAM17, MT3-MMP et MT5-MMP (D). Les protéines clivées sont indiquées à côté de leur protéase principale ; cependant, chaque substrat peut être clivé par plusieurs protéases. Il est à noter que pour plusieurs protéines, on ne sait toujours pas si elles se trouvent d'un seul côté de la synapse ou des deux côtés. Abréviations : CAM, molécule d'adhésion cellulaire ; CNTN, contactin ; EFNA, éphrine-A ; EPHR, récepteur d'éphrine; ICAM, molécule d'adhésion intercellulaire ; LAR-RPTP, protéines tyrosine phosphatases de type récepteur lié à l'antigène leucocytaire; NLGN, neuroligine; NPTX, pentraxine neuronale ; NRXN, neurexine.

L'excrétion d'ectodomaine (ES) est un processus de modification post-traductionnelle des protéines qui joue un rôle clé dans la santé et la maladie. De nombreuses protéines des membranes neuronales et synaptiques sont connues pour subir une ES, mais la complexité des fonctions régulées par les peptides libérés commence seulement à être dévoilée. Ici, nous fournissons un aperçu des preuves émergentes démontrant que l'ES synaptique peut médier la signalisation autocrine et paracrine. Nous discutons également de la manière dont les progrès des analyses protéomiques à grande échelle conduisent à l'identification de nouvelles protéines synaptiques subissant une ES, ainsi que les cibles et les fonctions de leurs ectodomaines solubles. Enfin, nous donnons un aperçu de la façon dont les analyses du liquide céphalo-rachidien (LCR) des protéines libérées pourraient être utilisées comme source potentielle de nouveaux biomarqueurs pour les troubles neuropsychiatriques. M. Dolores-de-Saavedra, et al, dans Trends in Neurosciences, publication en ligne en avant-première, 13 avril 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #cancer #HLA-A-A*03 #pointdecontrôleimmunitaire HLA-A*03 et réponse au blocage des points de contrôle immunitaire dans le cancer : une étude de biomarqueurs épidémiologiques

Micrographie d'un carcinome rénal, à droite de l'image; le rein non tumoral est à gauche de l'image.
Source iconographique et légendaire: https://www.wikiwand.com/fr/Cancer_du_rein

 

Les biomarqueurs prédictifs pourraient permettre une utilisation plus précise des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) dans le traitement des cancers avancés. Étant donné le rôle central des molécules HLA dans l'immunité, la variation au niveau des loci HLA pourrait affecter différemment la réponse aux ICI. Le but de cette étude épidémiologique était de déterminer l'effet de HLA-A*03 en tant que biomarqueur pour prédire la réponse à l'immunothérapie.

Dans cette étude épidémiologique, nous avons étudié les résultats cliniques (survie globale, survie sans progression et taux de réponse objective) après traitement pour un cancer avancé dans huit cohortes de patients : trois cohortes observationnelles de patients atteints de divers types de tumeurs avancées (le Memorial Sloan Kettering La cohorte Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets [MSK-IMPACT], la cohorte Profile du Dana-Farber Cancer Institute [DFCI] et The Cancer Genome Atlas) et cinq essais cliniques sur des patients atteints d'un cancer avancé de la vessie (JAVELIN Solid Tumour) ou carcinome des cellules rénales (CheckMate-009, CheckMate-010, CheckMate-025 et JAVELIN Renal 101). Au total, ces cohortes comprenaient 3 335 patients traités par divers agents ICI (anti-PD-1, anti-PD-L1 et inhibiteurs anti-CTLA-4) et 10 917 patients traités par des approches thérapeutiques non ICI contre le cancer. Nous avons initialement modélisé l'association de la variation des acides aminés composant les macromolécules HLA avec la survie globale dans la cohorte de découverte MSK-IMPACT, suivie d'une analyse détaillée de l'association entre HLA-A*03 et les résultats cliniques dans MSK-IMPACT, avec réplication dans les cohortes supplémentaires (deux autres cohortes observationnelles et cinq essais cliniques).

HLA-A*03 était associé de manière additive à une survie globale réduite après traitement ICI dans la cohorte MSK-IMPACT (HR 1,48 par allèle HLA-A*03 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1,20-1,82], p =0,00022), la cohorte de validation DFCI Profile (HR 1,22 par allèle HLA-A*03, 1,05-1,42 ; p=0,0097) et dans l'essai clinique JAVELIN Solid Tumor pour le cancer de la vessie (HR 1,36 par allèle HLA-A*03, 1,01-1,85 ; p=0,047). L'effet HLA-A*03 a été observé pour les agents ICI et les types de tumeurs, mais pas chez les patients traités par des thérapies alternatives. Les patients atteints de HLA-A*03 avaient une survie sans progression plus courte dans la population de patients regroupée des trois essais cliniques CheckMate de nivolumab pour le carcinome rénal (HR 1,31, 1,01-1,71 ; p=0,044), mais pas chez ceux recevant des thérapies de contrôle (évérolimus). Des réponses objectives n'ont été observées chez aucun des huit porteurs de HLA-A*03 à l’état homozygote du groupe ICI (contre 59 [26,6 %] des 222 non porteurs de HLA-A*03 et 13 (17,1 %) des 76 de HLA- A*03 hétérozygotes). HLA-A*03 était associé à une survie sans progression plus courte chez les patients recevant ICI dans l'essai clinique randomisé JAVELIN Renal 101 pour le carcinome rénal (avelumab plus axitinib ; HR 1,59 par allèle HLA-A*03, 1,16– 2,16 ; p=0,0036), mais pas chez ceux recevant un traitement témoin (sunitinib). Des réponses objectives ont été enregistrées chez un (12,5 %) des huit homozygotes HLA-A*03 du groupe ICI (contre 162 [63,8 %] des 254 non porteurs HLA-A*03 et 40 [55,6 %] de 72 hétérozygotes HLA-A*03). HLA-A*03 a été associé à une altération des résultats dans la méta-analyse des 3 335 patients traités par ICI avec une signification à l'échelle du génome (p=2,01 × 10⁻⁸) sans preuve d'hétérogénéité des effets (I2 0 %, 95 % IC 0–0·76)

HLA-A*03 est un biomarqueur prédictif d'une mauvaise réponse à l'ICI. Une évaluation plus poussée de HLA-A*03 est justifiée dans des essais randomisés. Le portage HLA-A*03 pourrait être pris en compte dans les décisions d'initier une ICI chez les patients atteints de cancer. Vivek Naranbhai, DPhil, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 9 décembre 2021 

Financement : National Institutes of Health, Merck KGaA et Pfizer

Source: The Lancet Online / Préparation post : NZ

#trendsincancer #MUC1 #infections #microbe Diaphonie Microbe-MUC1 dans les Infections Associées au Cancer

Impacts potentiels des Interactions Microbe-MUC1*

Les mécanismes de la diaphonie microbiome ouvrira des pistes de recherche dans le développement de signatures génomique dans le domaine de la glycomique pour la médecine personnalisée, de nouveaux vaccins préventifs et cibles thérapeutiques, et conserve un potentiel pour le développement d’un modèle de « phase d’équilibration du cancer ».

Glycome signature = Signature génomique en matière de glycomique

Identification of new therapeutic targets = Identification de nouveaux agents thérapeutiques

Identification of novel strategies for preventative vaccines = Identification de strategies nouvelles dans l’élaboration de vaccins préventifs

Development of cancer equilibrium model for biomarker discovery = Développement d’un modèle d’équilibration du cancer pour la découverte de biomarqueurs  

Les cancers induits par les infections comptent pour 20% de toutes les malignités. La compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents des malignités associées aux infections peuvent aider au développement de biomarqueurs diagnostics et de vaccins préventifs contre la malignité. Pendant l’infection, les microbes envahissants interagissent avec la plupart des mucines propres à l’hôte garnissant les cellules glandulaires épithéliales et déclenchent les infections. MUC1 est une mucine (glycoprotéine) transmembranaire présente sur la surface de presque toutes les cellules épithéliales ; connue pour interagir avec les microbes envahissants. Cette interaction peut déclencher des réponses pro – et anti – inflammatoires dépendantes des microbes et du type cellulaire. Dans cette revue de littérature, nous résumons les mécanismes des interactions microbe-MUC1, et soulignons les rôles contrastés de MUC1 dans différents types cellulaires. Nous partageons également les perspectives des futures recherches pouvant soutenir les avancées cliniques dans les cancers associés aux infections. Mukulika Bose et Pinku Mukherjee, dans Trends in Molecular Medicine, publication en ligne en avant-première, 18 novembre 2019

*Cliquer sur l'image pour en augmenter la définition.

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#cell #réponseauxtraitements #biomarqueurs #profilage Profilage du Risque Dynamique à l’Aide Des Biomarqueurs de Série pour Une Prédiction Personnalisée de la Réponse aux Traitements

Prédictions dynamiques personnalisées des risques
Probability of favorable outcome = Probabilité d'issue favorable
Continuous Individualized Risk Index = Index des Risques Individualisés en Temps Réel
Prognostic Biomarkers = Biomarqueurs Pronostiques
Predictive Biomarkers = Biomarqueurs Prédictifs
En vert = Patient à faible risque
En rouge = Patient à risque élevé

La prédiction précise de la réponse à long terme représente un défi pour le choix des traitements à prodiguer aux patients atteints de cancer. Du fait de la difficulté de pratique de l’échantillonnage tumoral séquentiel, de précédents outils prédictifs ont mis l’accent sur les facteurs d’évaluation des prétraitements. Cependant, les diagnostics non-invasifs ont augmenté les possibilités de des évaluations des tumeurs. Nous décrivons l’Indice Continu de Risque Individualisé (CIRI), une méthode permettant la détermination des probabilités de réponse au traitement chez les patients pris individuellement à l’aide des facteurs de risque accumulés au cours du temps. Similaire aux modèles de probabilité de succès dans d’autres domines, le CIRI fournit la probabilité en temps réel pour l’intégration des risques chez les patients. Appliquant le CIRI aux patients atteints de lymphome à grandes cellules B, nous démontrons que la prédiction de la réponse en est améliorée en comparaison des modèles conventionnels de risque. Nous démontrons l’utilité amplifiée du CIRI chez des modèles de leucémie lymphoïde chronique et d’adénocarcinome du sein et réalisons une analyse preuve-de-concept démontrant comment le CIRI pourrait être appliqué pour le développement de biomarqueurs prédictifs pour la sélection des traitements. Nous envisageons que l’évaluation du risque dynamique facilitera la médecine personnalisée et permettra des paradigmes thérapeutiques innovants. David M.Kurtz, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 4 juillet 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetneurology #plaquescarotidiennes #imagerie #biomarqueurs #AVC Biomarqueurs pour l’imagerie des plaques carotidiennes vulnérables pour la prédiction du risque d’AVC et leurs potentielles implications cliniques

Plaque d'athérome vulnérable vue par imagerie

Les AVC représentent un très important problème de santé publique. L’athérosclérose carotidienne joue un rôle fondamental dans l’occurrence des AVC ischémiques. Les directives Européennes et Américaines pour la prévention des AVC chez les patients présentant des plaques carotidiennes sont basées sur la quantification de la réduction en pourcentage du diamètre luminal carotidien du fait du processus athérosclérotique pour sélectionner la meilleure approche thérapeutique. Cependant, de meilleures stratégies de prévention des AVC sont nécessaires du fait de l’existence de certains sous-types de plaques carotidiennes (comme par exemple les plaques dites vulnérables) peuvent prédire l’occurrence d’un AVC indépendamment du degré de sténose. Les avancées réalisées au niveau des techniques d’imagerie ont permis la caractérisation et la détection en routine du caractère et de degré de vulnérabilité des plaques carotidiennes. L’hémorragie intraplaque est aujourd’hui reconnue par les neurologistes comme l’un des indices les plus caractéristiques des plaques vulnérables ; cependant, les autres caractéristiques – par exemple le volume des plaques, sa néovascularisation et son degré d’inflammation – son des biomarqueurs prometteurs d'indication de la vulnérabilité de la plaque carotidienne. Ces biomarqueurs pourraient changer l’actuelle gestion des stratégies thérapeutiques, essentiellement basées sur le degré de sténose. Prof Luca Saba, MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 3 avril 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #cancerducolon #biomarqueurs Validation internationale du consensus sur le statut des biomarqueurs de l’immunité pour la classification des cancers du côlon : étude pronostique et de fiabilité

Schéma indiquant les différents stades de développement du cancer du colon.
Inner lining = Paroi interne
Muscle = Muscle
Outer lining = Paroi externe
Source iconographique et légendaire:
 https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Diagram_showing_T_stages_of_bowel_cancer_CRUK_276.svg

L’estimation de la récidive chez les patients atteints de cancer du colon doit être améliorée. Une quantification solide du statut des biomarqueurs de l’immunité est nécessaire pour l’introduction de paramètres relatifs à l’immunité dans la classification des cancers. Le but de cette étude était d’évaluer la valeur pronostique du compte total des lymphocytes T infiltrant la tumeur et le compte des lymphocytes T cytotoxiques infiltrant la tumeur à l’aide de l’essai immunologique de consensus de mesure des biomarqueurs de l’immunité, chez des patients atteints de cancer du côlon stade I-III.

Un consortium international de 14 centres situés dans 13 pays a évalué le statut des biomarqueurs de l’immunité chez des patients atteints de cancer du côlon de stade I-III selon la classification TNM, sous la houlette de la Society for Immunotherapy of Cancer. Les patients étaient répartis de manière aléatoire pour un essai pilote, un essai de validation interne, et un essai de validation externe. Des échantillons de tissu tumoral de colon étaient prélevés pour examen histologique sur lames préparées selon la technique en paraffine et la marge d’invasion tumorale de chaque patient a été mesurée par immunohistochimie, et les densités respectives de lymphocytes T CD3+ et CD8+ cytotoxiques tumoraux et dans de la marge d’invasion ont été quantifiées par pathologie numérique. Un statut des biomarqueurs de l’immunité pour chaque patient a été extrapolé à partir des moyennes de quatre mesures de probabilités. Le critère principal d’évaluation était la valeur pronostique du statut des biomarqueurs de l’immunité pour ce qui est de l’évaluation prospective de la période sans récidive, définie précisément par le temps écoulé entre la chirurgie et la récidive de la maladie. Des modèles stratifiés d’analyse multivariée de Cox ont été utilisés pour la mesure des associations entre le statut des biomarqueurs de l’immunité et l’issue de la maladie, ajustés en fonction des potentiels facteurs de confusion. (…).

Des échantillons de tissus prélevés chez 3539 patients ont été examinés, et les échantillons de tissus prélevés chez 2681 patients ont été inclus dans les analyses après contrôle de qualité. (700 patients pour l’essai pilote, 636 patients pour l’essai de validation interne, et 1345 patients pour l’essai de validation externe). L’essai pour mesure de statut des biomarqueurs de l’immunité a présenté un niveau élevé de reproductibilité entre les observateurs et les centres (r=0.97 pour les tumeurs du colon ; r=0.97 pour les marges d’invasion ; p<0.0001). Dans l’essai pilote, les patient au statut des biomarqueurs de l’immunité élevé présentaient le risque le plus faible de récidive à 5 ans (14 [8%] patients présentant un statut élevé des biomarqueurs de l’immunité versus 65 (19%) patients présentant un statut de niveau intermédiaire des biomarqueurs de l’immunité versus 51 (32%) patients présentant un statut de faible niveau des biomarqueurs de l’immunité ; hazard ratio [HR] pour score élevé versus score faible 0.20, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.10-0.38 ; p<0.0001). Les résultats ont été confirmés pour les deux essais de validation (n=1981). Dans l’analyse stratifiée multivariée de Cox, l’association entre le statut des biomarqueurs de l’immunité avec le temps de survenue de la récidive était indépendant de l’âge du patient, de son sexe, du stade T, du stade N, de l’instabilité microsatellite, et des facteurs de pronostic (p<0.0001). Des 1434 patients atteints d’un cancer de stade II, la différence des risques de récidive à 5 ans était significative (HR pour un score élevé des biomarqueurs de l’immunité versus un score faible des marqueurs de l’immunité 0.33, IC 95% 0.21-0.52 ; p<0.0001), y compris pour ce qui est de l’analyse multivariée de Cox (p<0.0001).
Le score des biomarqueurs de l’immunité présentait la contribution la plus élevée pour l'évaluation du risque de récidive par rapport à tous les autres paramètres cliniques, dont ceux du Comité Commun sur le Cancer des USA et le système de classification TNM de l’Union Internationale Contre le Cancer (UICC).

Le score des biomarqueurs de l’immunité fournit une estimation fiable du risque de récidive chez les patients atteints de cancer du côlon. Ces résultats encouragent à la mise en place d’un score de consensus des biomarqueurs de l’immunité comme élément nouveau de classification TNM-immunité du cancer. Prof Franck Pagès, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 10 mai 2018

Financement:  French National Institute of Health and Medical Research, the LabEx Immuno-oncology, the Transcan ERAnet Immunoscore European project, Association pour la Recherche contre le Cancer, CARPEM, AP-HP, Institut National du Cancer, Italian Association for Cancer Research, national grants and the Society for Immunotherapy of Cancer.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #diabète #épidémiologie Tendance du diabète au niveau mondial depuis 1980 : analyse mutualisée de 751 études de population réunissant 4.4 millions de participants

Le diabète est caractérisé par un excès de sucre dans le sang.
Source iconographique et légendaire: http://sante.lefigaro.fr/sante/maladie/complications-diabete/quest-ce-que-cest

L’un des objectifs globaux en matière de maladies non-transmissibles est de stopper, à l’horizon 2025, la prévalence du diabète standardisée selon l’âge à ses niveaux de 2010. Notre but était d’estimer la tendance du diabète au niveau mondial, avec quelle probabilité les pays atteindront leur objectif global, et comment les évolutions concernant la prévalence de la maladie prises en considération avec la croissance et le vieillissement de la population, sont de nature à influer sur le nombre d’adultes atteints de diabète.

Nous avons mutualisé les données à partir d’études basées sur la population dont l’objet était de collecter des données sur le diabète par le truchement de la mesure de ces biomarqueurs. Nous avons utilisé un modèle hiérarchique bayésien pour estimer les tendances de prévalence du diabète – défini par un niveau de glycémie à jeun de 7.0 mmol/L ou plus, ou un historique de diagnostic de diabète, ou une utilisation d’insuline ou de médicaments hypoglycémiants pris per os – dans 200 pays ou territoires répartis dans 21 régions, par sexe, de 1980 à 2014. Nous avons également calculé la probabilité à postériori de réaliser l’objectif diabète - mentionné ci-dessus*- si la tendance observée à partir des années 2000 se confirme.

Nous avons mutualisé les données extraites de 751 études ayant réuni 4 372 000 adultes au total originaires de 146 des 200 pays sur lesquels nous effectuons des estimations. La prévalence globale du diabète standardisée par l’âge a crû de 4.3% (Intervalle de Confiance -IC- 95% 2.4 - 7.0) en 1980 à 9.0 % (7.2 – 11.1) chez les hommes, et de 5.0% (2.9-7.9) à 7.9% (6.4-9.7) chez les femmes. Le nombre d’adultes atteints de diabète dans le monde a crû de 108 millions en 1980 à 422 millions en 2014 (28.5% imputables à la croissance en prévalence, 39.7% imputables à la croissance de la population et de son vieillissement, et 31.8% imputables à l’interaction entre ces deux facteurs). La prévalence du diabète standardisée par l’âge la plus faible était observée en Europe du Nord-Ouest, et la plus élevée en Polynésie et en Polynésie, en 2014, se situant à presque 25%, suivi par la Mélanésie, le Moyen-Orient et l’Afrique du Nord.

Entre 1980 et 2014, peu de changements ont été observés en termes de prévalence du diabète standardisée par l’âge chez les femmes adultes en Europe de l’Ouest Continentale, bien que la prévalence brute se soit vue croître du fait du vieillissement de la population, au cours de cette même période. En revanche, la prévalence de la maladie standardisée par l’âge a crû de 15 points de pourcentage chez les hommes et chez les femmes en Polynésie et Micronésie. En 2014, les Samoa américaines ont présenté le plus haut niveau de prévalence du diabète au niveau national (>30% dans les deux sexes), avec une prévalence standardisée par l’âge se situant à des niveaux supérieurs de 25% par rapports aux niveaux observés dans d’autres îles de Polynésie et de Micronésie. 

Si la tendance observée après les années 2000 se confirme, la probabilité de réaliser l’objectif de stopper la croissance en prévalence du diabète à l’horizon 2025 - de la ramener aux niveaux de 2010, de fait - au niveau mondial est inférieure à 1% chez les hommes et de 1% chez les femmes.

Seuls neuf pays pour les hommes et 29 pays pour les femmes, situés principalement en Europe de l’Ouest, présentent une probabilité de 50% ou supérieure à 50% de réaliser l’objectif.

Depuis 1980, la prévalence du diabète standardisée par l’âge a crû; ou, au mieux, est restée inchangée dans chaque pays inclus dans cette étude. En prenant en considération la croissance et le vieillissement de la population, cette croissance a presque fait quadrupler le nombre d’adultes atteints de diabète dans le monde. Le fardeau du diabète, à la fois en termes de prévalence et de nombres d’adultes atteints, a présenté une croissance plus forte dans les pays à faibles revenus et à revenus moyens que dans les pays à hauts revenus. Collaborateurs du Groupe d’Etude des Facteurs de Risques de Maladies Non Transmissibles, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 6 avril 2016

*Note du traducteur

Financement : Wellcome Trust

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #lymphome #LDGCB #tomodensitométrie #cellulesB #biomarqueur #ADN #ADNtumoral ADN tumoral circulant et monitorage de la tomodensitométrie CT chez des patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B : étude de corrélation entre biomarqueurs

Clichés à grossissement progressif d'une biopsie de patient atteint de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB)
Source iconographique et légendaire: http://www.medicinanet.com.br/m/conteudos/acp-medicine/5549/linfomas_%E2%80%93_kieron_dunleavy_wyndham_h_wilson.htm

Le lymphome diffus à grandes cellules B est une maladie curable, toutefois, quand le traitement échoue, il n’y a que peu d’options possibles. Bien que l’imagerie puisse aider à l’identification des patients à risque d’échec, elle est souvent imprécise, et une exposition à des radiations reste une démarche à risque pour la santé. Notre but était d’évaluer si l’ADN tumoral circulant codant pour une séquence clonée de gène d’immunoglobuline pouvait être détecté dans le sérum de patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B, et être utile pour prédire la récidive clinique d’une maladie après traitement de première ligne.

Nous avons utilisé une technique de séquençage d’ADN d’avant-garde pour l’analyse rétrospective de l’ADN tumoral circulant chez des patients assignés à l’un des trois protocoles de traitements entre le 8 mai 1993 et le 6 juin 2013. Les patients éligibles étaient atteints de lymphome diffus à grandes cellules B, ne présentaient pas d’évidence  de lymphome indolent, et n’avaient pas reçu de traitement au préalable. Nous avons obtenu une série d’échantillons de sérum et de données de tomodensitométrie à des moments spécifiques au cours de la majorité des cycles de traitement, et ce jusqu’à 5 années de suivi. Les segments VDJ des gènes réarrangés du récepteur aux Immunoglobulines ont été amplifiés et séquencés à partir d’échantillon prélevés avant traitement et l’ADN tumoral circulant codant pour les réarrangements VDJ a été quantifié.

Différents types de clones tumoraux ont été identifiés dans des échantillons prélevés avant traitement chez 126 patients qui ont été suivis pour une durée médiane de 11 ans (Intervalle interquartile [IQR] 6.8 - 14.2). Le monitorage intermédiaire de l’ADN tumoral circulant - à la fin des deux cycles de traitement – indiquait une progression de 41.7% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 22.2-60.1) chez des patients présentant un ADN circulant détectable et de 80.2% (69.6-87.3) chez ceux sans ADN tumoral détectable (p<0.0001). L’ADN tumoral circulant détectable intermédiaire présentait une valeur prédictive de 62.5% (IC 95% 40.6-81.2) et une valeur prédictive négative de 79.8% (69.6-87.8). Le monitorage de surveillance de l’ADN tumoral circulant a été effectué chez 107 patients présentant une rémission complète. Le modèles des risques proportionnels de Cox a montré que le hazard ratio relatif à la progression clinique de la maladie était de 228 (IC 95% 51-1022) chez les patients ayant développé au cours de la période de surveillance un ADN tumoral circulant détectable, en comparaison des patients présentant un ADN tumoral circulant non détectable (p<0.0001). L’ADN tumoral circulant mesuré pendant la période de surveillance avait une valeur prédictive positive de 88.2% (IC 95% 63.6-98.5) et une valeur prédictive négative de 97.8% (92.2-99.7) ainsi qu’un risque identifié de récidive à une médiane de 3.5 mois (de 0 à 200) avant l’évidence d’une maladie « clinique » - à symptômes visibles -.

L’ADN tumoral circulant mesuré pendant la période de surveillance permet d’identifier les patients à risque de récidive avant l’émergence d’évidences cliniques de maladie chez la plupart des patients ; il en résulte une diminution du fardeau de récidive de cette maladie. La mesure de l’ADN tumoral circulant au moment intermédiaire de la période de suivi représente donc un biomarqueur prometteur d’identification des patients à haut risque d’échec de traitement. Marc Roschewski, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 1^er avril 2015

Financement : National Cancer Institute et Adaptative Biotechnologies

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

Vers une détermination des biomarqueurs de la résistance à l’insuline et du diabète de type 2: progrès accomplis à partir du métabolome*

Source iconographique et légendaire: http://titan.medhyg.ch/mh/formation/print.php3?sid=34169

La complexe étiologie du diabète de type 2 rend efficace toute action de dépistage, diagnostic et d’énonciation de pronostic ; tout cela représentant un défi à relever important pour le médecin. Le rapide développement de la métabolomique, qui fait usage de techniques analytiques telles que la spectrométrie de masse et la résonnance magnétique nucléaire, apparaît comme une approche prometteuse dans l’identification de biomarqueurs du diabète et des états d’insulino-résistance précédant une pathologie patente. Ainsi, les succès initiaux d’études métabolomiques ont donné des indications de biomarqueurs potentiels de la résistance à l’insuline et pour l’identification de personnes à risque dans le développement du diabète, avec un accent particulier sur les acides aminés et le métabolisme des lipides. Ces biomarqueurs nous aideront à améliorer la recherche et la gestion des traitements du diabète. 

En particulier, plusieurs biomarqueurs déjà identifiés pourraient être utilisés pour une alerte précoce de risque de diabète. De plus, les changements dans les biomarqueurs sélectionnés pourraient faire figure d’indicateurs d’efficacité des diverses interventions thérapeutiques pour le diabète de type 2 et le syndrome métabolique. Il existe précisément l’aspect prometteur des acides aminés branchés comme biomarqueurs de dépistage du risque de diabète de type 2, permettant ainsi des interventions précoces sur le plan de la prescription d’un régime alimentaire adéquat accompagné d’exercice, dans le but de traiter et même de prévenir la maladie. Dr Lee D Roberts PhD, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 3 décembre 2013

*métabolome: ensemble des petites molécules, les métabolites, tels que les intermédiaires métaboliques, les hormones et autres molécules signal, ainsi que les métabolites secondaires, qui peuvent être trouvées dans un échantillon biologique. (...). cf Wikipedia. 

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Étude de biomarqueurs liés à l’interféron dans le syndrome d’Aicardi-Goutières associé aux gènes mutés TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, et ADAR : étude cas-témoin

Leucoencéphalopathie. A: (...) Image RM (...) montrant des calcifications lobulaires de la matière blanche (flèches) (...). B et C: Anomalies très étendues de la matière blanche (flèches) au gradient antéropostérieur (patient B/C différent du patient A). In American Journal of Neuroradiology
Source iconographique et légendaire:    http://www.ajnr.org/content/30/10/1971/F1.expansion.html

Le syndrome d'Aicardi-Goutières (AGS) est une encéphalopathie sub-aiguë à transmission mendélienne, associant classiquement des calcifications des noyaux gris centraux, une leucodystrophie et une lymphocytose du liquide céphalo-rachidien. Un peu plus de 120 cas ont été publiés dans la littérature (2008). (d'après Wikipedia, 2008)

Le syndrome d’Aicardi-Goutières (AGS) est un trouble inflammatoire causé par des mutations aléatoirement présentes dans six gènes (TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, et ADAR). Cette maladie est grave, et il y a urgence dans la mise au point de traitements efficaces. Nous avons étudié le statut des biomarqueurs liés à l’interféron chez des patients atteints d’AGS dans la perspective de leur future utilisation dans le diagnostic de cette maladie et lors d’essais cliniques.

Dans cette étude cas-témoin, des échantillons ont été collectés à partir de patients atteints d’AGS avec gène muté pour cause avérée. L’expression de six gènes stimulés par l’Interféron (ISGs) a été mesurée par PCR quantitative, ainsi que leur taux de changement d’expression – lors de la comparaison avec la moyenne des contrôles sains. Ces évaluations ont servi à définir un score interféron pour chaque patient. Les scores plus élevés que la moyenne des contrôles + 2 déviations standard -SD-  (>2,466) ont été déclarés positifs. Nous avons, de plus, collecté les données historiques d’activité interféron évaluée par la mesure de l’effet cytopathique viral dans le liquide cérébrospinal (CSF) et le sérum des patients atteints d’AGS et porteurs de mutations. Nous avons également effectué des essais de neutralisation de l’activité interféron dans le sérum, et recherché la présence d’auto-anticorps contre un ensemble de protéines - interféron.

74 (90%) des 82 patients ont montré un score interféron positif (valeur médiane 12,90 ; Intervalle Interquartile [IQR] 6,14-20,41), en comparaison des deux (7%) des 29 contrôles (valeur médiane 0,93 ; IQR 0,57-1,30). Des huit patients porteurs d’un score interféron négatif, sept ont montré des mutations du gène RNASEH2B (sept [27%] des 26 patients porteurs de mutations dans ce gène). L’échantillonnage répété effectué chez 16 patients était pertinent pour ce qui est de définir la présence ou absence d’une signature interféron dans 39 cas sur 41. L’activité interféron (testée chez 147 patients) était négativement corrélée avec l’âge (CSF, r=-0,604 ; sérum, r=-0,289) ; et était plus élevée dans le CSF que dans le sérum chez 104 des 136 échantillons appariés. Les essais de neutralisation ont suggéré que l’activité antivirale mesurable était liée à la production d’interféron α. Nous n’avons pas enregistré de d’augmentation significative des concentrations d’anticorps aux sous-types d’interférons chez les patients atteints d’AGS, ou une association entre la présence d’auto-anticorps et un score d’interféron donné ou une activité interféron sérique.

Il existe une corrélation entre AGS et signature interféron, que cette corrélation se maintient dans le temps ; et peut donc servir d’outil fiable de différenciation entre patients atteints d’AGS et contrôles. Si de futures études devaient confirmer que l’interféron répond à la définition de biomarqueur réactif, la mesure du score d’interféron pourrait se révéler utile dans la mise au point de traitements efficaces pour les essais cliniques. Gillian I Rice PhD et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant - première, 30 octobre 2013

Financement : Septième Programme Cadre de l’Union Européenne ; Conseil Européen de la Recherche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Imagerie cérébrale et biomarqueurs de fluides biologiques chez des jeunes adultes à risque génétique de maladie d’Alzheimer à mutation E 280 A autosomique dominante du gène de la préséline 1

Personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer. Après 85 ans, une femme sur quatre et un homme sur cinq sont touchés.
Source: http://www.lepoint.fr/chroniqueurs-du-point/anne-jeanblanc/maladie-d-alzheimer-la-grande-peur-20-09-2012-1508242_57.php

Nous avons précédemment caractérisé les altérations fonctionnelles du cerveau chez des jeunes adultes à risque génétique de maladie d’Alzheimer à début tardif. Afin d’acquérir plus de connaissances sur la phase préclinique de la maladie d’Alzheimer, nous avons cherché à caractériser par IRM structurelle et fonctionnelle le fluide cérébrospinal et les biomarqueurs plasmatiques sur une cohorte de jeunes adultes porteurs d’une mutation autosomique dominante à haute pénétrance causant la maladie d’Alzheimer à début tardif.  

Entre janvier et août 2010, des sujets âgés de 18 à 26 ans, porteurs de la mutation E280A de la préséline 1 (PSEN1) du Registre du Groupe d’Initiative de Prévention de Medellín Antioquia, Colombie, ont subi des examens d’IRM structurelle, d’IRM fonctionnelle effectués lors de tests  d’encodage associatif de la mémoire, de tâches novatrices et de contrôle, et lors d’études cognitives. Les participants consentants ont également subi ponctions lombaires et ponctions veineuses. Des mesures des effets de l’activation de l’hippocampe ou du parahippocampe, de même que des effets de la désactivation du precuneus et des circonvolutions postérieures, des diminutions en matière grise régionale, du peptide Aβ_1-42 du CSF, des concentrations en protéine tau totale et de la protéine phospho-tau₁₈₁, et de la concentration plasmatique en Aβ_1-42 et des ratios Aβ_1-42/Aβ_1-40. Les données d’IRM structurelle et fonctionnelle ont été comparées à l’aide d’algorithmes de cartographie du cerveau, pour la recherche de régions liées à la maladie d’Alzheimer. Les biomarqueurs cognitifs et des fluides biologiques ont été comparés à l’aide de tests de Mann-Whitney.

44 participants ont été inclus dans cette étude : 20 porteurs de la mutation E280A du gène PSEN1 et 24 non porteurs de ladite mutation. Les groupes de porteurs et de non-porteurs n’ont pas montré de différence significative en termes de démence, de scores aux tests neurophsychologiques, ou dans la proportion de porteurs  du gène de l’apolipoprotéine E (APOE) ε4. En comparaison des non porteurs, les porteurs ont montré une plus grande activation de l’hippocampe droit et du parahippocampe (p=0,001 et p<0,014 respectivement, après application d’une correction pour fins de comparaisons multiples), une moindre désactivation du precuneus et des circonvolutions postérieures (p<0,010 pour tous les cas, après correction), et moins de matière grise dans plusieurs régions pariétales (p<0,002 pour tous les cas sans correction ; et p=0,009 pour région pariétale droite, après correction). Chez 20 participants (dix porteurs de la mutation PSEN1 E280A et dix non-porteurs) qui avaient subi ponctions lombaires et ponctions veineuses, les porteurs de mutation ont montré des concentrations de la protéine Aβ_1-42 (p=0,008) et des concentrations plasmatiques en protéine Aβ_1-42 (p=0,01) que les non-porteurs.

Les jeunes adultes à risque génétique de maladie d’Alzheimer autosomique dominante montrent des données d’IRM fonctionnelle et structurelle et des données relatives aux biomarqueurs  du  CSF  et plasmatiques en rapport avec la surproduction de Aβ_1-42. Bien qu’il reste à définir à jusqu’à quel point les altérations sous-jacentes du cerveau observées sont soit d’origine neurodégénérative, soit d’origine développementale ; cette étude montre les changements les plus précoces à notre connaissance dans l’expression des biomarqueurs, chez des sujets normaux à risque génétique de maladie d’Alzheimer autosomique dominante. Prof Dr Eric M Reiman MD et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication 6 November 2012, in press

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Valeur de pronostic de la signature microARN dans le carcinome nasopharyngé: analyse de l'expression des microARNs

Structure secondaire d'un microARN (miARN ou miRNA). La détection d'une signature moléculaire spécifique, dans un tissu tumoral, comme par exemple certains miARN exprimés dans certains cancers ovariens; permet de définir une tumeur donnée sera sensible ou non à certaines chimiothérapies. Fatima Mechta-Grigoriou, unité INSERM U830.
Source:  http://www.questions-science.com/blog/?p=353    

Les microARNs (miRNAs) peuvent être utilisés comme biomarqueurs de pronostic dans beaucoup de types de cancers. Notre but était d'identifier les miARNs ayant valeur de pronostic chez des patients atteints de carcinome nasopharyngé.

Nous avons effectué une analyse rétrospective de profils d'expression de miARNs sur 312 échantillons inclus dans la paraffine de tissu de carcinome nasopharyngé, provenant de l'Unité Cancer de l'Université Sun Yat-sen (Guangshou, Chine) et 18 échantillons provenant de tissu de rhinopharyngite non cancéreuse. A l'aide de 873 microsondes, nous avons étudié les associations entre les signatures miARNs et les résultats cliniques sur 156 échantillons tirés au hasard (échantillonnage pilote) et validé les résultats sur les 156 échantillons restants (échantillonnage de validation). Nous avons confirmé la signature miARN par RT - PCR sur 153 échantillons dont l'échantillonnage était effectué par une deuxième randomisation des 312 échantillons initiaux; puis validé les signatures miARNs sur 153 échantillons de l'Hôpital West China de l'Université Sichuan de Chengdu, Chine (échantillonnage indépendant). Nous avons utilisé la méthode de Kaplan-Meier et des tests logarithmiques par rangs pour estimer la corrélation de la signature miARN avec la survie sans récidive (DFS), la survie sans métastases à distance (DMFS), et la survie globale.

41 miARNs se sont différemment exprimés, selon qu'ils provenaient de tissus de carcinomes nasopharyngés ou de tissus de rhinopharyngite non cancéreuse. Une signature de 5 miARNs, chacun d'entre eux étroitement associé à la DFS, a été identifiée dans l'échantillonnage pilote. Nous avons calculé un score de risque, à partir de la signature et classé les patients, soit à risque élevé, soit à risque faible. En comparaison des patients à risque faible, les patients à risque élevé provenant de l'échantillonnage pilote ont montré une DFS ("hazard ratio"[HR]2,73; p=0,0019), une DMFS(3,48; p=0,0020) et une survie globale (2,48; p=0,010) plus courtes. Nous avons noté des résultats équivalents sur l'échantillonnage de validation pour la DFS (2,47; p=0,0052), la DMFS (2,28; p=0,030) et la survie globale (2,87; p=0,0051) et pour l'échantillonnage indépendant pour la DFS (3,16; p=0,0011) la DMFS (2,39; p=0,037) et la survie globale (3,07; p=0,0082). La signature à 5 miARNs a représenté un facteur de pronostic indépendant. 

Une combinaison de cette signature avec la classification TNM* avait une meilleur valeur de pronostic que le stade TNM seul dans l'échantillon pilote (p=0,013), dans l'échantillonnage de validation (p=0,012) et dans l'échantillonnage indépendant (p=0,032).

L'identification des patients avec la signature à 5 miARNs pourrait avoir valeur de pronostic pour le système de stadification TNM et permettre d'orienter les décisions de traitements pour les patients à risque élevé de progression. Na Liu et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 3 May 2012

*Classification des cancers selon extension anatomique (Wikipedia).

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ

Caractérisation de variations dans le connectome fonctionnel: promesses et écueils

"Disposer d'une simulation complète du cerveau sur un supercalculateur, afin d'étudier son fonctionnement au niveau moléculaire: tel  est l'objectif du projet Blue Brain, pour lequel se sont associés l'Ecole polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL) et la société IBM. Cet outil sans précédent devrait notamment aider les chercheurs à mieux comprendre les subtilités des "circuits électriques" du cerveau".
Source iconographique:  http://automatesintelligent.blog.lemonde.fr/2011/01/30/le-projet-blue-brain-et-le-programme-europeen-human-brain-simulation-project-hbsp/
Source légendaire: http://www.sciencesetavenir.fr/high-tech/20050606.OBS9158/blue-brain-le-cerveau-simule.html

La communauté des praticiens de l'IRM fonctionnelle (IRMf) s'est emparée avec zèle des approches de connectivité fonctionnelle au repos ou intrinsèque dans la cartographie du cerveau. Après avoir démontré son utilité dans la représentation graphique à grande échelle de l'architecture fonctionnelle du cerveau, les investigateurs s'orientent maintenant vers l'amélioration du rendement des méthodes d'exploration des variations phénotypiques par identification de biomarqueurs cliniques.

Enthousiasme mis à part, les questions relatives à l'importance à accorder à la validité fonctionnelle des activités intrinsèques du cerveau demeurent. Ici, nous discutons de ces enjeux et soulignons les développements actuels qui, en déplaçant les efforts vers la découverte scientifique, permettent une réorientation, passant de la cartographie vers la compréhension des mécanismes neurophysiologiques de base qui sous-tendent les vaariations observées dans la cognition, l'émotion, et le comportement. Clare Kelly et al, in Trends in Cognitive Sciences - 1055, online 15 February 2012, in press

Source: http://www.sciencedirect.com/ / Traduction et adaptation: NZ