#thelancetoncology #myélomemultiple #daratumumab #lénalidomide Daratumumab, lénalidomide et dexaméthasone versus lénalidomide et dexaméthasone seuls dans le myélome multiple nouvellement diagnostiqué (MAIA) : résultats de survie globale d'un essai de phase 3 randomisé en ouvert

Ostéolyses multiples et fracture de l'ulna dans un cas de plasmocytome (myélome multiple).
Source iconographique et légendaire:https://fr.wikipedia.org/wiki/Myélome  

 

Dans l'analyse principale de l'essai de phase 3 MAIA (suivi médian de 28,0 mois), une amélioration significative de la survie sans progression a été observée avec le daratumumab plus lénalidomide et dexaméthasone versus lénalidomide et dexaméthasone seuls chez les patients non éligibles à la transplantation le myélome multiple. Nous rapportons ici les résultats d'efficacité et d'innocuité mis à jour à partir d'une analyse intermédiaire prédéfinie pour la survie globale.

MAIA est un essai de phase 3, multicentrique, randomisé, ouvert et en cours qui a recruté des patients dans 176 hôpitaux situés dans 14 pays d'Amérique du Nord, d'Europe, du Moyen-Orient et de la région Asie-Pacifique. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, avaient un myélome multiple nouvellement diagnostiqué, avaient un score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 0 à 2 et n'étaient pas éligibles pour une chimiothérapie à haute dose avec autogreffe de cellules souches en raison de leur âge (≥ 65 ans) ou des comorbidités. Les patients ont été assignés au hasard (1:1) à l'aide de blocs permutés au hasard (taille de bloc 4) par un système de réponse Web interactif pour recevoir des cycles de 28 jours de daratumumab par voie intraveineuse (16 mg/kg, une fois par semaine pendant les cycles 1 à 2, une fois tous les 2 semaines dans les cycles 3 à 6, et une fois toutes les 4 semaines par la suite) plus lénalidomide par voie orale (25 mg aux jours 1 à 21 de chaque cycle) et dexaméthasone par voie orale (40 mg aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle ; groupe daratumumab) ou lénalidomide et dexaméthasone seuls (groupe témoin). La randomisation a été stratifiée selon le stade de la maladie du système international de stadification, la région géographique et l'âge. Ni les patients ni les investigateurs n'étaient masqués à l'attribution du traitement. Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression, qui a été évaluée de manière centralisée, et un critère d'évaluation secondaire était la survie globale (tous deux évalués dans la population en intention de traiter). La population de tolérance comprenait des patients ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude. Les résultats présentés ici proviennent d'une analyse intermédiaire prédéfinie pour la survie globale, pour laquelle la limite d'arrêt prédéfinie était p = 0,0414.

Entre le 18 mars 2015 et le 15 janvier 2017, 952 patients ont été évalués pour l'éligibilité, dont 737 patients ont été inclus et assignés au hasard au groupe daratumumab (n=368) ou au groupe témoin (n=369). À un suivi médian de 56,2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 52,7–59,9), la survie médiane sans progression n'a pas été atteinte (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 54,8–non atteint) dans le groupe daratumumab versus 34,4 mois (29,6-39,2) dans le groupe témoin (hazard ratio [HR] 0,53 [IC 95 % 0,43-0,66] ; p<0,0001). La survie globale médiane n'a été atteinte dans aucun des groupes (groupe daratumumab, IC à 95 % non atteint – non atteint ; groupe témoin, IC à 95 % 55,7 – non atteint ; HR 0,68 [IC 95 % 0,53-0,86] ; p=0,0013). Les événements indésirables survenus pendant le traitement de grade 3 ou plus les plus fréquents (> 15 %) étaient la neutropénie (197 [54 %] patients dans le groupe daratumumab contre 135 [37 %] patients dans le groupe témoin), la pneumonie (70 [19 %] vs 39 [11%]), anémie (61 [17%] vs 79 [22%]) et lymphopénie (60 [16%] vs 41 [11%]). Des événements indésirables graves sont survenus chez 281 (77 %) patients du groupe daratumumab et 257 (70 %) patients du groupe témoin. Des décès liés au traitement sont survenus chez 13 (4 %) patients du groupe daratumumab et dix (3 %) patients du groupe témoin.

Le daratumumab associé au lénalidomide et à la dexaméthasone a augmenté la survie globale et la survie sans progression chez les patients non éligibles à une greffe de cellules souches atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Il n'y a eu aucun nouveau problème de sécurité. Nos résultats soutiennent l'utilisation de première ligne du daratumumab plus lénalidomide et dexaméthasone pour les patients atteints de myélome multiple qui ne sont pas éligibles pour une transplantation. Prof Thierry Facon, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 13 octobre 2021

Financement : Janssen Research & Development

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #myélomemultiple #bortezomib #thalidomide #dexamethazone #daratumumab Bortezomib, thalidomide, et dexamethazone avec ou sans daratumumab avant et après transplantation autologue de cellules souches pour un myélome multiple nouvellement diagnostiqué (CASSIOPEIA) : étude de phase 3, randomisée, ouverte

Les cellules de myélome produisent des protéines monoclonales de plusieurs types; des immunoglobulines le plus souvent (anticorps) et des chaînes légères.
Source iconographique et légendaire:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Multiple_Myeloma.jpg

Bortezomib, thalidomide, et dexamethazone (VTd) ; ajoutés à une transplantation autologue de cellules souches est le traitement standard en Europe pour les patients éligibles à la transplantation, nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple. Nous avons évalué si l’ajoût de daratumumab à Vtd avant et après la transplantation autologue de cellules souches améliorerait le taux de réponse complète stricte chez les patients nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple.

Dans cet essai CASSIOPEIA de phase 3 en deux parties, nous avons recruté des patients éligibles à  la transplantation, nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple dans 111 sites situés en Europe. Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir quatre cycles d’induction avant transplantation et deux cycles de consolidation de VTd seul (groupe VTd) en combinaison avec le darutumumab (groupe D-VTd). Le critère principal de la première partie de l’essai était la réponse complète stricte, évaluée 100 jours après transplantation. La partie 2 de l’essai (maintien) est toujours en cours. (…).

Entre le 22 septembre 2015, et le 1^er août 2017, 1 085 patients ont été recrutés dans 111 sites en Europe ; et assignés au groupe D-VTd (n=543) ou au groupe VTd (n=542). 100 jours après la transplantation, 157 (29%) patients sur 543 dans le groupe D-VTd et 110 (20%) patients sur 542 du groupe VTd dans la population en intention de traiter avaient obtenu une réponse complète stricte (rapports de cotes [odds ratio] 1.60, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.21-2.12, p=0.0010). 211 (39%) patients dans le groupe D-VTd versus 141 (26%) dans le groupe VTd ont obtenu une réponse complète ou mieux, et 346 (64%) sur 543 du groupe D-VTd versus 236 (44%) sur 542 dans le groupe VTd ont atteint le niveau résiduel de reste minimal de maladie (seuil de sensiblité de 10^-5, évalué par cytométrie de flux multiparamétrique ; p<0.0001 pour tous les deux). La médiane de survie sans progression de la maladie à partir de la première randomisation n’a été obtenue dans aucun groupe (hazard ratio 0.47, IC 95% 0.33-0.67, p<0.0001). 46 décès ont été observés au cours de l’étude (14 versus 32, 0.43, IC 95% 0.23-0.80). Les évènements indésirables de grade 3 ou 4 les plus communément relevés étaient neutropénie (28% versus 15%), lymphopénie (17% versus 10%), et stomatite (13% versus 16%).

D-FTd avant et après transplantation autologue de cellules souches a amélioré la profondeur de réponse ainsi que la survie sans progression avec un profil d’innocuité acceptable. CASSIOPEIA est la première étude dépeignant un bénéfice clinique du daratumumab ajouté au traitement standard chez les patients éligibles à la transplantation, nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple. Philippe Moreau, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 3 juin 2019

Financement : Intergroupe Francophone du Myélome et Groupe d’Essais Cliniques Coopératifs Belgo-Néerlandais en Oncologie – Hématologie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #myélomemultiple #daratumumab Daratumumab en monothérapie chez des patients atteints de myélome multiple réfractaire aux traitements (SIRIUS) : étude de phase 2 randomisée en ouvert

Source iconographique: http://www.vulgaris-medical.com/image-medicale/myelome-multiple

De nouvelles options de traitement sont nécessaires aux patients atteints de myélome multiple réfractaire aux inhibiteurs du protéasome et aux médicaments immunomodulateurs. Nous avons étudié le daratumumab, un nouvel anticorps monoclonal anti-CD38, chez des patients atteints de myélome multiple réfractaire.

Dans cet essai multicentrique de phase 2 en ouvert, effectué au Canada, en Espagne et aux Éats-Unis, des patients (âgés de 18 ans et plus) atteints de myélome multiple qui avaient reçu au moins trois lignes de traitement antérieures (inhibiteurs du protéasome et médicaments immunomodulateurs inclus), ou qui étaient réfractaires aux inhibiteurs du protéasome et aux médicaments immunomodulateurs, ont été répartis de manière aléatoire sous ratio 1:1 pour recevoir le daratumumab 8 mg/kg ou 16 mg/kg par voie intraveineuse au cours de la première partie de l’étape 1 de l’étude, afin de décider ensuite de la dose à administrer au cours de la deuxième partie. Les patients ont reçu 8 mg / kg pendant 4 semaines, ou 16 mg / kg par semaine pendant 8 semaines (cycles 1 et 2), puis toutes les 2 semaines pendant 16 semaines (cycles 3-6), puis toutes les 4 semaines par la suite (cycles 7 et plus). Le calendrier de distribution des médicaments était généré par ordinateur ; et la randomisation, par blocs permutés, était effectuée de manière centralisée l’aide d’un système internet de réponse interactive. Au cours de la deuxième partie de l’étape 1 et de l’étape 2 de l’étude, les patients ont reçu 16 mg/kg, dosé de la même façon que lors de la première partie de l’étape 1 de l’étude. Le critère principal d’évaluation était la réponse globale (réponse partielle [RP] + très bonne RP + Réponse Complète [RC] + RC stricte). Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de daratumumab ont été inclus dans l’analyse. (…).

La présente étude est toujours en cours. Au cours de la première partie de l’étape 1 de l’étude, 18 patients ont été répartis au hasard pour être intégrés au groupe recevant 8 mg / kg et 16 pour être intégrés au groupe recevant 16 mg / kg. Les résultats présentés ici concernent les 106 patients qui ont reçu le daratumumab 16 mg / kg au cours de l’étape 1 et de l’étape 2 de l’étude. Les patients ont reçu une médiane de cinq lignes de thérapie (plage des données : de 2 à 14). 85 (80%) patients avaient précédemment reçu une transplantation de cellules souches autologues, 101 (95%) patients étaient réfractaires aux inhibiteurs du protéasome les plus récents et aux médicaments immunomodulateurs utilisés, et 103 (97%) étaient réfractaires à la dernière ligne de thérapie. Des  réponses globales ont été notées chez 31 patients (29.2%, Intervalle de Confiance  -IC- 95% 20.8-38.9) - trois patients (2.8%, 0.6-8.0) ont présenté une RC stricte, dix patients (9.4%, 4.6-16.7) ont présenté une très bonne RP, et 18 (17.0%, 10.4-25.5) une RP. La médiane de temps écoulé jusqu’à occurrence de la première réponse était de 1.0 mois (0.9-5.6). La médiane de la durée de la réponse était de 7.4 mois (IC 95% 5.5 - non estimable) et de survie sans progression était de 3.7 mois (IC 95% 2.8-4.6). La survie globale à 12 mois était de 64.8% (IC 95% 51.2-75.5) et, au point de fermeture de la base de données, la médiane de survie globale était de 17.5 mois (IC 95% 13.7 - non estimable). Le daratumumab a été bien toléré ; fatigue (42 [40%] patients) et anémie (35 [33%]) étaient les évènements indésirables les plus communément rencontrés, quels qu’en soient le grade. Aucun évènement indésirable lié au médicament n’a abouti à une interruption de traitement.

La monothérapie au daratumumab a montré une efficacité encourageante chez les patients atteints de myélome multiple lourdement prétraités et réfractaires, avec un profil de sécurité favorable dans cette population de patients. Prof Sagar Lonial MD, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 6 janvier 2016

Financement : Janssen Research & Development

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ