#thelancetrespiratorymedicine #asthmeoral #corticostéroïdes #tezepelumab Évaluation de l'effet d'épargne des corticostéroïdes oraux du tezepelumab chez les adultes atteints d'asthme oral corticodépendant (SOURCE) : étude de phase 3 randomisée, contrôlée contre placebo

Crise d'asthme. L'animation du phénomène de constriction des voies respiratoires (bronchioles) survenant lors d'une crise d'asthme est montré sur cette animation. Les produits irritants pénétrant dans les poumons ainsi que la formation de mucus qui en résulte sont aussi montrés.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Asthme

 

Le tezepelumab est un anticorps monoclonal humain qui bloque l'activité de la lymphopoïétine stromale thymique. SOURCE a évalué l'effet d'épargne des corticostéroïdes oraux du tezepelumab chez les adultes souffrant d'asthme dépendant des corticostéroïdes oraux.

Nous avons mené cette étude de phase 3, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo sur 60 sites situés dans sept pays. Les participants âgés de 18 à 80 ans souffrant d'asthme diagnostiqué par un médecin, qui avaient reçu des corticostéroïdes inhalés à dose moyenne ou élevée et qui avaient eu au moins une exacerbation de l'asthme au cours des 12 mois précédant le dépistage étaient éligibles. Les patients qui recevaient des corticostéroïdes inhalés à dose moyenne devaient avoir eu nécessité de voir leur dose augmentée à une dose élevée pendant au moins 3 mois avant le dépistage. Après une phase d'optimisation des corticostéroïdes oraux pouvant aller jusqu'à 8 semaines, les participants ont été répartis au hasard selon une séquence de randomisation en blocs fixes générée par ordinateur pour recevoir du tezepelumab 210 mg ou un placebo par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines pendant une période de traitement de 48 semaines (phase d'induction de 4 semaines, phase de réduction des corticostéroïdes oraux de 36 semaines, et phase d'entretien de 8 semaines). La randomisation a été stratifiée par région. Les participants, les enquêteurs et le personnel du site ont été masqués pour l'attribution du traitement. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de réduction catégorisé par rapport au départ de la dose quotidienne de corticostéroïdes oraux à la semaine 48 sans perte de contrôle de l'asthme. Les paramètres d'efficacité et d'innocuité ont été évalués chez tous les participants ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude. (…).

Entre le 5 mars 2018 et le 27 septembre 2019, 150 participants ont été répartis au hasard pour recevoir 210 mg de tezepelumab (n=74) ou un placebo (n=76). Les probabilités cumulées d'atteindre une catégorie de réduction supérieure en pourcentage d'une dose de corticostéroïde oral pour l'entretien quotidien à la semaine 48 étaient similaires avec le tezepelumab ou le placebo dans la population globale (rapport de cotes [OR] 1,28 [Intervalle de Confiance [IC] 95 % 0,69–2,35], p=0·43 ; le critère d'évaluation principal n'a pas été atteint). Les cotes cumulatives étaient plus élevées avec le tezepelumab qu'avec le placebo chez les participants dont le nombre initial d'éosinophiles sanguins était d'au moins 150 cellules par μL (2,58 [1,16–5,75]), mais pas chez les participants dont le nombre d'éosinophiles était inférieur à 150 cellules par μL (0,40 [0,14–1,13]). Le tezepelumab a été bien toléré et aucun problème d'innocuité n'a été identifié. 53 (72 %) des 74 participants assignés au tezepelumab et 65 (86 %) des 76 participants assignés au placebo ont signalé un événement indésirable. Des événements indésirables graves ont été signalés chez 12 (16 %) participants du groupe tezepelumab et 16 (21 %) participants du groupe placebo.

Nous n'avons pas observé d'amélioration significative de la réduction de la dose de corticostéroïdes oraux avec le tezepelumab par rapport au placebo dans la population globale de cette étude d'épargne des corticostéroïdes oraux, bien qu'une amélioration ait été observée chez les participants dont le nombre initial d'éosinophiles sanguins était d'au moins 150 cellules par μL.  Michael E Wechsler, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 29 mars 2022

Financement : Astra Zeneca et Amgen

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #petitesvoiesrespiratoires #exacerbationsdelasthme Le rôle du dysfonctionnement des petites voies respiratoires dans le contrôle et les exacerbations de l'asthme : une analyse observationnelle longitudinale utilisant les données de l'étude ATLANTIS

 

Le papyrus Ebers (XVIème siècle avant J.C) détaillant le traitement de l'asthme.
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Asthma 

Bien que la maladie des petites voies respiratoires soit une caractéristique de l'asthme, son association avec les résultats pertinents de l'asthme reste incertaine. L'étude ATLANTIS a été conçue pour identifier la combinaison de variables physiologiques et d'imagerie qui mesure le mieux la présence et l'étendue des petites maladies des voies respiratoires dans l'asthme, à la fois transversalement et longitudinalement. Dans cette analyse longitudinale, nous avons évalué quels petits paramètres des voies respiratoires étudiés étaient les plus fortement associés au contrôle de l'asthme, aux exacerbations et à la qualité de vie.

Dans cette étude de cohorte observationnelle, des participants souffrant d'asthme stable léger, modéré ou sévère ont été recrutés entre le 30 juin 2014 et le 3 mars 2017, via des bases de données médicales et des publicités dans neuf pays du monde. Les participants éligibles étaient âgés de 18 à 65 ans avec un diagnostic clinique d'asthme depuis au moins 6 mois. Les participants ont été suivis pendant 1 an, avec des visites au départ, 6 mois et 12 mois. Les tests physiologiques pour mesure de l’atteinte respiratoire comprenaient la spirométrie, les volumes pulmonaires, l'oscillométrie impulsionnelle, le lavage respiratoire multiple à l'azote (MBNW) et la diminution en pourcentage de la capacité vitale forcée pendant le test à la méthacholine. La tomodensitométrie a été réalisée pour évaluer la maladie des petites voies respiratoires. Nous avons examiné les associations entre ces mesures et les exacerbations de l'asthme, le contrôle de l'asthme et la qualité de vie à l'aide d'analyses univariées et multivariées. Un score ordinal composite comprenant le pourcentage prédit du R5–20 (résistance des voies respiratoires de petite à moyenne taille), AX (zone de réactance) et X5 (réactance des petites voies respiratoires plus centrales et conductrices à 5 Hz) a été construit.

773 participants (âge médian 46 ans [IQR 34–54] ; 450 [58 %] femmes) ont été inclus dans cette étude longitudinale. Des analyses univariées ont montré que les composants de l'oscillométrie impulsionnelle, des volumes pulmonaires, du MBNW et du débit expiratoire forcé à 25–75 % de la CVF étaient significativement corrélés avec le contrôle de l'asthme et les exacerbations (corrélations de Spearman 0·20–0·25, p<0·0001 après Correction de Bonferroni). En tant que composite d'oscillométrie impulsionnelle, le score ordinal a prédit indépendamment le contrôle de l'asthme et les exacerbations dans une analyse multivariée avec des prédicteurs d'exacerbation connus. Les mesures de tomodensitométrie n'étaient pas significativement corrélées avec le contrôle de l'asthme, l'exacerbation ou la qualité de vie.

La maladie des petites voies respiratoires, telle que mesurée par des tests physiologiques, est longitudinalement associée à des résultats cliniquement importants de l'asthme, tels que le contrôle de l'asthme et les exacerbations. Prof Monica Kraft, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 2 mars 2022

Financement : Chiesi Farmaceutici

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #asthme #dupilumab Innocuité et efficacité à long terme du dupilumab chez les patients souffrant d'asthme modéré à sévère (TRAVERSE) : une étude d'extension en ouvert

Patiente souffrant d'asthme prenant son traitement à l'aide d'un inhalateur. A gauche est schématisé le tractus respiratoire chez un patient asthmatique (en bas) en comparaison d'un tractus respiratoire normal. 

Des essais cliniques ont montré les bénéfices thérapeutiques du dupilumab chez les patients souffrant d'asthme non contrôlé pendant jusqu'à 1 an. Cette étude visait à évaluer l'innocuité et l'efficacité à long terme du dupilumab chez les patients souffrant d'asthme modéré à sévère, car les données pour un traitement prolongé par le dupilumab au-delà d'un an ne sont pas disponibles.

TRAVERSE était une étude d'extension en ouvert dans 362 hôpitaux et centres cliniques dans 27 pays qui a évalué la sécurité et l'efficacité du dupilumab 300 mg toutes les 2 semaines jusqu'à 96 semaines chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 à 84 ans) avec asthme sévère ou dépendant des corticostéroïdes oraux ayant terminé une étude précédente dupilumab sur l'asthme (phase 2A EXPEDITION, phase 2B DRI [P2b], phase 3 QUEST ou VENTURE). Le critère d'évaluation principal était le nombre et le pourcentage de patients présentant des événements indésirables liés au traitement. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux d'exacerbation annualisé (TEA) au cours de la période de traitement et le changement par rapport à la ligne de base de l'étude parentale du volume expiratoire maximal forcé (VEMS) avant administration d’un bronchodilatateur, le questionnaire de contrôle de l'asthme en cinq rubriques (ACQ-5), le questionnaire sur la qualité de vie de l'asthme (AQLQ), des biomarqueurs de type 2 (éosinophiles sanguins et IgE totales sériques) et anticorps anti-médicaments (AAM). Les analyses statistiques étaient descriptives. Nous rapportons la sécurité chez tous les patients inclus et l'efficacité chez les patients atteints d'asthme non corticodépendant par voie orale et dans des sous-groupes, y compris les patients présentant un phénotype inflammatoire de type 2 qui ont reçu le traitement pendant 148 semaines.

Entre le 5 août 2014 et le 11 octobre 2019, sur 2302 patients évalués pour l'éligibilité ; 2282 adultes et adolescents ont été inclus (âge médian de 50 ans, 62,1 % de femmes et 37,9 % d'hommes). L'innocuité au cours de l’essai TRAVERSE était conforme au profil d'innocuité connu du dupilumab. La proportion de patients signalant des événements indésirables liés au traitement pendant toute la durée de l'étude était similaire à celle observée dans les études mères et variait de 76,3 % à 94,7 %. Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés étaient la rhinopharyngite (17,5–25,9%), l'érythème au site d'injection (2,2–23,4%) et la bronchite (9,3–19,0%). Les exacerbations graves de l'asthme (0,5 à 3,6%) et la pneumonie (0,7 à 2,7%) ont été les événements indésirables graves les plus fréquemment rapportés. Quatre événements indésirables liés au traitement ont entraîné la mort. L'efficacité au cours de l’essai TRAVERSE était également conforme aux résultats des études parentales. Chez les patients qui n'étaient pas dépendants des corticostéroïdes oraux, le TEA est resté faible (0,277-0,327) dans l'ensemble de l'étude parentale et des groupes de traitement, les améliorations du VEMS avant bronchodilatateur se sont maintenues jusqu'à la fin du traitement à la semaine 96 (variations moyennes par rapport à la ligne de base de l'étude parentale variait de 0,22 L [SD 0,44] à 0,33 L [0,44] dans l'ensemble de l'étude parentale et des groupes de traitement), et les améliorations des scores ACQ-5 et AQLQ se sont maintenues jusqu'au dernier point temporel évalué à semaine 48. Des améliorations rapides ont été observées sur le VEMS avant administration d’un bronchodilatateur et des améliorations durables ont été observées dans toutes les mesures de résultats pour les patients ayant reçu du dupilumab et ayant précédemment reçu un placebo dans les études parentales ; des améliorations supplémentaires du TEA, du contrôle de l'asthme et de la qualité de vie liée à la santé ont été observées chez les patients qui ont continué à recevoir du dupilumab. Les éosinophiles sanguins et les IgE totales sériques ont diminué progressivement. Le statut AAM n'a eu aucun effet sur l'innocuité ou l'efficacité. Dans le sous-groupe de patients avec un phénotype inflammatoire de type 2 suivi pendant 148 semaines, le AER a diminué progressivement et les améliorations initiales de la fonction pulmonaire se sont maintenues pendant 148 semaines.

Les données montrent que la sécurité et l'efficacité du dupilumab chez les patients adultes et adolescents souffrant d'asthme modéré à sévère sont maintenues lorsque le traitement est prolongé jusqu'à 148 semaines. Ces résultats soutiennent donc l'utilisation à long terme du dupilumab dans cette population de patients. Michael E Wechsler, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 28 septembre 2021 

Financement : Sanofi et Regeneron Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #asthme #trithérapie #Inhalateurunique trithérapie à particules extrafines administrée par inhalateur unique dans le traitement de l’asthme non contrôlé (TRIMARAN et TRIGGER) : deux essais de phase 3 en double-aveugle, à groupes parallèles, randomisés et contrôlés

Obstruction de la lumière d'une bronchiole par exsudation de mucus, métaplasie des cellules caliciformes, épaississement de la membrane basale et inflammation sévère des bronchioles
Source:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Asthma_.jpg

Il n’y a, à ce jour, aucune étude relative à l’efficacité de la trithérapie administrée par inhalateur unique dans le traitement de l’asthme. Ici, nous rendons compte de deux études comparant la combinaison de béclométasone dipropionate (BDP ; corticostéroïde inhalé), formoterol fumarate (FF ; agoniste ß₂ à action prolongée), et glycopyrronium (G ; antagoniste muscarinique à action prolongée) avec la combinaison de BDP avec FF.

Deux études de phase 3 à groupes parallèles, en double-aveugle, randomisés, contrôlés par médicament actif (…), TRIMARAN et TRIGGER, ont recruté des patients provenant de 171 sites situés dans 16 pays (TRIMARAN), et de 221 sites situés dans 17 pays (TRIGGER). (…). Les patients éligibles étaient adultes (âgés de 18 ans – à 75 ans) atteints d’asthme non contrôlé, avec historique d’une exacerbation ou plusieurs exacerbations au cours de l’année précédente, précédemment traitées à l’aide d’un corticostéroïde par inhalation (TRIMARAN : dose moyenne ; TRIGGER : dose élevée) additionné d’un agoniste ß₂ à action prolongée. Les patients recrutés avaient initialement reçu un traitement BDP/FF (TRIMARAN : 100 μg BDP et 6 μg FF ; TRIGGER : 200 μg BDP et 6 μg FF) pendant 2 semaines, puis répartis au hasard dans les groupes de traitement à l’aide d’une technologie de réponse interactive avec randomisation à disposition équilibrée des blocs selon un schéma de stratification par pays. Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel du site, ni les représentants du sponsor de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation.

Dans l’essai TRIMARAN, les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir BDF/FF/G (100 μg BDP 6 μg FF, et 10 μg G) ou BDP/FF (100 μg BDP et 6 μg G), en deux inhalations deux fois par jour pendant 52 semaines.

Dans l’essai TRIGGER, les patients étaient répartis de manière aléatoire (2:2:1) pour recevoir BDP/FF/G (200  μg BDP, 6 μg et 10 μg G) ou BDP/FF (200 μg BDP et 6 μg FF), les 2 combinaisons en deux inhalations deux fois par jour plus 2.5 μg de tiotropium en deux inhalations une fois par jour. Les principaux objectifs associés dans les deux essais (BDP/FF/G versus BDP/FF) étaient le volume expiratoire maximum en 1 seconde (VEMS) mesuré avant prise de médicament à la semaine 26 et le taux d’exacerbation(s) modérée(s) et sévère(s) sur 52 semaines. L’innocuité était mesurée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Du 17 février 2016 au 17 mai 2018, 1155 patients de l’essai TRIMARAN ont reçu BDP/FF/G (n=579) et BDP/FF (n=576). 

Du 6 avril 2016 au 28 mai 2018, 1437 de l’essai TRIGGER ont reçu BDP/FF/G (n=573), BDP/FF (n=576), ou BDP/FF plus tiotropium (n=288). 

En comparaison avec le groupe BDP/FF, la VEMS mesurée avant prise de médicament à la semaine 26 s’est améliorée dans le groupe BDP/FF/G de 57 mL (Intervalle de Confiance [IC] 15-99 ; p=0.0080) dans l’étude TRIMARAN et de 73 mL (26-120 ; p=0.0025) dans l’étude TRIGGER, avec des réductions de 15% des taux d’exacerbations modérées et sévères (ratio des taux 0.85, IC 95% 0.73-0.99 ; p=0.033) dans l’essai TRIMARAN et de 12% (0.88, 0.75-1.03 ; p=0.11) dans l’essai TRIGGER. 

Quatre patients ont présenté des évènements indésirables graves liés au traitement, un dans le groupe BDP/FF/G de l’essai TRIMARAN et trois – un dans le groupe BDP/FF/G et deux dans le groupe BDP/FF - de l’essai TRIGGER. Trois patients du groupe BDP/FF/G de l'essai TRIMARAN et deux patients de l'essai TRIGGER - un du groupe BDF/FF/G et un du groupe BDP/FF - ont présenté des évènements indésirables menant à un décès. Aucun des décès n’a été imputé au traitement.

Dans l’asthme non contrôlé, l’ajout d’un antagoniste muscarinique à action prolongée aux corticostéroïdes inhalés plus un agoniste ß₂ à action prolongée améliore la fonction pulmonaire tout en diminuant les exacerbations. Prof Johann Christian Virchow, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 30 septembre 2019

Financement : Chiesi Farmaceutici

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #rhinosinusite #dupilumab Efficacité et innocuité du dupilumab chez des patients atteints de rhinosinusite chronique sévère avec des polypose nasale (LIBERTY NP SINUS-24 et LIBERTE NP SINUS-52) : résultats de deux essais multicentriques de phase 3 randomisés, en double-aveugle, contrôlés par placebo.

Polype nasal.
Source iconographique: https://en.wikipedia.org/wiki/Nasal_polyp#/media/File:Polype_nasal.jpg

Les patients atteints de rhinosinusite avec polypose nasale (RSCaPN)  présentent un lourd fardeau de symptômes et une mauvaise qualité de vie liée à la santé, nécessitant souvent la prise de corticostéroïdes systémiques et de multiples chirurgies des sinus. Le dupilumab est un anticorps monoclonal recombinant humain qui inhibe la signalisation interleukine (IL)-4 et IL-13, facteurs déterminants de l’inflammation de type 2; il a été approuvé pour le traitement de la dermatite atopique et de l’asthme. Dans ces deux études, notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du dupilumab chez des patients atteints de RSCaPN, malgré des traitements préalables avec des corticostéroïdes systémiques, de la chirurgie, ou des deux.

LIBERTY NP SINUS-24 et LIBERTY NP SINUS-52 sont deux études internationales à groupes parallèles, multicentriques, randomisées en double-aveugle et contrôlées, évaluant l’ajout de dupilumab au traitement standard chez des adultes atteints de RSCaPN. L’essai SINUS-24 a été réalisé dans 67 centres situés dans 13 pays, et SINUS-52 dans 117 centres situés dans 14 pays. Les patients éligibles étaient d’âge ≥ 18 ans,  atteints de RSCaPN bilatérale accompagnée de symptômes malgré la prise de corticostéroïdes par voie nasale; ils avaient reçu des corticostéroïdes systémiques dans les deux ans précédant le recrutement, ou avaient bénéficié d’une chirurgie naso-sinusienne. Les patients participant à l’essai SINUS-24 ont été répartis au hasard (1:1) pour recevoir le dupilumab 300 mg par voie sous-cutanée ou le placebo toutes les deux semaines pendant 24 semaines. Les patients de l’essai SINUS-52 étaient répartis au hasard (1 :1 :1) pour recevoir le le dupilumab 300 mg toutes les 2 semaines pendant 52 semaines, le dupilumab toutes les deux semaines pendant 24 semaines puis toutes les 4 semaines au cours des 28 semaines restantes, ou le placebo toutes les deux semaines pendant 52 semaines. (…). Les principaux objectifs associés des 2 études étaient les changements des scores de la polypose nasale (NPS), de la congestion nasale ou obstruction, et des résultats de tomographie des sinus selon Lund-Mackay entre la ligne de base et la semaine 24. L’innocuité était évaluée jusqu’à la semaine 24 dans les 2 essais.

(…) Le dupilumab a amélioré de manière significative les objectifs principaux associés dans les 2 études. À 24 semaines, les différences dans les moindres carrés en NPS du traitement dupilumab versus placebo étaient de -2.06 (Intervalle de Confiance [IC] 95% de -2.43 à -1.69 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-24 et de -1.80 (de -2.10 à -1.51 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-52 ; les différences des scores de congestion nasale et d’obstruction étaient de -0.89 (de -1.07 à -0.71 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-24 et de -0.87 (de -1.03 à -0.71 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-52 ; et les différences de résultats de tomographie des sinus selon Lund-Mackay étaient de -7.44 (de -8.35 à -6.53 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-24 et de -5.13 (de -5.80 à -4.46 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-52.

Les évènements indésirables les plus communément rencontrés (nasopharyngite, aggravation de la polypose nasale et asthme, céphalée, épistaxis, et érythème au niveau du site d’injection) étaient plus fréquents sous placebo.

Chez des patients atteints de  RSCaPN sévère, le dupilumab a provoqué une diminution de la polypose nasale, de l’opacification des sinus, et de la sévérité des symptômes et était bien toléré. Ces résultats soutiennent les bénéfices de l’ajout de dupilumab au traitement standard chez les patients atteints de RSCaPN sévère qui ; autrement, n’ont que peu d’options thérapeutiques. Prof Claus Bachert, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 19 septembre 2019

Financement : Sanofi et Regeneron Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation :  NZ

#thelancetpublichealth #obésité #maladienoncontagieuse #annéesindemnes Obésité et perte d’années indemnes due aux principales maladies non-contagieuses : étude multicohorte

Homme d'âge mûr en surpoids pratiquant la course à pied

L’obésité accroît le risque de plusieurs maladies chroniques ; toutefois, la variation du degré de perte d’années indemnes de toute maladie liée à l’obésité, en fonction de la catégorie de mode de vie et des niveaux socio-économiques reste obscur. Nous avons estimé le nombre d’années indemnes de toute maladie non contagieuse chez des adultes en surpoids et obèses, en comparaison des adultes à poids normal.

Nous avons mutualisé les données concernant l’IMC et les maladies non contagieuses chez des hommes et des femmes ne présentant pas de signes de ces maladies, à partir d’une Méta-Analyse de Données Individuelles de Patients, intégrées aux études de cohorte Européennes du Consortium d’Etudes sur la Population Active. L’IMC a été évalué à la ligne de base (1991-2008) et les maladies non-contagieuses (nouveaux cas de diabète de type 2, de maladie coronarienne, d'AVC, de cancer, d'asthme, et de maladie pulmonaire obstructive chronique) ont été déterminées par le couplage avec les dossiers de santé au niveau national, des examens médicaux systématiques ou des auto-évaluations. Le nombre d’années indemnes de toute pathologie entre les âges de 40 ans et de 75 ans associées à un poids insuffisant (IMC < 18.5 kg / m²), un surpoids (≥25 kg / m² à < 30 kg / m²), une obésité (classe I [modérée] ≥ 30 kg / m² à < 35 kg / m² ; classe II-III [sévère] ≥ 35 kg / m²) en comparaison de celles associées à un poids normal (≥ 18.5 kg / m² à < 25 kg / m²), ont été estimées.

Sur 137 503 participants extraits de dix études, nous en avons exclu 6 973 du fait de données manquantes et 10 349 du fait d’une pathologie patente à la ligne de base ; 120 181 participants ont donc, de fait, constitué l’échantillon d’analyse. Sur 47 127 hommes, 211 (0.4%) étaient d’un poids insuffisant, 21 468 (45.6%) normopondéraux, 20 738 (44.0%) en surpoids, 3 982 (8.4%) obèses de classe I, et 728 (1.5%) obèses de classe II-III. Les données correspondantes chez les 73 054 femmes étaient 1 493 (2.0%), 44 760 (61.3%), 19 553 (26.8%), 5 670 (7.8%) et 1 578 (2.2%) respectivement. Au cours des 1 328 873 personnes-années à risque (suivi moyen 11.5 ans [fourchette de 6.3 à 18.6]), 8 159 hommes et 8 100 femmes ont développé au moins une pathologie non-contagieuse. 

Entre 40 ans et 75 ans, le nombre d’années indemnes de toute pathologie était de 29.3 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 28.8-29.8) chez les hommes de poids normal et de 29.4 chez les femmes de poids normal. 

En comparaison des sujets de poids normal, la perte d’années indemnes de toute pathologie s'élevait à 1.8 (IC 95% de -1.3 à 1.5) chez les personnes à poids corporel trop bas, à 1.1 (de 0.7 à 1.5) chez les personnes en surpoids, à 3.9 (de 2.9 à 4.9) chez les personnes atteintes d’obésité de classe I et à 8.5 (de 7.1 à 9.8) chez les personnes atteintes d’obésité de classe II-III. Le nombre d’années indemnes de pathologies perdues, associées à une obésité de classe II-III, variait entre 7.1 et 10.0 dans les sous-groupes de participants selon les divers niveaux socio-économiques, d’activité physique, et de tabagisme.

Une obésité moyenne était associée à une perte d’une année de vie sur dix années de vie potentiellement indemnes de toute pathologie non contagieuse, et l’obésité sévère la perte d’une année de vie sur quatre années de vie indemnes de toute pathologie non-contagieuse, au milieu de l’âge adulte ou à la fin de la vie adulte. Cette perte croissante d’années indemnes de toute pathologie, fonction de la sévérité de l’obésité, est survenue chez les femmes et chez les hommes, chez les fumeurs comme chez les non-fumeurs, chez les sujets physiquement actifs comme chez les sujets sédentaires, et à tous niveaux de l’échelle socio-économique. Solja T Nyberg, PhD, et al, dans The Lancet Public Health, publication en ligne en avant-première, 31 août 2018

Financement : NordForsk, UK Medical Research Council, US National Institute on Aging, Academy of Finland, Helsinki Institute of Life Science, and Cancer Research UK.

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #asthme #interleukine13 #tralokinumab #corticostéroïde Effet du tralokinumab, un anticorps monoclonal neutralisant l’interleukine-13, sur l’inflammation éosinophilique des voies aériennes dans l’asthme modéré à sévère non-contrôlé (MESOS) : essai de phase 2 multicentrique, randomisé en double-aveugle, et contrôlé par placebo

Crise d'asthme. Un excès de mucus est produit; la musculature se contracte, les voies respiratoires voient leur section diminuer. Les agents irritant ayant provoqué la crise d'asthme restent prisonniers du mucus; et le tissu de la bronchiole enfle. Remarquer la voie respiratoire libre (clear) versus la voie respiratoire obstruée (obstructed).
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Asthma_attack.PNG

Le rôle de l’interleukine-13 dans l’inflammation des voies aériennes et le remodelage bronchique dans l’asthme reste obscur. Le tralokinumab est un anticorps monoclonal humain qui neutralise l’interleukine-13. Notre but était d’évaluer si le tralokinumab aurait un effet sur l’infiltration éosinophilique des voies aériennes, sur les concentrations en éosinophiles dans le sang et les crachats, sur l’activation des éosinophiles, et le remodelage bronchique.

Nous avons effectué un essai de phase 2 multicentrique, randomisé en double-aveugle, et contrôlé par placebo dans 15 centres situés au Royaume-Uni, au Danemark, et au Canada. Nous avons recruté des patients hommes ou femmes, âgés des 18 ans à 75 ans, atteints d’un asthme modéré à sévère non-adéquatement contrôlé depuis 12 mois ou plus, requérant un traitement à base de corticostéroïdes à dose stabilisée. Nous avons réparti les participants (1:1) de manière aléatoire pour recevoir le tralokinumab (300 mg) ou le placebo par un dispositif internet ou de réponse vocale interactifs. Ni les participants ni le personnel de l’étude n’avait accès au tableau de randomisation. A la fois le tralokinumab et le placebo étaient administrés par voie sous-cutanée toutes les deux semaines. Le critère principal était le changement à la semaine 12 - partir de la ligne de base - de la numération éosinophilique mesurée sur biopsie bronchique. Le critère secondaire incluait les mesures des changements en numération éosinophilique dans le sang et les crachats. Les résultats exploratoires incluaient la fraction expirée en monoxyde d’azote (FENO) ainsi que les concentrations sanguines en IgE. Les analyses d’innocuité ont été effectuées chez tous les participants qui avaient reçu le médicament à l’étude. (…).

Entre le 25 septembre 2015 et le 21 juin 2017, 224 participants ont été recrutés et dépistés. Sur ces participants, 79 ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir le tralokinumab (n=39) ou le placebo (n=40). En comparaison du placebo, le tralokinumab n’a pas eu d’effet sur la numération en éosinophiles bronchiques à la semaine 12 (rapport effet du traitement/effet du placebo 1.21, Intervalle de Confiance [IC] 1.00-1.48 ; p=0.055) ou sur la numération en éosinophiles dans les crachats (0.57, 0.06-6.00 ; p=0.63), mais les concentrations en FENO (0.78, 0.63-0.96 ; p=0.023) et des IgE dans le sang total (0.86, 0.77-0.97 ; p=0.014) étaient significativement diminuées. 33 (85%) patients sur 39 recevant le tralokinumab et 32 (80%) patients sur 40 recevant le placebo ont rendu compte d’au moins un événement indésirable au cours de la période de traitement. On n’a déploré aucun décès, ni dans l’un, ni dans l’autre groupe de traitement. Les événements indésirables liés aux traitements sont survenus plus fréquemment dans le groupe tralokinumab que dans le groupe placebo (11 [28%] sur 39 versus sept [18%] sur 40).

Le tralokinumab n’ai pas eu d’effet significatif sur l’inflammation éosinophilique ni dans la sous-muqueuse bronchique, ni dans le sang, ni dans les crachats en comparaison du placebo ; toutefois, le tralokinumab a provoqué une diminution de la FENO et des concentrations en IgE. Ces résultats suggèrent que l’Interleukine 13 n’est pas cruciale dans le développement de l’inflammation des voie aériennes dans l’asthme modéré à sévère. Richard J Russel, MBBS, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 21 mai 2018

Financement : Astra Zeneca

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #asthme #fluticasonefuroate #vilanterol Efficacité du fluticasone furoate + vilanterol sur le contrôle de l’asthme en pratique clinique : essai ouvert à groupes parallèles randomisé, contrôlé

"Cigarettes Antiasthmatiques Daturol. Soulagement immédiat et guérison de l'Asthme et Oppressions. Mode d'emploi: A chaque crise, on allume une cigarette et l'on en respire la fumée, qui, pénétrant dans les voies respiratoires, facilite l'expectoration et favorise les fonctions si importantes des organes de la respiration."* Circa 1890/1910
Source iconographique et légendaire: Wellcome Trust Images via https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Cigarettes_Antiasthmatiques_Daturol.jpg

Les preuves de gestion de l’asthme reposent sur l’étroit suivi des essais sur l’efficacité de médicaments effectués sur des groupes de patients hautement sélectionnés. Il y a un besoin d’essais randomisés plus proches de notre pratique clinique habituelle.

Nous avons effectué un essai ouvert d’efficacité randomisé à deux bras dans 74 cliniques de soins de santé primaire à Salford et Manchester South, au Royaume - Uni. Les patients, âgés de 18 ans ou plus, porteurs d’un diagnostic d’asthme asymptomatique formulé par un médecin généraliste et placés sous thérapie de maintien par inhalation étaient désignés de manière aléatoire pour commencer [un traitement par inhalation composé de 100 µg ou 200 µg de fluticasone furoate avec 25 µg vilanterol] ou [des soins habituels optimisés] et suivis sur une période de 12 mois. 

Le critère principal d’évaluation était le pourcentage de patients obtenant un score de 20 ou plus au test de contrôle de l’asthme (ACT) ou une augmentation du score ACT de 3 ou plus à partir de la ligne de base à 24 semaines (appelés répondants au traitement), chez des patients présentant un score ACT à la ligne de base inférieur à 20 (l’analyse d’efficacité principale). Toutes les analyses d’efficacité ont été effectuées selon le principe de l’intention de traiter. (…).

Entre le 12 novembre 2012 et le 16 décembre 2016, 4 725 patients ont été recrutés et 4 233 répartis de manière aléatoire pour commencer [traitement à base de fluticasone furoate et vilanterol (n=2 114)] ou [soins habituels (n=2 119)]. 1 207 patients (605 recevant les soins habituels, 602 recevant fluticasone furoate et vilanterol) présentaient un score ACT à la ligne de base supérieur ou égal à 20 et étaient donc exclus de l’analyse principale d’efficacité. 

À la semaine 24, la probabilité d’être un (une) répondant(e) au traitement était plus élevée chez les patients qui avaient commencé un traitement avec fluticasone furoate et vilanterol que ceux sous traitement habituel (977 [71%] sur 1 373 dans le groupe fluticasone furoate et vilanterol versus 784 [56%] sur 1 399 dans le groupe traitement habituel ; odds ratio [OR] 2.00 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1.70-2.34], p<0.0001).  À la semaine 24, le score moyen ajusté d’ACT était augmenté de 4.4 points à partir de la ligne de base chez les patients placés sous fluticasone furoate et vilanterol, en comparaison de l'augmentation de 2.8 points observée dans le groupe soins habituels (différence : 1.6 [IC 95% 1.3-2.0], p<0.0001). (…). Des cas de pneumonie ont été recensés dans les deux groupes, sans différence intergroupe significative ; il n’y a eu de différence, par ailleurs, en termes de fréquence d’autres événements indésirables graves entre les groupes.

Chez les patients diagnostiqués d’asthme symptomatique par un médecin généraliste et placés sous thérapie par inhalation, l’initiation d’un régime de traitement combiné d’administration monoquotidien de fluticasone furoate et de vilanterol a amélioré le contrôle de l’asthme sans augmenter le risque d’événement indésirable grave, en comparaison d’un traitement habituel. Prof Ashley Woodcock, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 10 septembre 2017

Financement : GlaxoSmithKline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ     

*La vignette d'illustration du présent post est "Vintage". Il n'est plus question, depuis la toute première publication dans le British Journal of Pharmacology (circa 1950) des méfaits du tabagisme, d'en faire l'apologie. (note de l'éditeur de ce post).

#thelancet #asthme #azithromycine Effet de l’azithromycine sur les exacerbations dans l’asthme et la qualité de vie chez des adultes atteints d’asthme persistant non contrôlé (AMAZES) : essai randomisé, en double-aveugle, contrôlé par placebo

Les personnels travaillant à proximité de hauts fourneaux sont exposés aux fumées et aux particules fines irritantes, causes directes d'états asthmatiques.
Source: https://simple.wikipedia.org/wiki/Asthma#/media/File:Martinsugn.jpg

Les exacerbations dans l’asthme représentent un fardeau substantiel de morbidité. Les adultes atteints d’asthme persistant non contrôlé malgré un traitement de maintien requièrent un traitement d’appoint. Du fait que les antibiotiques macrolides peuvent être utilisés pour traiter l’asthme persistant, notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de l’azithromycine comme traitement d’appoint de l’asthme persistant non contrôlé chez des patients sous corticostéroïdes inhalés à dose moyenne à élevée + bronchodilatateur à action prolongée.

Nous avons effectué un essai à groupes parallèles, en double-aveugle, contrôlé par placebo pour déterminer si l’azithromycine administrée per os pouvait diminuer la fréquence des exacerbations dans l’asthme chez des adultes (≥ 18 ans) atteints d’asthme asymptomatique malgré l’utilisation simultanée de corticostéroïdes inhalés et d’un bronchodilatateur à action prolongée, qui n’avaient pas de problème d’audition ou de prolongement anormal des intervalles QT corrigés. Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir l’azithromycine 500 mg ou le placebo trois fois par semaine pendant 48 semaines. L’attribution des traitements aux patients s’est déroulée selon une séquence de répartition aléatoire dissimulée générée par ordinateur, par permutation de blocs de 4 ou 6, et stratification par centre et historique de tabagisme. Les critères principaux d’efficacité étaient le taux total d’exacerbations sévères et modérées de l’asthme sur 48 semaines et la qualité de vie de l’asthmatique. Les données ont été analysées sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 12 juin 2009 et le 31 janvier 2015, 420 patients ont été répartis de manière aléatoire  (213 dans groupe azithromycine et 207 dans le groupe placebo). L’azithromycine a réduit les exacerbations de l’asthme (1.07 par patient-année ([Intervalle de Confiance -IC- 95% 0.85-1.29]) en comparaison du placebo (1.86 par patient-année [1.54-2.18] ; ratio du taux d’incidence [RTI] 0.59 [IC 95% 0.47-0.74] ; p<0.0001). La proportion de patients ayant présenté au moins une exacerbation dans l’asthme était diminuée par l’azithromycine (127 [61%] patients dans le groupe placebo versus 94 [44%] patients dans le groupe azithromycine, p<0.0001). L’azithromycine a en outre significativement amélioré la qualité de vie de l’asthmatique (différence moyenne ajustée, 0.36 [IC 95% 0.31-0.52] ; p=0.001). Les épisodes de diarrhée étaient plus communément relevés chez les patients recevant un traitement à l’azithromycine (72 [34%] versus 39 [19%] ; p=0.001).

Des adultes atteints d’asthme symptomatique persistant présentent moins d’exacerbations dans l’asthme et ont une qualité de vie meilleure lorsqu’ils sont traités par l’azithromycine sur une durée de 48 semaines. L’azythromycine pourrait être utile comme traitement d’appoint de l’asthme persistant. Prof Peter G Gibson, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 4 juillet 2017

Financement : National Health and Medical Research Council of Australia, John Hunter Hospital Charitable Trust.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetrespiratorymedicine #asthme #mepolizumab #corticostéroïdes Efficacité du mepolizumab comme thérapie d’appoint sur la qualité de vie liée à la santé et les marqueurs de contrôle de l’asthme (MUSCA) : un essai de phase 3b multicentrique randomisé, en double-aveugle, à groupes parallèles et contrôlé par placebo

Inflammation des voies aériennes et bronchoconstriction lors d'un épisode asthmatique. Les voies aériennes rétrécissent et voient leur section diminuer du fait de l'inflammation, causant des sifflements.
Source iconographique et légendaire: https://new.wikipedia.org/wiki 

Le mepolizumab, un anticorps monoclonal anti-interleukine-5 homologué comme thérapie d’appoint aux soins selon les normes en vigueur prodigués aux patients souffrant d’asthme éosinophilique sévère, a produit une diminution des exacerbations et la dépendance aux corticostéroïdes administrés per os en comparaison du placebo, ainsi que l’ont montré de précédentes études. Notre but était de d’étudier plus avant le mepolizumab chez des patients souffrant d’asthme éosinophilique sévère en examinant ses effets sur la qualité de vie liée à la santé (QVLS).

Nous avons réalisé  un essai de phase 3b multicentrique randomisé, en double-aveugle, à groupes parallèles et contrôlé par placebo (MUSCA) dans 146 hôpitaux ou centres de recherche situés dans 19 pays dans le monde. Les participants éligibles étaient âgés de 12 ans ou plus, souffraient d’asthme éosinophilique et présentaient un historique de deux exacerbations au minimum nécessitant un traitement au cours des 12 mois précédent le dépistage, malgré l’utilisation régulière de corticostéroïdes inhalés à haute dose ajoutés à d’autres médicaments de contrôle (prévention). Les critères d’exclusion comprenaient le tabagisme contemporain à la présente étude ou un tabagisme ancien avec un historique d’au moins 10 paquets – années. Nous avons réparti les participants de manière aléatoire (1:1) par pays pour recevoir une injection sous-cutanée de mepolizumab 100 mg ou [le placebo plus les soins selon les normes en vigueur], toutes les 4 semaines pendant 24 semaines (la dose finale étant administrée au cours de la semaine 20). La randomisation a été effectuée à l’aide d’un système vocal interactif ; avec permutation de blocs de six à séquence générée par ordinateur. Les deux traitements étaient d’apparence identique et administrés à l’aveugle ; ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel des sites de l’étude, ni l’équipe de l’étude en général (…) n’avaient accès au tableau de randomisation.  Le critère principal d’évaluation de l’étude était le changement moyen à partir de la ligne de base du score total obtenu au Questionnaire Respiratoire de Saint Georges (QRSG) à la semaine 24 dans la population en intention de traiter modifiée (ITT modifiée) (…). L’innocuité du médicament à l’étude était évaluée chez tous les patients qui en avaient reçu au moins une dose (analysée en fonction du traitement contemporain reçu). (…).

Nous avons recruté les patients entre le 11 décembre 2014 et le 20 novembre 2015, et l’étude a été réalisée entre le 11 décembre 2014 et le 10 juin 2016. La population ITT modifiée comprenait 274 patients recevant le mepolizumab 100 mg et 277 patients recevant le placebo. Le groupe mepolizumab a montré de significatives améliorations à la semaine 24 versus placebo du score QRSG (estimation moyenne des moindres carrés [Erreur Type -ET-] du changement à partir de la ligne de base -15.6 (1.0) versus -7.9 (1.0), une différence entre les traitements de -7.7 (Intervalle de Confiance [IC] 95% de -10 à -4.9 ; p<0.0001). Aucun décès n’est survenu au cours de l’étude. 192 (70%) patients sur les 273 qui recevaient le mepolizumab et 207 (74%) patients sur les 278 qui recevaient le placebo ont rapporté au moins événement indésirable au cours du traitement, le plus commun d’entre eux étant céphalée (chez 45 [16%] patients recevant le mepolizumab versus 59 [21%] recevant le placebo) et nasopharyngite (chez 31 [11%] patients recevant le mepolizumab versus 46 [17%] recevant le placebo). 15 (5%) patients et 22 (8%) patients ont rapporté un événement indésirable grave pendant le traitement dans les groupes mepolizumab et placebo, respectivement ; le plus fréquent étant asthme dans les deux groupes (chez trois [1%] patients recevant le mepolizumab versus neuf [3%] recevant le placebo).

Le  mepolizumab était associé à de significatives améliorations de la QVLS chez les patients souffrant d’asthme éosinophilique sévère, et ont présenté un profil d’innocuité similaire à celui du placebo. Ces résultats soutiennent l’utilisation du mepolizumab comme traitement d’appoint aux soins prodigués selon les normes en vigueur chez les patients atteints d’asthme éosinophilique sévère.  Prof Geoffrey L Chupp, MD, publication en ligne en avant-première, 5 avril 2017

Financement : Glaxosmithkline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancet #asthmesévère #benralizumab #éosinophilie #agonisteβ2 Efficacité et sécurité du benralizumab chez des patients atteints d’asthme sévère non contrôlé par l’inhalation de corticostéroïdes et les agonistes β2 à longue durée d’action (SIROCCO) : essai de phase 3 randomisé, multicentrique, et contrôlé par placebo

Source iconographique: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2010/04/06/10155-voies-recherche-inedites-contre-lasthme-severe

L’éosinophilie est associée à une aggravation de la sévérité de l’asthme et une fonction pulmonaire diminuée, avec une fréquence d’exacerbation augmentée. Nous avons étudié la sécurité et l’efficacité du benralizumab, un anticorps monoclonal contre le récepteur α à l’interleukine-5 qui diminue les éosinophiles par une cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante, chez des patients atteints d’asthme sévère non contrôlée avec éosinophilie.

Nous avons effectué cet essai de phase 3 randomisé, en double - aveugle, à groupes parallèles, contrôlé par placebo dans 374 sites situés dans 17 pays. Nous avons recruté des patients (âgés de 12 à 75 ans) par diagnostic de l’asthme effectué depuis au moins une année par un médecin et au moins deux exacerbations constatées sous corticostéroïdes inhalés et agonistes β₂ (c.à.d ICS + LABA)  au cours de l’année précédente. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1:1) par un système internet interactif pour recevoir du benralizumab 30 mg soit toutes les 4 semaines (Q4W) soit toutes les 8 semaines (Q8W ; avec mes trois premières doses administrées à raison d’une dose toutes les 4 semaines) ou le placebo Q4W pendant 48 semaines en complément de leur traitement standard. Les patients étaient stratifiés 2:1 selon leur numération d’éosinophiles : soit une numération d’éosinophiles d’au moins 300 cellules par µL, soit une numération d’éosinophiles inférieure à 300 cellules par µL. Ni les patients ni les investigateurs impliqués dans l’attribution du traitement ou son évaluation clinique n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation était le taux annuel d’exacerbations chez les patients recevant benralizumab versus placebo, les critères secondaires clé d’évaluation étaient le volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV₁) et le score total des symptômes de l’asthme à la semaine 48, chez les patients dont la numération d’éosinophiles était d’au moins 300 cellules par µL. Les analyses d’efficacité ont été effectuées sur population en intention de traiter (sur la base de l’ensemble d’analyse intégral) ; les analyses de sécurité ont inclus les patients selon le médicament à l’étude reçu. (…).

Entre le 19 septembre 2013 et le 16 mars 2015, 2 681 patients ont été recrutés, dont 1 205 qui satisfaisaient aux critères d’inclusion dans l’étude ont été répartis de manière aléatoire : 400 pour recevoir le benralizumab 30 mg Q4W, et 398 pour recevoir le benralizumab 30 mg Q8W.

267 patients du groupe placebo, 275 patients du groupe benralizumab 30 mg QAW, et 267 patients du groupe benralizumab 30 mg Q8W dont la numération d’éosinophiles était d’au moins 300 cellules par µL  ont été inclus dans l’analyse principale de population.

En comparaison du placebo, le benralizumab a diminué le taux d’exacerbation annuel à la semaine 48 semaines en comparaison avec le placebo - sous protocole Q4W -  (taux 0.55, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.42-0.71 ; p<0.0001) ou – sous protocole Q8W – (0.49, 0.37-0.64 ; p<0.0001). 

Les deux doses différentes de benralizumab administrées ont amélioré de manière significative la FEV₁ chez des patients à 48 semaines, comparé au placebo (moyenne des changements observés à partir de la ligne de base par la méthode des moindres carrés dans le  groupe Q4W : 0.106 L, IC 95% 0.016-0.196 ; groupe QW8 : 0.159L, 0.068-0.249). En comparaison avec le placebo, les symptômes de l’asthme étaient améliorés sous régime Q8W (différence moyenne calculée par la méthode des moindres carrés -0.25, IC 95% de -0.45 à -0.06), mais pas sous régime Q4W (-0.08, de -0.27 à +0.12).

Les évènements indésirables les plus fréquemment rencontrés étaient aggravation de l’asthme (105 [13%] patients sur les 797 patients recevant le traitement au benralizumab versus 78 patients [19%] sur les 407 patients recevant le traitement placebo) et nasopharyngite (93 [12%] versus 47 [12%]).

Ces résultats confirment l’efficacité et la sécurité du benralizumab chez des patients atteints d’asthme sévère présentant une numération élevée d’éosinophiles, non contrôlée par une administration à d’ICS à haute dose + LABA; apportant ce faisant des éléments soutenant le benralizumab comme option complémentaire de traitement de cette maladie dans cette population de patients. Prof Eugene R Bleecker, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 4 septembre 2016

Financement : AstraZeneca et Kyowa Hakko Kirin.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #asthme #corticostéroïdesinhalés #agonisteβ2 #dupilumab Efficacité et innocuité du dupilumab chez des adultes atteints d’asthme non contrôlé et persistant malgré l’utilisation de corticostéroïdes par inhalation à dose moyenne ou à dose élevée plus agoniste β2 à durée d’action prolongée : essai pivot de phase 2b portant sur plusieurs doses, randomisé en double – aveugle et contrôlé par placebo

Lors d'une crise d'asthme, le diamètre des bronches est réduit en raison d'une importante réaction inflammatoire qui conduit à la contraction des muscles lisses bronchiques et au gonflement de leur paroi. Inserm, Aline Séville
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/layout/set/print/thematiques/sante-publique/dossiers-d-information/asthme

Le dupilumab, un anticorps monoclonal entièrement humanisé contre la sous-unité α du récepteur à interleukine-4, inhibe la signalisation interleukine-4 et interleukine-13, moteurs clé de la médiation de l’inflammation de type 2. Les adultes atteints d’asthme non contrôlé et persistant, qui reçoivent des corticostéroïdes par inhalation à dose moyenne ou à dose élevée  plus un agoniste β₂ à durée d’action prolongée nécessitent d’autres options de traitement comme thérapie d’appoint. Notre but était donc d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du dupilumab comme thérapie d’appoint chez des patients atteints d’asthme non contrôlé et persistant, déjà placés sous corticostéroïdes par inhalation à dose moyenne ou à dose élevée plus agoniste  β₂ à durée d’action prolongée, abstraction faite de la numération des éosinophiles à la ligne de base.

Nous avons effectué cette étude  clinique pivot de phase 2b à groupes parallèles, randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo dans 174 sites situés dans 16 pays ou régions. Des adultes (d’âge ≥ 18 ans) avec diagnostic d’asthme depuis 12 mois ou sur la base des Recommandations de la Global Initiative for Asthma (GINA) de 2009, recevant un traitement corticostéroïde par inhalation à dose moyenne ou à dose élevée plus un agoniste  β₂, étaient éligibles pour participer à cet essai.

Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1:1:1:1) pour recevoir du dupilumab 200 mg ou 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines ou toutes les 4 semaines, ou le placebo, sur une période de 24 semaines. Le critère principal d’évaluation était le changement en volume expiratoire maximum en une seconde (VEMS en L) entre la ligne de base et la semaine 12 chez des patients dont la numération en éosinophiles à la ligne de base était d'au moins 300 éosinophiles par μL, évaluée dans la population en intention de traiter. Les données relatives à l’innocuité ont été évaluées chez tous les patients ayant reçu au moins une dose ou une dose partielle du médicament à l’étude. (…).

769 patients (158 dans le groupe placebo et 611 dans les groupe dupilumab) ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. Dans le sous-groupe avec au moins 300 éosinophiles par μL, les plus grands accroissements (200 mg toutes les 2 semaines, p=0.0008 ; 300 mg toutes les 2 semaines, p=0.0063) en VEMS comparé au placebo étaient observés à la semaine 12 avec des doses toutes les 2 semaines dans le groupe 300 mg (changement moyen 0.39 L [Erreur Standard -SE- 0.05] ; différence moyenne 0.21 [Intervalle de Confiance -IC- 0.06-0.36 ; p=0.0063) et dans le groupe 200 mg (changement moyen 0.43 L [ES 0.05] ; différence moyenne 0.26 [0.11-0.40 ; p=0.0008]) comparé au placebo (0.18 L [ES 0.05]).

De similaires accroissements étaient observés dans la population globale et dans le sous-groupe éosinophiles inférieurs à 300 par μL (population globale : 200 mg toutes les 2 semaines, p<0.0001 ; 300 mg toutes les 2 semaines, p<0.0001 ; < 300 éosinophiles par μL : 200 mg toutes les 2 semaines, p=0.0034 ; 300 mg toutes les 2 semaines, p=0.0086), et ils étaient maintenus jusqu’à la semaine 24.

De la même façon, le dupilumab administré toutes les 2 semaines a produit les plus importantes diminutions des taux annualisés d’exacerbations  dans la population générale (70-70.5%), dans le sous-groupe avec au moins 300 éosinophiles par μL (71.2-80.7%), et dans le sous-groupe avec moins de 300 éosinophiles par μL (59.9-67.6%). 

Les évènements indésirables les plus communs sous dupilumab en comparaison du placebo étaient infections du tractus respiratoire supérieur (33-41% versus 35%) et réactions au niveau du site d’injection (13-26% versus 13%).

Le dupilumab a provoqué une augmentation de la fonction pulmonaire et diminué les exacerbations chez les patients atteints d’asthme non contrôlé et persistant, abstraction faite de la numération des éosinophiles à la ligne de base, et ils ont présenté en outre un profil d’innocuité favorable ; ainsi, en complément aux corticostéroïdes inhalés plus agoniste β₂ à durée d’action prolongée, le dupilumab pourrait améliorer la vie des patients atteints d’asthme non contrôlé et persistant en comparaison de la seule thérapie standard. Prof Sally Wenzel MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 26 avril 2016

Financement : Sanofi-Genzyme et Regeneron

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #asthme #corticoïdes #reslizumab Reslizumab pour le traitement d’un asthme insuffisamment contrôlé avec numération élevée des éosinophiles sanguins : résultats de deux études de phase 3, multicentriques, à groupes parallèles, en double aveugle, randomisées et contrôlées par placebo

Spirale de la dyspnée chez le malade respiratoire chronique (d'après Young, 1983; Préfaut et coll., 1995)
Source iconographique et légendaire: http://ipubli-inserm.inist.fr/bitstream/handle/10608/97/Chapitre_18.html

Des numérations élevées d’éosinophiles sanguins sont un facteur de risque pour ce qui est des exacerbations asthmatiques. Le reslizumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-interleukine 5 qui provoque l’interruption de 0la maturation des éosinophiles stimule la mort cellulaire. Notre but était d’étudier l’efficacité et l’innocuité du reslizumab chez des patients atteints d’asthme modéré à sévère insuffisamment contrôlé.

Nous avons effectué deux  essais similaires (l’un étant la répétition de l’autre) de phase 3, multicentriques, à groupes parallèles, en double aveugle, randomisées et contrôlées par placebo. Pour chacun de ces essais, nous avons recruté des patients atteints d’asthme, âgés de 12 à 75 ans (issus de 128 centres de recherche clinique pour l’étude 1 et de 104 centres pour l’étude 2) avec pour situation géographique Asie, Australie, Amérique du Nord, Amérique du Sud, Afrique du Sud, et Europe, dont l’asthme était insuffisamment contrôlé par des corticostéroïdes dont les doses se situaient à des niveaux moyens à élevés ; et dont la numération des éosinophiles sanguins étaient de 400 cellules par µL ou plus, et qui avaient présenté une exacerbation ou plus dans l’année précédente. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir le reslizumab (3.0 mg/kg) ou le placebo toutes les 4 semaines pendant un an par randomisation centralisée par ordinateur. Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. Chaque patient a reçu un volume spécifique du médicament à l’étude (reslizumab ou placebo correspondant) en fonction de son poids et de son groupe d’affiliation (médicament à l’étude ou placebo). Par ailleurs, le personnel clinique attitré fourni par le sponsor n’avait accès au tableau de randomisation qu’à la clôture de la base de données pour analyse. Le critère principal d’évaluation était la fréquence annuelle d’exacerbations cliniques de l’asthme, analysée sur population en intention de traiter. Nous avons évalué les résultats d’innocuité chez les patients qui avaient reçu une ou plusieurs doses du médicament à l’étude. Les deux études ont été menées jusqu’à leur terme. (…).

L’étude 1 a été effectuée entre le 12 avril 2011 et me 3 mars 2014 et l’étude 2 a été effectuée entre le 22 mars 2011 et le 9 avril 2014. Sur les 2 597 patients dépistés, 953 ont été assignés pour recevoir soit reslizumab (n=477 [245 dans l’étude 1 et 232 dans l’étude 2]) ou le placebo (n=476 [244 et 232]). Dans les deux études, les patients recevant le reslizumab ont présenté une diminution significative des exacerbations asthmatiques (étude 1 : taux de réponse [TR] 0.50 [Intervalle de Confiance -IC- 0.37-0.67] ; étude 2 : 0.41 [0.28-0.59] ; et pour les deux études p<0.0001) en comparaison des patients recevant le placebo.

Les événements indésirables les plus fréquemment rencontrés étaient symptômes d’aggravation de l’asthme (127 [52%] pour le groupe placebo et 97 [40%] pour le groupe reslizumab dans l’étude 1 ; 119 [51%] pour le placebo et 67 [29%] pour le groupe reslizumab dans l’étude 2), infections du tractus respiratoire supérieur (32 [13%] et 39 [16%] ; 16 [7%] et huit [3%]), et nasopharyngite (33 [14%] et 28 [11%] ; 56 [24%] et 45 [19%]). Deux patients du groupe reslizumab ont présenté des réactions anaphylactiques ; tous deux ont répondu au traitement standard au centre d’étude, et les patients ont été retirés de l’étude.

Ces résultats accréditent l’utilisation du reslizumab chez des patients atteints d’asthme et présentant des niveaux élevés de numération d’éosinophiles, et insuffisamment contrôlés par une thérapie à base de corticostéroïdes. Prof Mario Castro MD et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant – première, 23 février 2015

Financement : Teva Branded Pharmaceutical Products R&D.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetrespiratorymedicine #asthme #corticostéroïdes #tiotropium #salmeterol Tiotropium ou salmeterol comme traitement d’appoint additionné aux corticostéroïdes inhalés chez des patients atteints d’asthme modéré symptomatique: deux essais randomisés répétés, en double aveugle, contrôlés par placebo, sur groupes parallèles avec comparateur actif

Muqueuse bronchique. Coupe d'un épithélium bronchique pseudostratifié cilié présentant quelques cellules épithéliales dissociées par un oedème et des cellules inflammatoires avec une majorité de lymphocytes. coloration au bleu de toluidine. x125
(...)

L’asthme est une maladie inflammatoire bronchique, complexe et hétérogène dans ses manifestations. Son développement est favorisé par l’association d’une prédisposition génétique et d’une exposition à des facteurs liés à l’environnement et au mode de vie. Plus de 300 millions de personnes en sont atteintes à travers le monde, dont 40 % d’enfants. En France, l’asthme concerne environ 3,5 millions de personnes et occasionne chaque année environ 2 000 décès.

Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/asthme-identification-de-6-genes-associes-a-cette-maladie-dans-une-etude-mondiale

Chez les patients atteints d’asthme sévère, le tiotropium améliore la fonction pulmonaire et le risque d’exacerbation quand il est administré comme traitement d’appoint additionné aux corticostéroïdes à haute dose inhalés et aux agonistes β₂ à action prolongée. Notre but était d’évaluer l’innocuité et l’efficacité du tiotropium chez des patients atteints d’asthme modéré, symptomatiques malgré un traitement à base de corticostéroïdes inhalés à dose moyenne.

Nous avons effectué deux études répétées de 24 semaines, randomisées, en double – aveugle, contrôlées par placebo, sur groupes parallèles avec comparateur actif dans 233 sites situés dans 14 pays. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans à 75 ans, atteints d’asthme symptomatique, montrant un volume expiratoire forcé en 1 sec (FEV₁) de 60-90% de celui prédit malgré la prise de corticostéroïdes inhalés à dose moyenne, et qui n’avaient jamais fumé ou qui étaient anciens fumeurs depuis au moins une année avec un historique de tabagisme de 10 paquets-années ou moins. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1:1:1) à l’aide d’une séquence pseudo-randomisée générée par ordinateur, pour recevoir le tiotropium 5 µg ou 2.5 µg une fois par jour, le salmeterol 50 µg deux fois par jour, ou le placebo ; tout en poursuivant le traitement aux corticostéroïdes initialement prescrit. Ni les patients, ni les investigateurs de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Les critères principaux conjoints d’évaluation, définis à l’avance et évalués à 24  semaines de l’ensemble d’analyse intégral comprenaient la réponse maximale FEV₁ mesurée dans les 3 premières heures après la prise de médicament du soir, ainsi que le taux de réponse de la part des patients selon le questionnaire en sept questions de l’Asthma Control Questionnaire (ACQ-7). (…).

Entre le 24 août 2010 et le 13 novembre 2012, nous avons assigné 2 103 patients au groupe tiotropium 5 µg (n=519), au groupe tiotropium 2.5 µg (n=520), au groupe salmeterol (n=541), et au groupe placebo (n=523) ; 1 972 (94%) patients ont participé à l’étude jusqu’à son terme. Les réponses FEV₁ en aigu et au long cours étaient significativement plus importantes sous tiotropium et salmeterol que sous placebo et étaient similaires dans les deux études. Dans l’analyse des données mutualisées, la différence en FEV₁ versus placebo « en aigu » était de 185 mL (Intervalle de Confiance [IC] 95% 146-223) dans le groupe tiotropium 5 µg, de 223 mL (185-262) dans le groupe tiotropium 2.5 µg, et de 185 mL (158-234) dans le groupe salmetrol (différence significative : p<0.0001 pour tous) ; la différence en FEV₁ « au long cours » était de 146 mL (IC 95% 105-188), de 180 mL (138-221), et de 114 mL (73-155 ; p<0.0001 pour tous), respectivement. Il y a eu un taux de répondants au questionnaire ACQ-7 dans le groupe tiotropium 5 µg (Odds Ratio [OR] 1.32, IC 95% 1.02-1.71 ; p=0.035) et 2.5 µg (1.33, 1.03-1.72 ; p=0.031), et dans le groupe salmeterol (1.46, 1.13-1.89 ; p=0.0039), que dans le groupe placebo. 48 (2%) des 2 100 patients ont présenté des événements indésirables graves (tiotropium 5 µg n=11, tiotropium 2.5 µg n=12, salmetrol n=11, placebo n=14).

Le tiotropium comme traitement d’appoint additionné aux corticostéroïdes réduit l’obstruction des voies respiratoires et améliore le contrôle de l’asthme chez les patients atteints d’asthme symptomatique modéré. Les schémas de réponse aux deux doses de tiotropium étaient similaires à ceux obtenus sous salmeterol, et tous les médicaments actifs ont montré une bonne innocuité et une bonne tolérance. Le tiotropium se révèle être un bronchondilatateur sûr et efficace, et une alternative au salmeterol dans cette population de patients. Prof Huib A M Kerstjens, MD et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant – première, 11 février 2015

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ