#thelancetneurology #scléroselatéraleamyotrophique #Nogo-A #ozanezumab Sécurité et efficacité de l’ozanezumab chez des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique : étude randomisée de phase 2 randomisée, en double – aveugle, contrôlée par placebo

Marche d'un sujet atteint de Sclérose Latérale Amyotrophique (circa 1887)
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Nude_man_with_lateral_sclerosis_walking_(rbm-QP301M8-1887-548a~5).jpg

L’inhibiteur de l’excroissance des neurites A (Nogo-A) est supposé avoir un rôle dans la physiopathologie de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Un anticorps monoclonal contre Nogo-A a montré un rôle positif sur le modèle de souris transgénique SOD1^G93A de SLA, et une forme humanisée de cet anticorps (ozanezumab) s’est révélé bien toléré dans un premier essai clinique effectué chez l’homme. Ainsi, notre but était d’évaluer la sécurité et l’efficacité de l’ozanezumab chez des sujets humains atteints de SLA.

Cet essai de phase 2, randomisé, en double-aveugle et contrôlé par placebo, a été réalisé dans 34 centres situés dans 11 pays. Des patients âgés de 18-80 ans, avec un diagnostic de SLA familiale ou sporadique étaient répartis (1:1) à l’aide d’un calendrier d’allocation des sujets dans les groupes généré par ordinateur, pour recevoir ozanezumab (15 mg/kg) ou le placebo par perfusion intraveineuse sur 1 heure toutes les 2 semaines pendant 46 semaines, suivi d’évaluations à la semaine 48 et à la semaine 60. Ni les patients ni le personnel de l’étude n’avaient accès au tableau d’allocation des traitements. Le critère principal d’évaluation était une analyse combinée de l’état fonctionnel (Échelle d’Évaluation Fonctionnelle Révisée de la SLA) et de la survie globale, analysée à 48 semaines, chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).

Entre le 20 décembre 2012 et le 1^er novembre 2013, nous avons recruté 307 patients, dont 303 étaient répartis de manière aléatoire pour recevoir le placebo (n=151) ou l’ozanezumab (n=152). La moyenne ajustée de l’analyse statistique (…) était de – 14.9 (Erreur Standard [ES] 13.5) pour le groupe ozanezumab et +15.0 (13.6) pour le groupe placebo, avec une estimation moyenne de la différence entre les moyennes des moindres carrés de -30.0 (Intervalle de Confiance [IC] 95% de -67.9 à +7.9 ; p = 0.12). Dans l’ensemble, les événements indésirables rapportés, les événements indésirables graves, ainsi que les événements indésirables conduisant à une interruption définitive de prise de traitement ou à une sortie d’étude étaient similaires entre les deux groupes, sauf pour la dyspepsie (dix [7%] dans le groupe ozanezumab versus quatre [3%] dans le groupe placebo), dépression (11 [7%] versus cinq [3%]), et diarrhée (25 [16%] versus 12 [8%]). L’insuffisance respiratoire était l’événement indésirable grave le plus fréquemment relevé (12 [8%] versus sept [5%]). A la semaine 60, le nombre de décès relevé à date était plus élevé dans le groupe ozanezumab (20 [13%]) que dans le groupe placebo (16 [11%]), principalement du fait d'insuffisances respiratoires (dix [7%] versus cinq [3%]). Deux décès ont été considérés comme liés au médicament à l’étude (un carcinome transitionnel de la vessie dans le groupe ozanezumab et un accident vasculaire cérébral dans le groupe placebo).

L’ozanezumab n’a pas montré d’efficacité, en comparaison du placebo chez les patients atteints de SLA. Nogo-A ne semble donc pas être une cible thérapeutique efficace contre la SLA. Vincent Meininger, MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 27 janvier 2017.

Financement : GlaxoSmithKline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetneurology #scléroselatéraleamyotrophique #stimulationmagnétiquetranscranienne #SLA #SMT Sensibilité et spécificité de la poursuite du seuil générateur de stimulation magnétique transcranienne pour le diagnostic de la sclérose latérale amyotrophique : étude prospective

Anomalies morphologiques (en haut) et fonctionnelles (en bas) dans un groupe de 6 patients atteints de SLA, en comparaison de sujets sains.
Source iconographique et légendaire: http://www.u1077.caen.inserm.fr/vieillissement-et-demences/cognition-et-imagerie-anatomique-et-fonctionnelle-dans-la-sclerose-laterale-amyotrophique/

Le diagnostic d’une sclérose latérale amyotrophique (SLA) reste difficile, avec de courants retards de diagnostic. Nous avons étudié la sensibilité et la spécificité d’une technique de poursuite du seuil de réponse à stimulation magnétique transcranienne (SMT), qui pourrait permettre la détection précoce d’un dysfonctionnement des motoneurones supérieurs, pour le diagnostic de ce trouble.

Nous avons effectué une étude prospective chez des patients hospitalisés dans trois centres neuromusculaires situés à Sidney (Australie), en respect des conditions édictées par les Standards prérequis pour un Compte Rendu de Diagnostic Précis (Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy dans le texte). Les participants présentaient une SLA définie, probable ou possible, comme définie par le critères Awaji ; ou un trouble moteur pur montrant les caractéristiques d’une dysfonction des motoneurones supérieurs ou inférieurs au niveau d’au moins une région du corps, progressant sur une période de suivi de 6 mois ; ou une perte de masse musculaire ou faiblesse musculaire depuis au moins 6 mois. Tous les patients ont subi un examen de poursuite de seuil de réponse SMT au recrutement (test pour qualification), en appliquant les standards de référence et les critères d’Awaji pour différencier les patients atteints de SLA de ceux présentant de troubles non-SLA. Les investigateurs ayant effectué les tests de qualification n’ont pas eu accès aux résultats du test de référence et des autres investigations. Le critère principal d’évaluation était représenté par les résultats des mesures de la sensibilité et la spécificité de la SMT pour différencier les troubles SLA des troubles non-SLA ; ces mesures ont été extraites à partir de l’analyse de la courbe récepteur – opérateur.

Entre le 1^er janvier 2010 et le 1^er mars 2014, nous avons dépisté 333 patients ; 281 ont satisfait aux critères d’inclusion. Nous avons, de fait, diagnostiqué 209 patients atteints de SLA et 68 atteints de troubles non-SLA ; quatre patients n’ont pu se voir établir de diagnostic précis. La technique de poursuite du seuil de réponse SMT a permis de différencier les troubles SLA des troubles non-SLA avec une sensibilité de 73, 21% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 66.66 - 79.08) et une spécificité de 80.88% (69.53 – 89.40) à une phase précoce de la maladie. Tous les patients ont bien toléré l’étude, et nous n’avons pas enregistré d’événement indésirable au cours des tests de qualification.

La méthode de poursuite de seuil de réponse SMT est une technique fiable pour la distinction des troubles SLA des troubles non-SLA et, si les résultats obtenus sont reproductibles dans le cadre d’études de plus grande ampleur, cette technique pourrait devenir un outil de d’investigation diagnostique utile lorsque combiné avec les critères d’Awaji, dans la mise en évidence de dysfonctionnement des motoneurones supérieurs au cours des stades précoces de la SLA. Parvathi Menon, PhD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant – première, 2 avril 2015

Financement :  Motor Neuron Disease Research Institute of Australia, National Health and Medical Research Council of Australia, et Pfizer.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Nutrition entérale hypercalorique chez des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique : étude randomisée de phase 2, en double-aveugle et contrôlée par placebo

Nutrition entérale (régime riche en calories) administrée chez un patient atteint de sclérose latérale amyotrophique. Copyright: Corbis 

La sclérose latérale amyotrophique et une maladie neurodégénérative fatale pour le traitement de laquelle il n’existe que peu d’options thérapeutiques. Une obésité modérée est associée à une meilleure survie des patients atteints de cette maladie ; ainsi, les régimes riches en  calories améliorent la survie chez les modèles de souris. Notre but était d’étudier la sécurité et la tolérance de deux régimes hypercaloriques administrés par nutrition entérale chez des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique.

Dans cette étude randomisée de phase 2, en double – aveugle et contrôlée par placebo, nous avons recruté des adultes atteints de sclérose latérale amyotrophique dans les centres y participant, situés aux États-Unis. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus, ne présentaient aucun historique de diabète ni de maladie hépatique ou cardiovasculaire, et étaient déjà placés sous nutrition entérale par voie percutanée. Nous avons réparti les participants (1:1:1) à l’aide d’un système de génération par ordinateur, afin d’être soumis à une à trois interventions d’ordre nutritionnel : calories de substitution par régime isocalorique administré par cathéter (patients contrôles), par régime hypercalorique riche en glucides administré par cathéter (HC/HC), ou par régime hypercalorique riche en lipides et en glucides administré par cathérer (HF/HC). Les participants ont reçu les régimes d’intervention pendant 4 mois, et ont été suivis pendant les 5 mois suivants. Les paramètres primaires mesurés étaient la sécurité et la tolérance, analysés chez tous les patients ayant commencé le régime à l’étude. (…).

Entre le 14 décembre 2009 et le 2 novembre 2012, nous avons recruté 24 participants dont 20 ont commencé le régime à l’étude (six dans le groupe contrôle, huit dans le groupe HC/HC, et six dans le groupe HF/HC). Un patient appartenant au groupe contrôle, et deux du groupe HF/HC se sont retirés de l’étude avant l’intervention nutritionnelle. Les participants soumis au régime HC/HC ont montré un nombre plus petit d’évènements indésirables que ceux appartenant aux autres groupes (23 dans le groupe HC/HC versus 42 dans le groupe contrôle versus 48 dans le groupe HF/HC ; globalement, p=0.06 ; HC/HC versus contrôle, p=0.06) et un nombre significativement plus bas d’évènements indésirables graves que ceux du groupe régime de contrôle (aucun versus neuf ; p=0.0005). Un nombre moins élevé de patients du groupe HC/HC se sont retirés de l’étude du fait d’évènements indésirables (aucun [0%] sur huit dans le groupe HC/HC versus trois [50%] sur les six patients du groupe de contrôle). Pendant les 5 mois de suivi, aucun décès n’est survenu chez les neuf patients du groupe régime HC/HC en comparaison des trois morts (43%) chez les sept patients soumis au régime de contrôle (test logarithmique par rangs p=0.03). Les évènements indésirables, la tolérance, les décès, ainsi que la progression de la maladie n’ont pas montré de différence significative entre le groupe HF/HC et le groupe de contrôle.

Nos résultats préliminaires montrent que la nutrition entérale hypercalorique est sûre et tolérable chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique et soutiennent la poursuite d’études d’intervention nutritionnelles dans le cadre d’essais cliniques randomisés plus importants, à des stades précoces de la maladie. Dr Anne-Marie Wills et al, dans The Lancet, publication en ligne avant-première, 28 février 2014

Financement : Muscular Dystrophy Association, National Center for Research Resources, National Institute of Health, et Harvard NeuroDiscovery Center.  

Source: The Lancet / Traduction et adaptation: NZ

Dexpramipexole versus placebo chez des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (EMPOWER): un essai de phase 3, randomisé en double aveugle

Corrélation entre les taux musculaires de Nogo-A et l'atteinte fonctionnelle mesurée par l'échelle Amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale (ALSFRS). In La Presse Médicale, Volume 38, Issue 12, December 2009, Pages 1843 - 1851
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S075549820900164X

Dans un précédent essai de phase 2, le dexpramipexole administré à raison de 25-150 mg deux fois par jour était bien toléré sur une durée d’administration allant jusqu’à 9 mois; et a montré un bénéfice significatif à dose élevée par la double évaluation du fonctionnement et de la mortalité mesurée chez des patients atteints de sclérose latérale amyothophique. Notre but était donc l’étude de l’efficacité et de la sécurité de la dexpramipexole dans un essai de phase 3 chez des patients atteints de maladie familiale ou sporadique.

Dans notre essai de phase 3, randomisé, en double aveugle contrôlé par placebo (EMPOWER), nous avons recruté des participants âgés de 18 à 80 ans (atteints d’une première sclérose latérale amyotorphique, dont les symptômes étaient apparus 24 mois plus tôt – au plus – par rapport à la ligne de base) dans 81 centres médicaux universitaires situés dans 11 pays. Nous avons répartis les patients éligibles (1:1) de manière aléatoire à l’aide d’un système vocal interactif centralisé en ligne, pour recevoir deux fois 150 mg de dexpramipexole par jour ou le placebo correspondant sur une durée de 12-18 mois; et les avons classé par centre, zone de première apparition de la maladie (bulbaire versus autres zones), et historique d’administration de riluzole. Le critère primaire d’évaluation était la mesure combinée du score de fonctionnement et de survie (CAFS) ; effectuée sur la base de l’évolution de la résultante révisée des scores fonctionnels liés à la sclérose latérale amyotrophique (échelle d’évaluation AFSFRS-R) et  le moment du décès – durée de période d’évaluation : 12 mois au plus. Ce critère primaire d’évaluation a été étudié chez tous les participants ayant reçu au moins une dose et subi une mesure du score ALSFRS-R ou décédés. Nous avons enregistré les événements indésirables chez tous les participants. (…).

Entre le 28 mars 2011 et le 30 septembre 2011, nous avons recruté 943 participants et les avons répartis de manière aléatoire (474 pour recevoir la dexpramipexole et 468 pour recevoir le placebo ; un patient s’est retiré de l’essai). Le score moyen de CAFS à 12 mois calculé par la méthode des moindres carrés n’a pas montré de différence significative entre le groupe dexpramipexole (score 441,76 ; Intervalle de Confiance - IC - 95% 415,43 – 468,08) et le groupe placebo (438,84 ; 412,81 – 468,88 ; p=0,86). À 12 mois, nous n’avons noté aucune différence moyenne de changement par rapport à la ligne de base du score ALSFRS-R (-13,34 dans le groupe dexpramipexole versus -13,42 dans le groupe placebo ; p=0,90) ou le moment de la mort (74 [16%] versus 79 [17%] ; hazard ratio 1,03 [0,75 – 1,43] ; p=0,84). 37 (8%) participants du groupe dexpramipexole ont développé des neutropénies en comparaison des huit (2%) participants du groupe placebo, l’incidence des événements indésirables s’est révélée de fait similaire entre les deux groupes.

Le dexpramipexole a été bien tolérée de manière générale ; elle n’a pas montré de différence avec le placebo en termes d’efficacité. Notre essai peut permettre d’orienter les stratégies des futures recherches cliniques dans le domaine de la sclérose latérale amyotrophique. Prof Merit E Cudkowicz MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première 23 septembre 2013

Financement : Biogen Idec

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Oligonucléotide antisens contre SOD-1 administré par voie intraspinale chez des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique SOD-1 : une étude randomisée de phase 1/première étude chez l’humain

Imagerie par résonance magnétique cérébrale, imagerie du tenseur de diffusion, analyse voxel par voxel à partir d'un groupe de patients SLA (Sclérose Latérale Amyotrophique) comparés à un groupe de sujets témoin. Cette étude montre que les anomalies radiologiques dans la SLA ne sont pas limitées au système moteur primaire. In La Presse Médicale Volume 38, Issue 12, December 2009, Pages 1843 - 1851
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S075549820900164X

Les mutations du gène SOD-1 sont la cause de 13% des scléroses amyotrophiques latérales familiales. Sur le modèle de rongeur SOD-1 Gly93Ala de sclérose amyotrophique latérale (SLA), l’oligonucléotide antisens ISIS 333611 administré au niveau du liquide céphalo-rachidien a provoqué une diminution des concentrations en ARN messager (ARNm) et protéine SOD-1 dans les tissus  de la moëlle épinière, et a permis une prolongation de la survie. Notre but était d’étudier la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de ISIS 333611 après administration intraspinale chez des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique familiale SOD-1.

Dans cette étude randomisée de phase 1, contrôlée par placebo ; nous avons administré ISIS 333611 par voie intraspinale à l’aide d’une pompe externe sur 11,5 h à des doses croissantes (0,15 mg, 0,5 mg, 1,5 mg, 3,00 mg) chez quatre cohortes de huit patients atteints de sclérose latérale amyotrophique SOD-1 positive (six patients recevant ISIS 333611, deux patients recevant le placebo dans chaque cohorte). Nous avons effectué la randomisation à l’aide d’un système basé sur l’internet, répartissant les patients en blocs de quatre. Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. Les patients avaient autorisation d’être réengagés dans des cohortes ultérieures. Notre objectif principal était d’étudier la sécurité et la tolérance de ISIS 333611. Les évaluations ont été effectuées pendant la perfusion et se sont poursuivies pendant 28 jours après la perfusion. (…)

Sept des huit (88%) patients du groupe placebo versus 20 sur 24 (83%) du groupe ISIS 333611 ont montré des évènements indésirables. Les évènements  les plus fréquents étaient syndrome de stress post ponction lombaire (3/8 [38%] versus 8/24 [33%]), mal de dos (4/8 [50%] versus 4/24 [17%]), et nausée (0/8 [0%] versus 3/24 [13%]). Nous n’avons enregistré aucun effet toxique imposant une limitation de dose de ISIS 333611 à administrer, ou de problème de sécurité et de tolérance liés à ISIS 333611. Aucun évènement indésirable grave n’a été relevé chez les patients recevant ISIS 333611. Le réengagement et la participation à une nouvelle série de traitement ont également été bien tolérés.

Cette étude est la première étude clinique d’administration intraspinale d’oligonucléotide antisens. ISIS 333611 a été bien toléré lorsqu’administré par voie intraspinale. Les oligonuclétodides antisens administrés au niveau du système nerveux central (SNC) semble être un traitement envisageable pour les troubles neurologiques. Dr Timothy M Miller MD et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 29 March 2013

Financement : The ALS Association, Muscular Dystrophy Association, Isis Pharmaceuticals

Source : The  Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

Administration de Lithium chez des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (LiCALS) : une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo

Anomalies morphologiques (en haut) et fonctionnelles (en bas) mises en évidence dans un groupe de 6 patients atteints de SLA, en comparaison à un groupe de sujets sains.
Source iconographique et légendaire: http://www.u1077.caen.inserm.fr/vieillissement-et-demences/cognition-et-imagerie-anatomique-et-fonctionnelle-dans-la-sclerose-laterale-amyotrophique/

Le lithium possède un effet neuroprotecteur, au vu d’observations effectuées sur des modèles cellulaires et sur des modèles animaux de sclérose latérale amyotrophique (SLA) ; de fait, une petite étude pilote menée chez des patients atteints de SLA a montré un effet significatif du lithium sur la survie. Notre but était d’établir si le lithium améliore la survie chez les patients atteints de SLA.

L’essai carbonate de lithium dans la sclérose latérale amyotrophique (LiCALS) est un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, d’administration quotidienne de lithium effectuée chez des patients atteints de SLA sur une période de 18 mois. Les patients âgés d’au moins 18 ans, présentant une SLA selon les critères révisés d’El Escorial, dont la maladie était à l’état patent depuis au moins 6 mois et au plus 36 mois et recevant de la riluzole, ont été recrutés dans 10 centres situés au Royaume – Uni. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir soit le lithium, soit le placebo. La randomisation, effectuée par blocs de taille variable à l’aide d’un système en ligne prenant chaque patient individuellement en compte, a été stratifiée par centre et par site d’apparition de la maladie (au niveau des membres, ou au niveau bulbaire). Ni les patients, ni le personnel de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal mesuré était le taux de survie à 18 mois, analysé sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 26 mai 2009 et le 10 novembre 2011, 243 patients ont été dépistés ; 214 d’entre eux ont été répartis au hasard pour recevoir soit le lithium (107 patients), soit le placebo (107 patients). Deux patients sont sortis de l’essai, et un patient est décédé avant que la concentration cible en lithium ait pu être atteinte. 63 (59%) des 107 patients du groupe placebo et 54 (50%) des 107 patients du groupe lithium étaient vivants à 18 mois. La fonction de survie n’a pas différé de manière significative entre les groupes (test logarithmique par rangs de Mantel-Cox χ2 à 1 degré de liberté = 1,64 ; p=0,20). Après ajustement par centre étude et site d’apparition de la maladie à l’aide d’une régression logistique, les chances de survie à 18 mois (lithium versus placebo) étaient de 0,71 (Intervalle de Confiance – IC – 95% 0,40-1,24). 56 patients du groupe placebo et 61 patients du groupe lithium ont montré au mois un évènement indésirable grave.

Nous n’avons pas dégagé d’évidences de bénéfice du lithium sur la survie des patients atteints de SLA ; nous n’avons toutefois pas eu de problèmes de sécurité d’essai à déplorer, aspects qui avaient déjà été identifiés dans de précédentes études aux designs moins conventionnels. Ce résultat met l’accent sur l’importance de la poursuite d’essais adéquats, pourvus d’une puissance statistique suffisante, aux critères de mesure clairs lorsqu’il s’agit de tester de nouveaux traitements.  UKMND-LiCALS Study Group, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 27 February 2013

Financement: The Motor Neurone Disease Association of Great Britain and Northern Ireland

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ