#Cell #obésité #stéatohépatitenonalcoolique #cancer L’Obésité Entraîne de Développement de la Stéatohépatite Non - Alcoolique (NASH) STAT-1 dépendante et du CHC STAT-3 dépendant

HCC = Carcinome Hépato-Cellulaire
NASH/Fibrosis = Stéatohépatite Non - Alcoolique/Fibrose
Blood = Sang
T-Cells = Lymphocytes T
NAFL = Stéatose Hépatique Non - Alcoolique

L’obésité est un vecteur essentiel du cancer, et du cancer hépatocellulaire (CHC) plus particulièrement. L’opinion qui prévaut est que la Stéatohépatite Non Alcoolique (NASH) et la fibrose ou la cirrhose sont requises pour le développement d’un CHC en cas d’obésité. Ici, nous rendons compte que la NASH et la fibrose en cas d’obésité peuvent être dissociées. Nous montrons qu’un environnement hépatique oxydatif, en cas d’obésité, inactive la protéine-tyrosine phosphatase des lymphocytes T (TCPTP) régulatrice de STAT-1 et STAT-3 et augmente la signalisation STAT-1 et STAT-3. 
La délétion de TCPTP dans les hépatocytes a provoqué le recrutement des lymphocytes T et entraîné la NASH et la fibrose de même que le CHC chez les souris obèses C57BL/6 ; qui, normalement, ne développent ni de NASH ni de fibrose ou de CHC. 
L’atténuation de la signalisation STAT-1 amplifiée a empêché le recrutement des lymphocytes T, ainsi que l’apparition de NASH et de fibrose, mais n’a PAS empêché le développement du CHC. En revanche, la correction de la signalisation STAT-3 a empêché le développement d’un CHC, sans influencer celui du NASH et de la fibrose. 
La délétion TCPTP dans les hépatocytes a également fortement accéléré le développement du CHC chez les souris préalablement traitées avec un carcinogène chimique stimulant le développement d’un CHC sans stimuler le développement d’une NASH ni d’une fibrose. Nos études révèlent comment le stress oxydatif hépatique associé à l’obésité peut contribuer indépendamment à la pathogénèse d’une NASH, d’une fibrose, et d’un CHC. Marcus Grohman et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 25 octobre 2018

STAT = Signal Transducer and Activator of Transcription = Facteur de Transcription

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #cirrhose #cirrhosedécompensée #albumine Administration d’albumine à long terme dans la cirrhose décompensée (ANSWER) : une essai randomisé ouvert

Albumine Humaine prête à l'emploi
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Flascons_Grifols.JPG

Les preuves concernant l’efficacité à long terme de l’administration d’albumine humaine (HA) chez des patients atteints de cirrhose décompensée sont rares. L’étude Albumine Humaine pour le Traitement de l’Ascite chez des Patients atteints de Cirrhose Hépatique (ANSWER) a été réalisée pour clarifier cette question.

Nous avons réalisé cet essai pragmatique en ouvert et à groupes parallèles, réalisé à l’initiative des investigateurs dans 33 hôpitaux universitaires et non-universitaires situés en Italie. Nous avons réparti des patients atteints de cirrhose et d’ascite non compliquée qui étaient traités avec des médicaments anti-aldostérone (≥ 25 mg/jour) pour recevoir soit un traitement médical standard (SMT) ou SMT + HA (40 g deux fois par jour pendant 2 semaines, puis 40 g par semaine) sur une période de temps allant jusqu’à 18 mois. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la mortalité à 18 mois, (...) et l’analyse du temps de survie chez les patients dans la population en intention de traitée modifiée et la population per protocole. (…).

Du 2 avril 2011 au 27 mai 2015, 440 patients ont été répartis de manière aléatoire pour en inclure 431 dans la population en intention de traiter modifiée analysée. 38 patients sur 218 sont décédés dans le groupe SMT + HA et 46 sur 213 dans le groupe SMT. (Estimations selon Kaplan-Meier 77% versus 66% ; p=0.028), résultant en une diminution de 38% du ratio standardisé de mortalité (0.62 [Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.40-0.95]). 46 (22%) patients du groupe SMT et 49 (22%) du groupe SMT + HA ont présenté des événements indésirables de grade 3-4 non reliés au statut hépatique.

Dans cet essai, l’administration à long terme de HA prolonge la survie globale et pourrait agir en tant que traitement modificateur de la maladie chez des patients atteints de cirrhose décompensée. Paolo Caraceni, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 31 mai 2018

Financement : Agence Italienne du Médicament

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancetgastroenterologyandhepatology #VHC #génotype1b Ombitasvir, paritaprevir, et ritonavir plus dasabuvir pendant 8 semaines chez des patients non préalablement traités atteints d’infection par virus de l’hépatite C de génotype 1b sans cirrhose (GARNET) : étude ouverte de phase 3b, à simple bras

Virus de l'hépatite C (VHC). Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:HCV.png

Des études cliniques ont montré de taux élevés de réponse virologique soutenue (ARN du virus de l’hépatite C [VHC] < 15 IU / mL) à la semaine 12 après traitement (SVR12) chez des patients présentant une infection de génotype 1b sans cirrhose et recevant ombitasvir, paritaprevir, et ritonavir, plus dasabuvir, sans ribavirine, pendant 12 semaines. Dans cette étude, notre but était d’étudier l’effet d’un traitement d’une durée de 8 semaines avec ombitasvir, paritaprevir, et ritonavir, plus ritonavir, sans ribavirine chez des patients infectés par le génotype 1b du VHC sans cirrhose.

Nous avons effectué une étude ouverte à simple bras de phase 3b (GARNET) dans 20 hôpitaux ou cliniques situés en Australie, Canada, France, Allemagne, Israël, Italie, Espagne, et Royaume – Uni, afin d’évaluer la sécurité et l’efficacité d’un traitement d’une durée de 8 semaines comprenant ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, et ritonavir 100 mg per os une fois par jour, plus dasabuvir 250 mg per os deux fois par jour, chez des patients infectés par le génotype 1b du VHC non cirrhotiques (attesté par biopsie hépatique, élastographie transitoire, ou marqueurs sériques) ; n’ayant pas reçu de traitement au préalable pour leur présente pathologie. Les patients éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans, présentaient un titre d’ARN du VHC > 1000 IU/mL, et un résultat de laboratoire au dépistage indiquant une infection au VHC de sous-type 1b uniquement. 

Les patients étaient exclus s’ils présentaient des évidences de génotype de VHC d’un sous-type différent du sous-type 1b, s’ils étaient définis positifs aux antigènes de surface pour l’hépatite B ou un anticorps anti-VIH au dépistage, ou s’ils avaient préalablement été traités pour une infection au VHC. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la proportion de patients atteignant SVR12 ; le critère principal d’évaluation et l’innocuité étaient mesurés chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Les patients étaient dépistés entre le 24 novembre 2015 et le 1^er mars 2016, et 166 patients ont été recrutés. 163 (98%) patients sur 166 étaient atteints d’une infection au VHC de génotype 1b, et trois (2%) patients sur 166 présentaient d’autres génotypes ou sous-types (génotype 1a, génotype 1d, et génotype 6). Tous les patients recrutés ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. 162 (98% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 95.3-99.9]) patients sur 166 ont atteint la SVR12. Un patient a interrompu son traitement au jour 45 du fait d’événements indésirables. La plupart des événements indésirables relevés étaient d’intensité modérée, et les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient céphalée (35 [21%] patients sur 166) et fatigue (28 [17%] patients sur 166). Deux (1%) patients sur 166 ont présenté des événements indésirables graves ; aucun d’entre eux n’était relié au médicament à l’étude.

Le traitement avec ombitasvir, paritaprevir, et ritonavir, plus dasabuvir, sans ribavirine, pendant 8 semaines, était efficace et bien toléré. Les options de traitement sur une durée de 8 semaines pour des patients infectés par le VHC de génotype 1b non cirrhotiques et préalablement non traités sont limitées ; le raccourcissement de la durée de traitement pourrait réduire le fardeau associé aux visites médicales et aux procédures, améliorant ce faisant l’accès aux soins et permettant le traitement d’un plus grand nombre de patients. Dr Tania M Welzel, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première, 13 avril 2017

Financement : AbbVie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Rôle des lipases métaboliques et des métabolites lipolytiques dans la pathogénèse de la stéatose hépatique non alcoolique (SHNA)

Pièce d'hépatectomie totale lors d'une greffe hépatique pour une cirrhose d'origine virale C. Il existe un volumineux macronodule régénératif, situé dans le segment IV du foie au contact de la veine hépatique médiane.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/circulation-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/cirrhose

 La stéatose hépatique non alcoolique (SHNA) est la maladie hépatique chronique la plus répandue dans les pays occidentaux, allant d’une simple stéatose à la stéatohépatite, la cirrhose, et le cancer hépatocellulaire. Bien que les mécanismes sous-jacents relatifs à l’évolution de cette maladie restent en partie inconnus, les évènements lipotoxiques dans le foie, résultant en une inflammation et une fibrose, apparaissent y jouer un rôle central. Les acides gras libres et leurs métabolites en sont des médiateurs potentiellement toxiques, jouant un rôle dans le développement des lésions du foie, suggérant le rôle central des lipases métaboliques dans ce processus. Ces enzymes jouent un rôle central dans la fragmentation des lipides entre les tissus et dans les cellules, ils fournissent des ligands pour les récepteurs nucléaires (RNs). Nous discutons du rôle potentiel des lipases et de leurs produits lipolytiques dans la SHNA. Du fait que la modulation tissu-spécifique des lipases n’est actuellement pas possible, le ciblage des RNs pourvus de ligands pourrait être à l’origine de perspectives thérapeutiques nouvelles. Claudia D. Fuchs, Thierry Claudel, et Michael Trauner, Trends in Endocrinology and Metabolism - 980, publication en ligne en avant – première 30 août 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ