#cell #cancer #protéomique #cellules #ciblesthérapeutiques La Protéomique Chimique comme Outil d’Identification de Cibles Thérapeutiques dans un Cancer Génétiquement Défin

La protéomique chimique, combinée à l'analyse fonctionnelle, permettent d'identifier cystéines comme cibles thérapeutiques chez les protéines soumises à régulation NRF2, qui contribuent à la croissance des cellules porteuses du gène mutant KEAP1

Le facteur de transcription NRF2 est un régulateur majeur de la réponse cellulaire antioxydante ; il est généralement activé dans les cancers du poumon non à petites cellules (CBNPC) par, par exemple, des mutations situées dans l’élément à régulation négative KEAP1. Alors que l’inhibition pharmacologique directe NRF2 se révèle difficile, son activation aberrante requière des réseaux biochimiques dans les cellules cancéreuses qui pourraient être à l’origine de vulnérabilités spécifiques. Ici, nous utilisons la protéomique pour cartographier des protéines thérapeutiques qui sont sélectivement exprimées dans les cellules de CBNPC porteuses du gène mutant KEAP1. Parmi ces dernières, on distingue principalement la protéine NR0B1, un récepteur nucléaire orphelin dont nous montrons l’implication dans un complexe protéique multimérique permettant de soumettre à régulation le produit de transcription des cellules de CBNPC porteuses du gène mutant KEAP1. Puis, nous identifions de petites molécules ciblant de manière covalente une cystéine conservée au sein du domaine d’interaction de la protéine NR0B1 ; et nous démontrons que ces composés perturbent les complexes NR0B1 et altèrent la croissance des cellules cancéreuses porteuses du gène mutant KEAP1 indépendantes de l’ancrage. Nos résultats désignent NR0B1 comme régulateur de transcription permissif du développement des cancers du poumon NRF2-dépendants, pouvant de ce fait servir de cible thérapeutique. Liron Bar-Peled, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 28 septembre 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

#cell #celluleT #LArginine #métabolisme #activitéantitumorale La L-arginine module le métabolisme des cellules T et amplifie la survie et l’activité anti-tumorale

Le profilage métabolomique et protéomique révèle le rôle de la L-arginine comme régulateur crucial de la vigueur métabolique, la capacité de survie, et l’activité anti-tumorale des cellules T de mémoire centrale.

L’activité métabolique est intimement liée au destin et à la fonction des cellules T. À l’aide de la spectrométrie de masse à haute résolution, nous avons généré des profils de métabolome et de protéome dynamiques de cellules T humaines naïves, suivant leur activation. Des niveaux élevés de L-arginine ont induit des changements métaboliques globaux, incluant un glissement de la glycolyse vers la phosphorylation oxydative chez les cellules T activées et stimulé la génération de cellules de mémoire centrale avec une capacité de survie plus élevée ; et, chez modèle de souris, une activité anti-tumorale. La détection effectuée au niveau du protéome entier des altérations structurelles, validées par l’analyse de clones de cellules T productrices d’un signal inhibiteur, ont identifié trois régulateurs transcriptionnels (BAZ1B, PSIP1, et TSN) qui ont servi de capteur de niveaux de L-arginine et stimulé la survie des cellules T. Ainsi, les concentrations intracellulaires en L-arginine influent directement sur la vigueur métabolique et la capacité de survie des cellules T, cruciales aux réponses anti-tumorales. Roger Geiger, et al, dans Cell, publication en ligne en avant- première, 13 octobre 2016

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#cell #carcinomeséreuxovarien #protéogénomique Caractérisation du carcinome séreux ovarien humain de haut grade par protéogénomique intégrée

La stratification des données de protéomique et de génomique des tumeurs ovariennes fournissent un éclairage de la manière dont les voies de signalisation correspondent aux réarrangements génomiques et rappellent le bénéfice de l’utilisation de signatures protéiques pour l’évaluation du pronostic et de la stratification des traitements.

Dans le but de fournir une analyse détaillée des composantes moléculaires des mécanismes sous-jacents associés au cancer de l’ovaire, nous avons effectué une caractérisation complète par spectrométrie de masse de 174 tumeurs ovariennes, précédemment analysée à l’aide de l’Atlas Génomique du Cancer [Cancer Genome Atlas  dans le texte] (AGC) ; dont 196 étaient définies comme carcinomes séreux de haut grade (CSHG). L’intégration de nos mesures de protéomique avec les données génomiques ont donné de nombreux éclairages de la maladie, comme par exemple la manière dont le taux d’altérations de copies de genome influent sur le proteome, les protéines associées à l’instabilité des chromosomes, les différentes voies de signalisation sur lesquels les divers réarrangements génomiques convergent, et ceux d’entre eux le plus souvent associés à une survie de courte durée. Des acétylations protéine-spécifiques associées à une déficience du processus de recombinaison homologue fournit potentiellement le moyen de stratifier les patients sur le plan thérapeutique. Outre ce précieux outil, ces résultats définissent le génome somatique comme force motrice du protéome du cancer et des associations entre protéines et taux de modifications post-synthèse et issues cliniques du CSHG. Hui Zhang et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 29 juin 2016

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#trendsinendocrinology&metabolism #protéines #phosphorylation #métabolisme #protéomique Phosphorylation des protéines : un mécanisme de commutation majeur pour la régulation métabolique

La phosphorylation est cardinale dans l'activation des enzymes de la régulation du glycogène, élément cardinal de régulation du métabolisme énergétique.
Source iconographique: http://biochimej.univ-angers.fr/Page2/COURS/7RelStructFonction/2Biochimie/3MetabolismGlucose/2Glycogenolyse/1Glycogenolyse.htm

La recherche sur le métabolisme vit aujourd’hui une période de renaissance, du fait qu’un nombre croissant de maladies sont maintenant reconnues et caractérisées comme dues à des perturbations de la régulation du métabolisme intracellulaire. Les changements métaboliques peuvent avoir pour origine des modifications de l’expression d’enzymes du métabolisme, les concentrations en substrat ou produits qui président à la cinétique de réaction ou aux modifications post-translationnelles des protéines, facilitatrices de ces réactions. À l’occasion du 60^ème anniversaire de la découverte de la phosphorylation réversible des protéines, celle-ci est largement considérée comme une modification post-translationnelle des protéines régulatrice du métabolisme. Grâce à la maîtrise de la mesure quantitative des changements dynamiques de la phophorylation des protéines à grande échelle définie - ci après comme phosphoprotéomique – nous entrons maintenant dans une ère nouvelle de la recherche métabolique, avec la protéomique par spectrométrie de masse comme principal outil. Sean J. Humphrey, et al, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 20 octobre 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #ARNm #ARNt #ribosome #protéine #codon #anticodon #traduction #protéome L’Optimisation des Niveaux de Traduction de Codon par Modifications de l’ARNt Maintient l’Intégrité du Protéome

Un niveau optimal de traduction de codon -assuré par des modifications des nucléosides de l'anticodon de l'ARNt- est indispensable au maintien de l'intégrité du protéome.

Le repliement des protéines commence dès leur naissance, émergeant des ribosomes en activité de traduction. La cinétique d’évolution du ribosome le long de l’ARNm peut agir sur le repliement d’une chaîne naissante, toutefois, l’impact de l’amplitude des niveaux de traduction pour chaque codon pris individuellement reste inconnue. Ici, nous montrons qu’un décryptage plus lent de certains codons déclenche une importante agrégation de protéines in vivo. Grâce à l’établissement d’un profil ribosomique, nous montrons que la perte des modifications d’un anticodon wobble uridine (U₃₄) dans un échantillon d’ARNts mène à une interruption momentanée (pause) de l’activité du ribosome au niveau de leurs codons correspondants chez  S. cerevisiae et C. elegans. Les cellules exemptes de modification U₃₄ montrent des caractéristiques d’expression génique en situation de stress protéotoxique, accumulent des agrégats de protéines endogènes, et n’assurent plus le dégagement des agrégats de protéines induites par le stress. La surexpression d’ARNts sous-modifiés* atténue l’impact de la pause de l’activité ribosomale, restaurant ce faisant l’homéostasie des protéines. Nos résultats démontrent qu’un U₃₄ modifié représente un outil de décodage conservé sur le plan évolutif et révèlent un rôle imprévu des modifications de l’ARNt dans le maintien de l’intégrité du protéome. Danny D. Nedialkova, Sebastian A. Leidel, dans Cell, publication en ligne en avant – première, 4 juin 2015

*subissant moins de modifications qu'en situation dite "normale" (Wikipedia)

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#trendsincellbiology #cellules #tissus #adhésioncellulaire #signalisation #protéomique #intégrines Propriétés émergentes des complexes d’adhésion cellulaire : qui sont-ils et que font-ils ?

Les intégrines forment une grande famille de molécules d'adhérence. On les trouve sous forme d'hétérodimères composés de sous-unités α et β  (poids moléculaire d'environ 120 kDa et 90 kDa) qui elles-mêmes présentent plusieurs types susceptibles de former diverses combinaisons (α5β1 ou αLβ2 etc.) Sur les leucocytes mais aussi sur les plaquettes circulant dans le sang, les intégrines se trouvent dans un état inactif (non reconnaissance de leur ligand). Leur activation nécessitera la présence de chémokines. En revanche, dans le cas des cellules assemblées en tissu, les intégrines sont toujours dans un état actif et permettent donc le bon ancrage cellulaire (…).

Source iconographique et légendaire: http://ressources.unisciel.fr/biocell/chap3/res/fig22-bis.jpg

La régulation de la machinerie de l’adhésion cellulaire est liée à une large variété de processus développementaux et pathologiques, survenant en priorité au sein des complexes d’adhésion associés aux intégrines. Ici, nous passons en revue les récentes avancées ayant permis une compréhension approfondie de la composition, de l’organisation et de la dynamique de ces complexes ; fournissant ce faisant une mise à jour de leurs fonctions émergentes.

Les découvertes clé sont que les complexes d’adhésion contiennent à la fois des éléments-clé et des éléments non-canoniques. Du fait de la progression spectaculaire de l’étendue des connaissances acquises ;  la variété des composantes observées dans les complexes d’adhésion - grâce notamment à la protéomique - nous permet d’élaborer sur les nouvelles fonctions émergentes de signalisation de l’adhésion cellulaire.

Nous en concluons qu’en partant d’une perspective constituée de systèmes cellulaires ou tissulaires, la signalisation d’adhésion devrait être  considérée comme une propriété émergente, à la fois des éléments centraux et des éléments non-canoniques des complexes d’adhésion. Jonathan D. Humphries et al, dans Trends in Cell Biology - 1128, publication en ligne en avant – première, 27 mars 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#transcriptomique #protéomique #métabolomique #protéine "ARNm Utilité de la corrélation entre protéine et ARN messager

Exemple de transformation biologique Représentation schématique du double rôle de la protéine DprA chez le pneumocoque. A) Dans le contrôle de la compétence, DprA antagonise le régulateur de réponse ComE sous sa forme phosphorylée (ComE~P), bloquant ainsi l'expression des gènes com précoces, et en particulier le gène comX essentiel à l'expression des gènes com tardifs. Cette antagonisation ferait intervenir (a) la séquestration de ComE~P, empêchant sa fixation sur les promoteurs comprécoces, ou (b) la stimulation de sa déphosphorylation, le régulateur de réponse se retrouvant alors sous sa forme non-phosphorylée et agissant comme répresseur des promoteurs com précoces (6). B) Dans la transformation, DprA interagit avec l'ADN exogène internalisé sous forme simple brin (ssDNA) et avec la recombinase RecA pour favoriser le chargement de cette dernière sur l'ADN transformant, préalable requis à l'intégration physique de l'ADN internalisé dans le chromosome. © LMGM, Jean-Pierre Claverys

Source iconographique et légendaire: http://www.cnrs.fr/insb/recherche/parutions/articles2013/jp-claverys2.html

Les mesures effectuées en transcriptomique, protéomique et métabolomique sont en passe de révolutionner la manière dont nous modélisons et prédisons les comportements cellulaires, ainsi que les comparaisons « multi-omiques » qui sont publiées avec une régularité croissante. Quelques-uns s’attendaient à une corrélation triviale et prévisible corrélation entre les ARN messagers (ARNm) protéines ; la complexité manifeste des régulations en biologie suggère en fait l’existence de relations plus en nuances. De fait, l’observation de ce manque de stricte corrélation fournit des indices pour de nouveaux thèmes de recherche, et fournit l'apport d’un éclairage nouveau des systèmes opérant en transformation biologique. Samuel H. Payne, dans Trends in Biochemical Sciences - 1103, publication en ligne en avant – première, 23 novembre 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ