#Cell #Insuline #IGF1 #rythmecircadien #prisealimentaire #PERIOD Insuline/IGF-1 soumet à régulation la synthèse de PERIOD dans l’Entrainement des Rythmes Circadiens liés à la Prise Alimentaire

Insulin receptor = Récepteur à Insuline
PER = Period
Diverse cell types = Divers types cellulaires
miRNA = microARN
Translation = Traduction

Chez les mammifères, les horloges circadiennes endogènes captent et répondent à la prise alimentaire quotidienne ainsi qu’aux signaux lumineux, ajustant en résonance le cycle jour/nuit sur un rythme de base d’environ 24 heures. Les mécanismes sous-jacents de l’entraînement des temps prise alimentaire est critique pour la compréhension des prises alimentaires erratiques, comme par exemple dans le cas des travailleurs postés (chez les êtres humains), perturbant ce faisant la physiologie circadienne, état associé à une incidence accrue de maladies chroniques comme de diabète de type 2 (T2). Nous montrons que l’insuline et le facteur de croissance insulinomimétique de type 1 (IGF-1), hormones soumises à régulation par la prise alimentaire, réinitialisent les horloges circadiennes in vivo et in vitro pour l’induction des protéines PERIOD ; et une signalisation insulinique erratique sur le plan rythmique temporel perturbe l’organisation circadienne du comportement chez la souris et l’expression génique de son horloge. La signalisation des récepteurs à Insuline et à IGF-1 est suffisante pour la détermination des paramètres circadiens essentiels, principalement par le truchement d’une augmentation de synthèse de protéine PERIOD. Cela requière une activation concomitante de la cible fonctionnelle de la rapamycine (mTOR), une signalisation phosphoinositide augmentée, et une régulation négative des microARN. Outre leurs fonctions homéostatiques bien connues, nous proposons que l’insuline et l’IGF-1 sont les signaux cardinaux de prise alimentaire interagissant avec les horloges cellulaires dans tout l’organisme. Priya Crosby, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 25 avril 2019

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#trendsinpharmacologicalsciences #cancer #metformine Metformine comme agent anticancéreux

Cibles moléculaires principales de la metformine. Ce sont l’ETC, AMPK, et mTORC1. ETC produit de l’ATP, menant à la régulation négative de AMPK. La metformine inhibe l’ETC, résultant en une diminution de la synthèse d’ATP. Le ratio élevé AMP/ATP active l’AMPK, qui à son tour phosphoryle et inhibe mTORC1. L’inhibition de la synthèse d’ATP résulte également en une inhibition de mTORC1. La metformine active aussi l’AMPK et inhibe mTORC1 par un mécanisme indépendant de l’ETC. Abréviations : AMPK, protéine kinase AMP-activée ; ATP, adénosine triphosphate, ETC : chaîne respiratoire mitochondriale ; mTORC1, cible mécaniste du complexe 1 de la rapamycine. 

La metformine est, depuis longtemps, LE médicament de première intention dans le traitement du diabète de type 2 [T2D]. Son efficacité dans le traitement du T2D repose principalement sur sa capacité à supprimer la gluconéogenèse hépatique ; cependant, les aspects mécanistiques de l’action de la metformine restent difficiles à définir. En plus de son effet hypoglycémiant, la metformine possède d’autres effets pléiotropiques bénéfiques pour la santé comprenant notamment la réduction des risques de cancer et de tumorigénèse. La metformine inhibe la chaîne respiratoire mitochondriale (ETC) et la synthèse de l’ATP ; cependant, de récentes données révèlent que la metformine soumet la protéine kinase AMP-activée (AMPK) et la cible mécaniste du complexe 1 de la rapamycine (mTORC1) par le truchement de mécanismes mutuellement non exclusifs multiples, qui ne dépendent pas nécessairement de l’inhibition de ETC et des niveaux cellulaires d’ATP. Dans cette revue de littérature, nous discutons des avancées nouvelles dans l’élucidation des mécanismes moléculaires soutenant l’application de la metformine dans le traitement du cancer. Ales Vancura, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 24 août 2018

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#Cell #mTORC1 #cytoplasme #particules #phases mTORC1 contrôle les séparations de phases et les propriétés biophysiques du cytoplasme par la modulation de l’encombrement

mTORC1 activity tunes ribosome concentration and crowding = L'activité de mTORC1 agit comme modulateur de la concentration en ribosome.
mTORC1 activity =  Activité de mTORC1
GEM mobility = Mobilité des GEMs (Nanoparticules Multimériques codées génétiquement)
Ribosome concentration = Concentration en ribosomes
Ribosomal crowding tunes phase separation = L'encombrement en ribosomes module la séparation des phases
Phase separation = Séparation des phases   

L’encombrement macromoléculaire a un profond impact sur les taux de réaction et les propriétés physiques intracellulaires, toutefois, les mécanismes de régulation de cet encombrement sont peu connus. Nous avons développé des multimères de nanoparticules codés génétiquement (GEMs), dans le but de décrypter ces mécanismes. Les GEMs sont des échafaudages homomultimères fusionnés à une protéine fluorescente qui s’autoassemblent sous la forme de particules claires, stables d’une forme et d’une dimension bien définies. En combinant le suivi des GEMs avec à la fois des techniques de génie génétique et de pharmacologie, nous mettons en évidence que la voie de signalisation mTORC1 peut agir en doublant le coefficient de diffusion efficace des particules ≥ 20 nm de diamètre par la modulation de la concentration en ribosomes, sans effet discernable sur le mouvement des molécules ≤5nm. Ce changement en concentration en ribosome agit sur la séparation des phases à la fois in vitro et in vivo. Pris dans leur globalité, ces résultats définissent les contours du rôle de mTORC1 dans le contrôle à moyenne échelle des propriétés biophysiques du cytoplasme et de condensation biomoléculaire. M. Delarue, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 21 juin 201

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#Cell #horlogecircadienne #hypoxie #mTOR L’acide interrompt l’horloge circadienne dans l’hypoxie par le truchement de l’inhibition de mTOR

perinuclear aggregated lysosomes = lysosomes agrégés autour du noyau

Neutral = Milieu Neutre

Hypoxic = Conditions hypoxiques

Acidic = Conditions (environnementales) acides

mTOC1 signaling = Signalisation mTORC1

Circadian clock = Horloge circadienne

De récents comptes rendus indiquent que l’hypoxie influence l’horloge circadienne par l’intermédiaire des activités transcriptionnelles des facteurs inductibles par l’hypoxie (FIH) au niveau des gènes circadiens. De manière inattendue, nous dévoilons un profond dérèglement de l’horloge circadienne et du transcriptome diurne quand les cellules en hypoxie s’acidifient et retrouvent le microenvironnement tumoral. L’atténuation de l’acidification ou l’inhibition de la production d’acide lactique restaure totalement l’oscillation circadienne. L’acidification de plusieurs lignées cellulaires humaines et murines, de même que les lymphocytes T murins primaires, supprime la voie de signalisation du complexe rapamycine 1 (mTORC1), un régulateur clé de la traduction en réponse au statut métabolique. Nous trouvons que l’acide oriente la distribution périphérique des lysosomes périnucléaires au loin de la protéine RHEB périnucléaire, inhibant ce faisant l’activité lysosomale de mTOR. La restauration de la signalisation mTORC1 ainsi que la traduction qu’elle contrôle remet en place l’horloge circadienne. Nos résultats révèlent donc un modèle dans lequel l’acide produit au cours de la réponse métabolique cellulaire à l’hypoxie supprime l’horloge circadienne par le truchement d’une diminution de la traduction des constituants de l’horloge. Zandra E. Walton et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 31 mai 2018

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#cell #lipogenèsedenovo #régulationposttranscriptionnelle Régulation post-transcriptionnelle de la Lipogenèse De Novo par la Signalisation mTORC1-S6K1-SRPK2

Les enzymes lipogéniques sont sous le contrôle direct de la SREPB 

mTORC1 est un intégrateur de signal et un régulateur majeur de processus anaboliques cellulaires liés à la croissance et la survie cellulaires. Ici, nous montrons que mTORC1 promeut la biogénèse des lipides par le truchement de SRPK2, un régulateur clé des protéines SR de liaison à l’ARN. La S6K1 (S6 kinase 1), mTORC1-activée phosphoryle SRPK2 au niveau de la Ser494, qui de son côté amorce la phosphorylation de la Ser497 par CK1.

Ces événements de phosphorylation stimulent la translocation nucléaire de SRPK2 et la phosphorylation des protéines SR. Une analyse effectuée au niveau du génome entier révèle que les enzymes de la biosynthèse des lipides comptent parmi les cibles en aval de la signalisation TORC1-SRPK2.

Sur le plan mécanistique, SRPK2 stimule la liaison de la protéine SR à U1-70K, induisant ce faisant l’épissage des ARNm lipogéniques. L’inhibition de cette voie de signalisation mène au non-épissage des introns des gènes de la lipogenèse, ce qui déclenche la dégradation de l’ARNm codée par des séquences non-sens.

Ces résultats révèlent ainsi un rôle nouveau pour la signalisation mTORC1-SRPK2 dans la régulation post-transcriptionnelle du métabolisme des lipides ; ils démontrent aussi que SRPK2 représente une cible thérapeutique potentielle pour les troubles métaboliques mTORC1-dépendants. Gina Lee, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 16 novembre 2017

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#trendsincellbiology #lysosome #métabolisme #lipides #transport Rôles émergents du lysosome dans le métabolisme des lipides

Voies cellulaires du transport du cholestérol. (…). ACAT1, acetyl-CoA acetyltransferase 1 ; EE, endosme précoce ; ER, réticulum endoplasmique ; ERC, compartiment de recyclage endocytique ; HMG-CoA, hydroxymethylglutaryl-CoA ; LDLR, récepteur des lipoprotéines de basse densité ; LE, endosome tardif, LipA, lipase acide lysosomale ; NPC, Niemann-Pick type C ; Mitochondria, Mitochondrie ; Peroxisome, Peroxisome ; Lipid droplet, Gouttelette lipidique ; Lysosome, lysosome 

La régulation précise de la biosynthèse des lipides, de leur transport, et de leur stockage représente un point clé dans l’homéostasie des cellules et des organismes. Les cellules comptent sur un système en réseau de transport vésiculaire et non vésiculaire pour assurer la livraison efficace de lipides aux organelles cibles. Le lysosome se situe au carrefour de ce réseau, du fait de sa capacité à traiter et trier les lipides exogènes et endogènes. La fonction de tri lipidique du lysosome est intimement connectée à son rôle récemment identifié de centre de commandement et de contrôle métabolique, relayant signaux nutritionnels au principal de système de régulation de la croissance, cible mécanistique du complexe rapamycine (mTORC)1 kinase. À son tour, mTORC1 représente la force motrice potentielle des processus anaboliques, incluant notamment la synthèse de novo de lipides, tout en inhibant le catabolisme des lipides. Ici, nous décrivons le rôle double du lysosome dans le transport et la biogénèse des lipides, et discutons en quoi le mode d’intégration de ces processus peut jouer un rôle important à la fois dans des situations physiologiques normales et dans des situations pathologiques. Ashley M. Thelen, Roberto Zoncu, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 30 août 2017

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #adipocytes #mTORC1 #mTORC2 #rapamycine Les rôles complexes des cibles fonctionnelles de la rapamycine dans les adipocytes et au - delà

Structures respectives des domaines des complexes mTOR 1 et 2 et de leurs sous - unités respectives (à gauche).
Représentation graphique des structures mTORC1 et mTORC2 sous forme de dimères (à droite).
(...) 

Un tissu adipeux sain et essentiel à un bon fonctionnement du métabolisme. Cette donnée est provient de ce que l’on connaît de l’épidémie d’obésité, avec sa myriade de comorbidités associées à un excès de tissu adipeux incluant diabète de type 2, maladie cardiovasculaire et cancer. 

La lipodystrophie est une cause de résistance à l’insuline, amplifiant l’importance d’une proportion appropriée de tissu adipeux dans l’organisme. Dans les cellules, la cible fonctionnelle des complexes mTOR 1 et 2  (mTORC1 et mTORC2 respectivement) lient les signalisations nutritionnelle et hormonale avec le métabolisme, et de récentes études apportent un nouvel éclairage sur les rôles des adipocytes in vivo. Dans cette revue de littérature, nous discutons des connaissances nouvelles concernant le mode de convergence des nouveaux mécanismes permettant de maintenir un tissu adipeux sain, et discutons des mystères de la signalisation mTOR restant à décrypter, pour ce qui est notamment du complexe mTORC2, le moins connu. Peter L. Lee, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 22 février 2017

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #REDD1 #mTORC1 REDD1 est-elle une éminence grise métabolique ?

Régulation tissu-spécifique de mTORC1 par l'hypoxie et l'AMPK. Les voies de signalisation majeures sont indiquées par des flèches et traits noirs continues.
Source iconographique et légendaire: http://mcb.asm.org/content/31/9/1870/F9.expansion.html

La protéine « Regulated in development and DNA damage response 1 »  (REDD1) est fonctionnellement liée au contrôle de divers processus cellulaires du fait - tout du moins en partie - de sa capacité à réprimer la cible mammifère du complexe mTORC1, un complexe protéique clé contrôlé par les hormones et les nutrients. En particulier, des données nouvelles suggèrent que REDD1 soumet également à régulation plusieurs voies de signalisation impliquées dans la régulation du bilan énergétique et le métabolisme. Ici, nous discutons des évidences impliquant REDD1 comme modulateur clé de l’action de l’insuline et des fonctions métaboliques incluant sa potentielle contribution à la biologie mitochondriale et à la fonction des îlots pancréatiques. Collectivement, et contrairement à ce que l’on croyait jusqu’ici, les données disponibles suggèrent que REDD1 joue un rôle cardinal dans l’homéostasie de l’énergie, et installe REDD1 comme cible potentielle dans le traitement des troubles métaboliques. Christina Lipina et Harinder S Hundal, et al, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 6 septembre 2016

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #macropinocytose #protéines #cancer #mTORC1 #mTOR L’Utilisation de Protéines Extracellulaires comme Nutriments est Supprimée par MTORC1

Contrairement à son activité comme facteur de croissance sous conditions d’abondance en acides aminés, l’activation de mTORC1 supprime la prolifération lorsque les cellules dépendent de protéines extracellulaires comme source d’acides aminés. Plus important encore, l’inhibition de mTORC1 augmente la prolifération cellulaire en cas d’interruption de l’approvisionnement en acides aminés des régions tumorales à la vascularisation déficiente, ce qui pourrait avoir en retour des implications pour l’utilisation d’inhibiteurs mTOR en thérapeutique du cancer.   

Bien qu’entourées par divers nutriments, les cellules de mammifère métabolisent préférentiellement le glucose et les acides aminés libres. Récemment, la macropinocytose de protéines extracellulaires induite par Ras pouvait réduire la dépendance à la glutamine extracellulaire, propre aux cellules transformées. Ici, nous démontrons que la macropinocytose des protéines sert aussi de source d’acides aminés essentiels. La dégradation lysosomale de protéines extracellulaires permet la survie cellulaire, induit l’activation de mTORC1, sans en stimuler l’accumulation. Contrairement à son activité comme facteur de croissance dans des conditions d’abondance en acides aminés, nous découvrons que l’activation de mTORC1 supprime la prolifération cellulaire lorsque les cellules dépendent des protéines extracellulaires lors de conditions déprimées en nutriments et dans certaines conditions tumorales (…), in vitro. Ainsi, en empêchant la consommation de protéines extracellulaires comme nutriments, mTORC1 établit un  couplage entre croissance et disponibilité en acides aminés libres. Ces résultats pourraient avoir d’importantes implications pour ce qui est de l’utilisation d’inhibiteurs de mTOR en thérapeutique. Wilhelm Palm et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 2 juillet 2015

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ