#thelancet #exclusif #[177Lu]Lu-PSMA-617 #cabazitaxel #cancerdelaprostate [177Lu]Lu-PSMA-617 versus cabazitaxel chez des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (TheraP) : un essai de phase 2 randomisé, ouvert

 

Examen de tomodensitométrie d'un cancer de la prostate chez un homme de 73 ans.
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/File:CT_of_prostate_cancer.jpg

Le Lutenium-177 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 est une petite molécule radiomarquée émettant des radiations ß vers les cellules exprimant l’antigène prostatique spécifique (PSA) , avec une activité et une spécificité chez des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Notre but était de comparer [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 au cabazitaxel chez des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.

Nous avons réalisé cet essai multicentrique ouvert de phase 2 dans 11 centres situés en Australie. Nous avons recruté des hommes atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, pour qui le cabazitaxel était considéré comme le traitement standard à prescrire. Les participants à cet essai devaient présenter des fonctions rénales et hépatiques ainsi qu’un profil hématologique adéquats, et un statut de rendement ECOG (Eastern Coperative Oncology Group) de 0-2. Pouvaient être inclus les patients ayant déjà suivi un traitement ciblant les récepteurs aux androgènes. Les hommes ont été soumis à des examens d’imagerie au gallium-68 [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 et au 2-fluor-18[¹⁸F]fluoro-2-desoxy-D-glucose (FDG). L’éligibilité aux examens d’imagerie par TPE (Tomographie par Emission de Positons) pour cet essai était conditionnée par une maladie positive au PSA, et aucun site de métastatisation aux résultats discordants pour ce qui est de leur caractère positif à l’examen au FDG. Les hommes ont été répartis au hasard (1:1) pour recevoir [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 (de 6.0 à 8.5 GBq par voie intraveineuse toutes les 6 semaines, sur une durée de 6 cycles de 6 semaines au plus) ou le cabazitaxel (20 mg / m² par voie intraveineuse toutes les 3 semaines sur une période de 10 cycles de 3 semaines au plus). Le critère d’évaluation principal était la réponse en termes de taux de PSA, défini par une réduction des taux d’au moins 50% par rapport à la ligne de base.

Du 6 février 2018 au 3 septembre 2019, nous avons examiné 291 hommes, dont 200 étaient éligibles pour subir des examens d’imagerie TEP. 98 hommes (99%) sur les 99 randomisés pour recevoir le  [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 versus 85 (84%) sur les 101 randomisés pour recevoir le cabazitaxel ont reçu le traitement qui leur était assigné. Les réponses PSA étaient plus fréquentes chez les hommes appartenant au groupe  [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 en comparaison des réponses PSA des hommes appartenant au groupe cabazitaxel (65 versus 37 réponses PSA ; 66% versus 37% dans la population en intention de traiter ; différence = 29% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 16-42 ; p<0.0001) ; et 66% versus 44% par traitement reçu ; différence = 23% [9-37] ; p=0.0016). Les événements indésirables de grade 3-4 sont survenus chez 32 (33%) hommes sur 98 du groupe [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 versus 45 (53%) hommes sur 85 du groupe cabazitaxel. Aucun décès n’a été imputable au [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617.

[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 produit une réponse PSA significativement plus élevée versus cabazitaxel chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; avec des événements indésirables de grade 3 ou 4 en moins grand nombre.  [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 représente ainsi une nouvelle classe thérapeutique efficace et une potentielle alternative au cabazitaxel. Prof Michael S Hofman, MBBS, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 11 février 2021.

Financement : Prostate Cancer Foundation of Australia, Endocyte (société du groupe Novartis), Australian Nuclear Science and Technology Organization, Movember, The Distinguished Gentleman's Ride, It's a Bloke Thing, and CAN4CANCER.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#trendsincancer #cancerdelaprostate #évolutionclonale Evolution Clonale et Plasticité Épithéliale dans l’Émergence du Carcinome de la Prostate Indépendant des Récepteurs aux Androgènes

Moteurs Oncogéniques et Résistance Thérapeutique aux Inhibiteurs des AR de Seconde Génération

L’augmentation de l’Antigène Spécifique de la Prostate (PSA) au cours de la thérapie de privation androgénique (ADT) est généralement indicatrice d’une progression clinique rapide du cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC). L’utilisation d’inhibiteurs AR de seconde génération améliore de manière significative la survie des hommes atteints de CRPC et de CRPC métastasé (M-CRPC) ; cependant, la résistance à ces agents survient, conduisant finalement au décès. La force motrice de résistance de ces tumeurs est due soit à la réactivation de la signalisation RA [par la voie de signalisation du récepteur aux androgènes du cancer de la prostate actif (ARPC)] ou à des mécanismes alternatifs AR-indifférents caractérisés par de bas niveaux de PSA et des caractéristiques cliniques plus agressives [variant agressif du cancer de la prostate (AVPC)]. La thérapie combinée bénéficiera probablement plus aux patients atteints de M-CRPC.

Malgré une réponse clinique initiale aux thérapies de privation androgénique (ADT), la majorité des patients atteints par le cancer de la prostate développent, de fait, un cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC). De récentes études ont souligné le rôle de la plasticité épithéliale, notamment celui de la transdifférenciation et de transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), dans le développement du CRPC négatif pour la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes (AR), une forme de la maladie dont l’incidence a augmenté après l’introduction de puissants inhibiteurs aux AR. Dans cette revue de littérature, nous discutons des différents passages d’une voie de différenciation cellulaire à l’autre en réponse au blocage du AR ou à l’acquisition de mutations oncogéniques, comme celles dans TP53 et RB1, au cours de l’évolution du CRPC. Nous soulignons l’urgent besoin qu’il y a de disséquer les soutènements mécanistiques de ces transitions et d’identifier des nouvelles vulnérabilités pouvant être ciblées sur le plan thérapeutique. Sara Laudato, et al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 29 juin 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdelaprostate #IRM #biopsieUtilisation de biopsies systématiques et ciblées de la prostate sur la base d’une IRM multiparamétrée chez des patients naïfs de biopsie (MRI-FIRST) : étude prospective multicentrique de diagnostic jumelé

Biopsie de la prostate par fusion d'images réalisées par IRM (UCLA, USA, 16 juillet 2013)
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Targeted_MRI-US_fusion_prostate_biopsy_at_UCLA.jpg

La question de savoir si une IRM multiparamétrée améliore la détection des cancers de la prostate significatifs sur le plan clinique et permet d’éviter d’avoir recours aux biopsies systématiques chez des patients naïfs de biopsies reste ouverte. Notre but était de poursuivre des investigations visant à déterminer si l'application de cette approche avant biopsie améliore ou non la détection de cancers de la prostate significatifs sur le plan clinique chez des patients naïfs de biopsie.

Dans cette étude prospective, multicentrique, de diagnostic jumelé, effectuée dans 16 centres situés en France, nous avons recruté des patients âgés de 18-75 ans présentant des concentrations d’antigène spécifique de la prostate (PSA) de 20 ng/mL ou moins, atteints de cancer de la prostate de stade T2c ou moins. Les patients éligibles avaient été adressés à un cabinet d’Imagerie Diagnostique pour examen IRM multiparamétrée avant une première campagne de biopsies, avec un intervalle planifié de moins de trois mois entre l’IRM et les biopsies. Deux séries de biopsies ont été réalisées par patient ; l’une à l’aveugle par un opérateur ne connaissant pas les résultats de l’IRM multiparamétrée à l’avance qui a réalisé [12 prélèvements systématiques + un ou deux prélèvement(s) ciblant les lésions hypoéchogènes] ; l’autre par un opérateur ciblant jusqu’à deux lésions décelées par IRM, présentant un score de Likert de 3 ou plus (3 prélèvements par lésion) (…). 

Les patients présentant une IRM paramétrée négative (score de Likert ≤ 2) n’étaient soumis qu’aux biopsies systématiques. Le résultat principal de l’étude était la détection d’un cancer de la prostate significatif sur le plan clinique (CPSPC ou cancer de la prostate du groupe 2 ou plus), analysé chez tous les patients ayant été soumis à la fois à des biopsies systématiques et à des biopsies ciblées et dont les résultats étaient disponibles pour examen par le service central d’anatomie et de cytologie pathologiques, y compris les patients chez qui des écarts au protocole étaient survenus. (…).

Entre le 15 juillet 2015 et le 11 août 2016, nous avons recruté 275 patients. 24 (9%) ont été exclus de l’analyse. 

53 (21%) patients analysés sur 251 présentaient une IRM multiparamétrée négative (Score de Likert ≤ 2). 

Un CPSPC était détecté chez 94 (37%) patients sur 251. 13 (14%) de ces 94 patients ont été diagnostiqués d’un cancer de la prostate par biopsie systématique seulement, 19 (20%) par biopsie ciblée seulement et 62 (66%) par les deux techniques à la fois. La détection d’un CPSPC par biopsie systématique (29.9%, Intervalle de Confiance [IC] 24.3-36.0) et par biopsie ciblée (32.3%, 26.5-38.4) n’ont pas différé de manière significative (p=0.38). La détection d’un CPSPC a été manquée chez 5.2% (IC 95% 2.8-8.7) des patients chez qui une biopsie systématique n’avaient pas été réalisée, et chez 7.6% (4.6-11.6) des patients chez qui une biopsie ciblée n’avaient pas été réalisée. Quatre évènements indésirables post-biopsie de grade 3 ont été rapportés (3 cas de prostatite, et 1 cas de rétention urinaire avec hématurie).

Aucune différence dans la détection de cancers de la prostate du groupe 2 ou plus n’a été décelée entre examen par biopsie systématique et examen par biopsie ciblée ; cependant, la détection d’un CPSPC était améliorée par l’utilisation des deux techniques combinées, et les deux techniques ont présenté chacune une valeur ajoutée significative. Ainsi, des résultats d’examen d’IRM multiparamétrée avant biopsie chez des patients naïfs de biopsie peut améliorer la détection d’un CPSPC mais ne semble pas éviter le besoin de biopsie significative. Prof. Olivier Rouvière, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 20 novembre 2018

Financement : Institut National du Cancer (INCA), France

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdelaprostate #déprivationandrogénique #apalutamide Effet de l’apalutamide sur la qualité de vie liée à la santé chez les patients atteints d’un cancer de la prostate non métastasé résistant à la castration : analyse de l’essai de phase 3 SPARTAN randomisé et contrôlé par placebo

Cancer de la prostate.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Prostate_Cancer.png

Dans l’essai SPARTAN, l’ajoût de d’apalutamide à la déprivation androgénique, en comparaison du placebo plus déprivation androgénique, a significativement augmenté la survie sans métastases chez les hommes atteints de cancer de la prostate non métastasé résistant à la castration, et qui sont à haut risque de développement de métastases. Notre but était de poursuivre des investigations sur les effets de l’apalutamide versus placebo ajouté à la déprivation androgénique sur la qualité de vie liée à la santé. (QDVLS).

SPARTAN est un essai de phase 3 international, multicentrique, randomisé. Les participants étaient âgés de 18 ans ou plus, atteints de cancer de la prostate résistant à la castration, présentant un temps de doublement de l’antigène prostatique spécifique (PSA) de 10 mois ou moins, et une concentration sérique en antigène prostatique spécifique de 2 ng/mL ou plus. Les patients ont été répartis au hasard (2:1) pour recevoir 240 mg par jour d’apalutamide per os plus thérapie de déprivation androgénique, ou le placebo per os plus thérapie de déprivation androgénique appariée, à l’aide d’un système de randomisation vocal interactif. La randomisation par blocs permutés était utilisée selon des trois facteurs de stratification à la ligne de base : temps de doublement du PSA (> 6 mois versus ≤ 6 mois), l’utilisation de médicaments d’épargne osseuse (oui versus non), et maladie ganglionnaire loco-régionale présente (N0 versus N1). Chaque cycle de traitement était d'une durée de 28 jours. Le critère principal d’évaluation était la survie sans métastases. L’aveugle de l’essai a été levée en juillet 2017. Dans cette analyse exploratoire, nous avons évalué la QDVLS à l’aide de l’échelle d’évaluation fonctionnelle de la prostate en lien avec le traitement anticancéreux (FACT-P) ainsi qu’avec les questionnaires EQ-5D-3L, que nous avons collectés à la ligne de base, au jour 1 du cycle 1 (avant la distribution du médicament), au jour 1 des cycles de traitement 1-6, et au jour 1 d’un cycle sur deux des cycles 7 à 13, et au jour 1 d’un cycle sur quatre par la suite. (…).

Entre le 14 octobre 2013, et le 15 décembre 2016, nous avons réparti 1 207 patients pour recevoir apalutamide (n=806) ou le placebo (n=401). La date de clôture du recueil des données, comme celle de l’analyse principale des données, était réalisée le 19 mai 2017. La durée médiane de suivi pour l’évaluation de la survie globale était de 20.3 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 14.8-26.6). Le FACT-P total et les résultats des évaluations des sous-échelles étaient associées à une préservation de la QDVLS de la ligne de base au cycle 29 dans le groupe apalutamide ; les résultats étaient similaires pour EQ-5D-3L. À la ligne de base, le score TACT-P total, à la fois dans le groupe apalutamide et dans le groupe placebo étaient cohérents avec le score FACT-P mesuré dans la population générale d’hommes adultes aux États-Unis d’Amérique. (…) La QDVLS était maintenue, à partir de la ligne de base, après l’initiation du traitement à l’apalutamide et restait similaire dans le temps chez les patients recevant l’apalutamide versus placebo.

Chez les hommes asymptomatiques atteints de cancer de la prostate non métastasé résistant à la castration, à haut risque, la QDVLS était maintenue après initiation du traitement à l’apalutamide. Conformément aux résultats déjà obtenus dans l’étude SPARTAN, les patients recevant l’apalutamide ont présenté une survie sans métastases plus longue ; et un temps de progression symptomatique plus élevé que ceux recevant le placebo, tout en préservant la QDVLS. Prof Fred Saad, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 10 septembre 2018

Financement : Janssen Research & Development

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancetoncology #cancerdelaprostate #STHLM3 #PSA Dépistage du cancer de la prostate chez des hommes âgés de 50 à 69 ans (STHLM3) : étude prospective de diagnostic basée sur la population

Prostate humaine : marquage immunohistochimique de l'antigène prostatique spécifique avec NCL-PSA-431. Notez le marquage cytoplasmique intense des cellules épithéliales glandulaires. Coupe en paraffine.
Source iconographique et légendaire:http://www.leicabiosystems.com/fr/ihc-ish/reactifs-novocastra/anticorps-primaires/details/product/prostate-specific-antigen/ 

Le test de l’antigène prostatique spécifique (PSA) est utilisé dans le dépistage du cancer de la prostate, mais son taux élevé de faux positifs se traduit par des biopsies de la prostate inutiles et un surdiagnostic de cancers de la prostate à risque faible. Notre but était de développer et de valider un modèle d’identification de cancer de la prostate à risque élevé (score de Gleason de 7 ou plus) à l’aide d’un test plus fiable que celui défini par le dépistage par la mesure des niveaux de PSA.

L’étude Stockholm 3 (STHLM3) est une étude de diagnostic et de dépistage prospectif par paires, basée sur la population, effectuée chez des hommes de 50 à 69 ans non atteints par le cancer de la prostate, invités par les services en charge du Registre Suédois de la Population du Ministère des Finances du Royaume de Suède. Les hommes atteints de cancer de la prostate au recrutement étaient exclus de l’étude. Le modèle STHLM3 prédéfini (une combinaison de biomarqueurs plasmatiques [PSA, PSA libre, PSA intact, Hk2, MSMB, MIC1], de polymorphismes [232 SNPs], et de variables cliniques [âge, famille, historique, précédente biopsie de la prostate, examen de la prostate]), ainsi que la concentration en PSA ont été testés chez tous les participants recrutés. L’objectif principal était d’améliorer la spécificité en comparaison de la seule mesure de PSA sans diminution de la sensibilité de diagnostic de cancer de la prostate à risque élevé. Les principaux résultats d’évaluation étaient le nombre de cancers à haut risque détectés (sensibilité) et le nombre de biopsies de la prostate réalisées (spécificité). La cohorte STHLM3 d’entraînement a été utilisée pour la mise au point du modèle STHLM3, pour le test prospectif effectué dans la cohorte STHLM3 de validation. La régression logistique a été utilisée par les tests d’association entre les biomarqueurs, les variables cliniques et le cancer de la prostate présentant un score de Gleason de 7 ou plus. (…).

Le modèle STHLM3 a permis une détection significativement meilleure des cancers présentant un score de Gleason de 7 ou plus que le test PSA seul (p<0.0001), l’aire sous la courbe était de 0.56 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.55-0.60) avec PSA seul et de 0.74 (IC 95% 0.72-0.75) avec le modèle STHLM3. Toutes les variables utilisées dans le modèle STHLM3 étaient associées de manière significative avec un cancer de la prostate avec un score de Gleason de 7 ou plus (p<0.05) dans le modèle de régression logistique multiple. Au même niveau de sensibilité qu’un test PSA appliquant une concentration ≥ 3 ng / mL comme limite inférieure pour le diagnostic du cancer de la prostate à risque élevé, l’utilisation du modèle STHLM3 pourrait réduire le nombre de biopsies de 32% (IC 95% 24-39) et permettrait d’éviter 44% (35-54) des biopsies bénignes.

Le modèle STHLM3 pourrait réduire le nombre de biopsies inutiles sans compromettre la capacité de diagnostic du cancer de la prostate présentant un score de Gleason de 7 ou plus, et pourrait représenter un pas en avant vers la mise en place de programmes personnalisés de dépistage du cancer de la prostate à risque élevé. Prof Henrik Grönberg, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 9 novembre 2015

Financement : Stockholm County Council (Stockholms Läns Landsting).

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ