#thelancetoncology #carcinomesquameuxdupoumon #afatinib #erlotinib Afatinib versus erlotinib comme traitement de seconde ligne de patients atteints de carcinome squameux du poumon* (LUX-Lung 8) : essai de phase 3 ouvert randomisé et contrôlé

Carcinome à cellules squameuses du poumon colorés avec le cocktail p63 (DAB) + TRIM 29 (FR)
Source iconographique et légendaire:  http://www.mediteservice.ch/html/fr/biocare_antikoerper_p_fr.php

Il existe un besoin majeur non satisfait en termes de traitements de patients atteints de carcinome squameux du poumon. L’essai LUX-Lung 8 avait pour but de comparer afatinib (un bloqueur irréversible de la famille ErbB) avec erlotinib (un inhibiteur irréversible de la tyrosine kinase de l’EGFR), comme traitement de seconde ligne chez des patients atteints de carcinome squameux du poumon avancé.

Nous avons effectué cet essai de phase 3 ouvert randomisé et contrôlé dans 183 centres de traitement du cancer situés dans 23 pays dans le monde. Nous avons recruté des adultes atteints de carcinome squameux du poumon de stade IIIB ou IV, dont la maladie avait progressé après avoir reçu au moins 4 cycles de chimiothérapie à base de platine. Les participants ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir afatinib (40 mg/jour) ou erlotinib (150 mg/jour) jusqu’à progression de la maladie.  La randomisation a été réalisée de manière centralisée à l’aide d’un système vocal ou internet de réponse interactive, et stratifiée en fonction de l’origine ethnique (patient originaire de l’est asiatique ou patient non originaire de l’est asiatique). Les cliniciens et les patients avaient accès au tableau de randomisation de l’étude. Le critère principal était la survie sans progression de la maladie, évalué par un comité d’experts indépendant, sur population en intention de traiter. Le critère secondaire de l’étude était la survie globale. (…).

795 patients éligibles ont été répartis de manière aléatoire (398 pour recevoir afatinib  et 397 pour recevoir erlotinib). La durée médiane de suivi au moment de l’analyse primaire de la survie sans progression de la maladie était de 6.7 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 3.1-10.2) ; le recrutement n’étant pas achevé à ce moment-là.

La survie sans progression de la maladie -lors de l’analyse primaire- était significativement plus longue chez les patients sous afatinib que chez les patients sous erlotinib (médiane de survie sans progression: 2.4 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1.9-2.9] versus 1.9 mois [1.9-2.2] ; hazard ratio [HR] 0.82 [IC 95% 0.68-1.00], p=0.0427).

Au moment de l’analyse primaire de la survie globale (durée médiane de suivi : 18.4 mois [IQR 13.8-22.4]), la survie globale était significativement plus élevée dans le groupe afatinib que dans le groupe erlotinib (médiane de survie globale 7.9 mois [IC 95% 7.2-8.7] versus 6.8 mois [5.9-7.8] ; HR 0.81 [IC 95% 0.69-0.95], p=0.0077), de même que la survie sans progression (médiane : 2.6 mois [IC 95% 2.0-2.9] versus 1.9 mois [1.9-2.1] ; HR 0.81 [IC 95%0.69-0.96], p=0.0103) et le contrôle de la maladie (201 [51%] patients sur 398 versus 157 [40%] patients sur 397 ; p=0.0020). La proportion de patients présentant une réponse objective au traitement n’a pas montré de différence significative entre les groupes (22 [6%] versus 11 [3%] ; p=0.0551). La régression tumorale est survenue chez 103 (26%) des 398 patients  versus 90 (23%) sur 397 patients.

Les profils d’événements indésirables étaient similaires dans les deux groupes : 224 (57%) des 392 patients du groupe afatinib versus 227 (57%) du groupe erlotinib ont présenté des événements indésirables de grade 3 ou plus. Nous avons enregistré des incidences plus élevées de diarrhées de grade 3 liées au traitement avec afatinib (39 [10%] versus neuf [2%]), de stomatite de grade 3 avec afatinib (16 [4%] versus aucune), et d’éruption cutanée ou acné de grade 3 avec erlotinib (23 [6%] versus 41 [10%]).

Les améliorations significatives de la survie sans progression de la maladie et de la survie globale avec afatinib - comparé à erlotinib - accompagnées d’un profil de sécurité d’essai et un mode d’administration per os perçu comme pratique, suggèrent que l’afatinib pourrait représenter une option de traitement supplémentaire chez les patients atteints de carcinome pulmonaire squameux. Prof Jean-Charles Soria et al, publication en ligne en avant-première, 5 juillet 2015

*carcinome squameux du poumon = carcinome à cellules squameuses du poumon

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #Afatinib #méthotrexate #carcinomesquameuxdelatêteetducou #HNSCC #EGFR #ERBB Afatinib versus méthotrexate comme traitement de seconde intention chez des patients atteints de carcinome épidermoïde squameux récidivant ou métastatique de la tête et du cou progressant ou après traitement à base de platine (LUX-Head & Neck 1) : étude de phase 3 randomisée en ouvert

Le diagnostic du carcinome cutané repose sur l'examen clinique approfondi complété par l'analyse au microscope d'un échantillon de la tumeur obtenu par biopsie cutanée.
Source iconographique et légendaire: http://dermato-info.fr/article/Cancers_de_la_peau_les_carcinomes

Les patients atteints de carcinome épidermoïde squameux de la tête et du cou (HNSCC) progressant après traitement de première intention à base de platine ont un mauvais pronostic et ils n’ont que peu d’options thérapeutiques à disposition. Afatinib, un inhibiteur ERBB irréversible, a montré de l’efficacité dans une étude de phase 2 dans ce cadre. Notre but était d’évaluer l’efficacité et la sécurité de Afatinib en comparaison du méthotrexate comme traitement de seconde intention chez des patients atteints de carcinome épidermoïde squameux récidivant ou métastatique progressant ou après traitement à base de platine.

Dans cette étude de phase 3 randomisée et contrôlée en ouvert mené dans 101 centres situés dans 19 pays, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans ou plus atteints de HNSCC confirmé sur le plan histologique ou cytologique, récidivant, métastatique, ou les deux ; qui avait progressé ou après administration d’un traitement à base de platine. Les patients n’étaient pas éligibles pour une chirurgie de sauvetage ou radiothérapie, ils présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. L’application de plus d’un traitement systémique précédemment administré n’était pas autorisé dans ce contexte ; l’application d’un traitement par anticorps ciblé anti-EGFR  (à l’exception des inhibiteurs de la tyrosine kinase ciblant EGFR) était autorisée.

Nous avons réparti les patients éligibles de manière aléatoire (ratio 2:1) pour recevoir afatinib per os (40 mg/jour) ou méthotrexate par voie intraveineuse (40 mg/m²/semaine), les avons stratifié selon leur statut de rendement ECOG, selon les précédentes thérapies par anticorps ciblant EGFR reçues pour traitement d’une maladie récidivante ou métastatique. La randomisation, centralisée, a été réalisée à l’aide de systèmes interactifs de questions – réponses internet ou vocal. À la fois les cliniciens et les patients avaient accès à l’attribution des traitements ; la réponse tumorale étant soumise à évaluation à l’aveugle par un comité indépendant d’experts. Le critère principal de l’étude était la survie sans progression de la maladie, dont la mesure était assurée par un comité d’experts en imagerie indépendant. Les analyses d’efficacité ont été réalisées sur la population en intention de traiter, et les analyses de sécurité ont été effectuées chez les patients de la population en intention de traiter ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude. Cette étude est toujours en cours. (…).

Entre le 10 janvier 2012 et le 12 décembre 2013, nous avons recruté 483 patients et en avons réparti 322 de manière aléatoire pour recevoir afatinib et 161 pour recevoir méthotrexate. Après une durée médiane de suivi de 6.7 mois, (Intervalle Interquartile [IQR] 3.1-9.0), la survie sans progression de la maladie était plus longue dans le groupe afatinib que dans le groupe méthotrexate (médiane de 2.6 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95% 3.0-2.7] pour le groupe afatinib versus 1.7 mois [1.5-2.4] pour le groupe méthotrexate ; hazard ratio [HR] 0.80 [IC 95% 0.65-0.98], p=0.030).

Les événements indésirables de grade 3 et de grade 4 reliés aux médicaments les plus fréquemment rencontrés étaient éruptions cutanées ou acné (31 patients [10%] sur 320 dans le groupe afatinib versus aucun des 160 patients dans le groupe méthtrexate), diarrhée (30 patients [9%] versus trois [2%]), stomatite (20 [6%] versus 13 [8%]), fatigue (18 [6%] versus cinq [3%]) et neutropénie (1 [<1%] versus 11 [7%]) ; des événements indésirables graves sont survenus chez 44 (14%) des patients recevant afatinib et 18 (11%) des patients recevant méthotrexate.

L’afatinib était associé à une amélioration significative de survie sans progression de la maladie, et a montré un profil de sécurité gérable. Ces résultats fournissent d’importants éclairages nouveaux dans le traitement de cette population de patients et représentent un bon argument de soutien pour la poursuite de futures investigations avec la famille des bloqueurs irréversibles de ERBB dans le HNSCC. Prof Jean-Pascal H Machiels, MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 16 avril 2015

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#adenocarcinomepulmonaire #EGFR #mutation #afatinib #pemetrexed #cisplatine #gemcitabine Afatinib versus chimiothérapie à base de cisplatine pour le traitement de l’adénocarcinome pulmonaire positif pour les mutations de l’EGFR (LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6) : analyse de données de survie globale extraites de deux essais randomisés de phase 3

Adénocarcinome bronchique. (...)
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/un-biomarqueur-pronostic-de-l-evolution-du-cancer-du-poumon

Notre but était d’étudier l’effet de l’afatinib sur les données de survie de patients atteints d’adénocarcinome pulmonaire positif pour les mutations de l’EFGR à l’aide d’une analyse de données extraites de deux essais de phase 3, ouverts et randomisés.

Des patients non préalablement traités, atteints d’un adénocarcinome pulmonaire de stade IIIB ou IV positif pour les mutations de l’EGFR, ont été recrutés sur les essais LUX-Lung 3 (n=345) et LUX-Lung 6 (n=364). Ces patients ont été répartis de manière aléatoire selon un ratio 2:1 pour recevoir soit afatinib, soit la chimiothérapie (pemetrexed-cisplatine [LUX-Lung 3] ou gemcitabine-cisplatine [LUX-Lung 6]), stratifiés en fonction de la mutation EGRF présente (délétion de l’exon 19 [del19], Leu858Arg, ou autre), et leur origine ethnique (LUX-Lung 3 uniquement). Nous avons planifié les analyses sur données complètes de survie globale sur population en intention de traiter après 209 décès (LUX-Lung 3) et 237 décès (LUX-Lung 6) respectivement. (…).

La durée médiane de suivi de l’essai LUX-Lung 3 était de 41 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 35-44]) ; 213 (62%) patients sur 345 sont décédés.

La durée médiane de suivi de l’essai LUX-Lung 6 était de 33 mois (IQR 31-37) ; 246 (68%) patients sur 364 sont décédés.

Dans l’essai LUX-Lung 3, la durée médiane de survie était de 28.2 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 24.6-33.6) dans le groupe afatinib et de 28.2 mois (20.7-33.2) dans le groupe pemetrexed-cisplatine (Hazard Ratio [HR] 0.88, IC 95% 0.66-1.17, p=0.39).

Dans l’essai LUX-Lung 6, la durée médiane de survie était de 23.1 mois (IC 95% 20.4-27.3) dans le groupe afatinib et de 23.5 mois (18.0-25.6) dans le groupe gemcitabine-cisplatine (HR 0.72-1.22, p=0.31).

Cependant, les analyses préplanifiées ont montré que la survie globale était significativement plus longue chez les patients porteurs de tumeurs del19-positives dans le groupe afatinib que dans le groupe chimiothérapie, dans les deux essais : dans l’essai LUX-Lung 3, la durée médiane de survie globale était de 33.3 mois (IC 95% 26.8-41.5) dans le groupe afatinib versus 21.1 mois (16.3-30.7) dans le groupe chimiothérapie (HR 0.54, IC 95% 0.36-0.79, p=0.0015) ; dans l’essai LUX-Lung 6, cette durée était de 31.4 mois (IC 95% 24.2-35.3) versus 18.4 mois (14.6-25.6), respectivement (HR 0.64, IC 95% 0.44-0.94, p=0.023). 

En revanche, il n’a pas été noté de différence significative par groupe de traitements chez les patients porteurs de tumeurs EFGR Leu858Arg-positives ni dans le premier, ni dans le deuxième essai : dans l’essai LUX-Lung 3, la durée médiane de survie globale était de 27.6 mois (19.8-41.7) dans le groupe afatinib versus 40.3 mois (24.3-non estimable) dans le groupe chimiothérapie (HR 1.30, IC 95% 0.80-2.11, p=0.29) ; dans l’essai LUX-Lung 6, elle était de 19.6 mois (IC 95% 17.0-22.1) versus 24.3 mois (19.0-27.0), respectivement (HR 1.22, IC 95% 0.81-1.83, p=0.34).

Dans les deux essais, les événements indésirables de grade 3-4 liés à afatinib les plus fréquents étaient éruption cutanée ou acné (37 [16%] patients sur 229 dans l’essai LUX-Lung 3 et 35 [15%] patients sur 239 dans l’essai LUX-Lung 6), diarrhée (33 [14%] et 13 [5%]), périonyxis (26 [11%] dans l’essai Lux-Lung 3 seulement), et stomatite ou mucosite (13 [5%] dans l’essai LUX-Lung 6 seulement). 

Dans l’essai LUX-Lung 3, neutropénie (20 [18%] patients sur 111) ; fatigue (14 [13%]) et leucopénie (neuf [8%]) étaient les événements indésirables de grade 3-4 liés à la chimiothérapie les plus fréquents, alors que dans l’essai LUX-Lung 6, les événements indésirables de grade 3-4 liés à la chimiothérapie les plus fréquents étaient neutropénie (30 [27%] patients sur 113), vomissement (22 [19%]), et leucopénie (17 [15%]).

Bien que l’afatinib n’ait pas produit d’amélioration de la survie globale sur l’ensemble de la population de patients, la survie globale était améliorée avec le médicament destiné aux patients porteurs de mutations EGFR del19. L’absence d’un effet chez les patients porteurs de mutations EGFR Leu858Arg suggère que la pathologie EGFR del19-positive pourrait être distincte de la pathologie Leu858Arg-positive et que lesdits sous-groupes devraient faire l’objet d’analyses distinctes lors de futurs essais. Prof James Chih-Hsin Yang MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 11 janvier 2015

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Afatinib versus cisplatine + gemcitabine pour le traitement en première intention de patients asiatiques atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé, porteurs de mutations EGFR (LUX-Lung 6) : une étude ouverte et randomisée de phase 3

Un lien possible entre cancer du poumon et pollution. Toutefois, sur l'ensemble des malades, 85% sont fumeurs ou anciens fumeurs.
Source iconographique et légendaire: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2008/10/03/9271-lien-possible-entre-cancer-poumon-pollution

L’afatinib – un bloqueur irréversible de la famille ErbB – améliore la survie sans progression de la maladie en comparaison du pemetrexed et de la cisplatine pour le traitement en première intention des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé positif pour la mutation EGFR. Nous avons comparé afatinib avec gemcitabine et cisplatine – un protocole de chimiothérapie largement appliqué en Asie – pour le traitement en première intention de patients asiatiques atteints de CBNPC avancé positif pour la mutation EGFR.

Cette étude ouverte et randomisée de phase 3 a été effectuée dans 36 centres situés en Chine, Thaïlande et Corée du Sud. Après détection centrale des porteurs de mutations EGFR, les patients n’ayant pas subi d’autres traitements au préalable (atteints d’un cancer au stade IIIB ou IV [version 6 de l’American Joint Committee], statut de rendement 0-1) ont été répartis de manière aléatoire (ratio 2:1) pour recevoir soit afatinib per os (40 mg/jour) ou gemcitabine par voie intraveineuse (1000 mg/m²) au jour 1 et au jour 8 + cisplatine 75 mg/m² au jour 1 par périodes de 3 semaines, sur une durée totale s’étendant sur 6 périodes consécutives au maximum. La randomisation a été stratifiée en fonction de la mutation EFGR détectée (Leu858Arg, délétions de l’exon 19, ou autre ; par blocs de trois sujets). Les cliniciens et les patients avaient accès total au tableau de randomisation et d’attribution des traitements ; par contre, les membres du groupe central indépendant d’analyse d’imagerie n’y avaient pas accès. Le traitement a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie, apparition d’effets toxiques intolérables, ou retrait de consentement. Le critère principal mesuré était la survie sans progression de la maladie, par analyse effectuée par l’organisme central indépendant sur la population en intention de traiter. (…).

910 patients ont été dépistés et 364 ont été retenus pour attribution aléatoire des traitements (242 à afatinib, 122 à gemcitabine + cisplatine). La survie médiane sans progression de la maladie était significativement plus longue chez les patients du groupe afatinib (11.0 mois, Intervalle de Confiance [IC] 9.7-13.7) que chez les patients du groupe gemcitabine + cisplatine (5.6 mois, 5.1-6.7 ; hazard ratio 0.28, IC 95% 0.20-0.39 ; p<0.0001). Les évènements indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquemment rencontrés dans le groupe afatinib étaient éruptions cutanées ou acné (35 [14.6%] patients sur 239), diarrhée (13 [5.4%]), et stomatite ou mucosite (13 [5.4%]), comparé à neutropénie (30 [26.5%] patients sur 113), vomissements (22 [19.5%]), et leucopénie (17 [15%]) les plus fréquemment notés dans le groupe gemcitabine + cisplatine. Des évènements indésirables reliés aux traitements ont eu lieu chez 15 (6.3%) patients du groupe afatinib et chez neuf (8.0%) patients du groupe gemcitabine + cisplatine.

L’administration d’afatinib comme traitement de première intention améliore la survie sans progression de la maladie chez des patients asiatiques atteints de CBNPC avancé et positif pour la mutation EGFR, avec un profil de sécurité tolérable et gérable. L’afatinib devrait être donc considéré comme option de traitement en première intention sur cette population de patients.     

Prof Yi-Long Wu MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 15 janvier 2014

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ