#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #dulaglutide Dulaglutide comme traitement d’appoint ajouté aux inhibiteurs de SGLT2 chez des patients dont le diabète de type 2 n’est pas contrôlé de manière adéquate (AWARD-10) : un essai de 24 semaines, randomisé, en double-aveugle et contrôlé par placebo

La metformine est très utilisée comme premier traitement chez les diabétiques de type 2 (en particulier ceux en surpoids), lorsque les modifications des habitudes alimentaires et l'activité physique ne sont pas parvenues à contrôler le taux sanguin de sucre. 

Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Metformine

Source légendaire: www.eurekasante.vidal.fr

Les agonistes du récepteur du GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) et les inhibiteurs du transporteur SGLT2 (sodium-glucose co-transporteur-2) améliorent le contrôle glycémique et réduisent le poids corporel chez les patients atteints de diabète de type 2 par l’intermédiaire de différents mécanismes. Nous avons évalué l’innocuité et l’efficacité de l’adjonction de l’agoniste du GLP-1 dulaglutide au traitement habituel chez des patients dont le diabète n’est par contrôlé de manière adéquate par les inhibiteurs du SGLT2, avec ou sans metformine.

AWARD-10 était une étude de phase 3b à groupes parallèles, en double-aveugle et contrôlée par placebo, réalisée dans 40 sites de recherche clinique situés en Autriche, République Tchèque, Allemagne, Hongrie, Israël, Mexico, Espagne et aux États-Unis. Les patients éligibles étaient adultes (âge ≥ 18 ans) atteints d’un diabète de type 2 inadéquatement contrôlé (concentration en HbA_1c ≥7.0% [53 mmol/mol] et ≤ 9.5% [80 mmol/mol]) ; un IMC de 45 kg/m² ou plus, sous traitement à doses stables (depuis plus de 3 mois) par inhibiteur de SGLT2 (avec ou sans metformine) ont été tirés au sort de manière aléatoire (1:1:1) par un système internet de réponse interactive pour recevoir des injections sous-cutanée de dulaglutide 1.5 mg, dulaglutide 0.75 mg ou placebo une fois par semaine pendant 24 semaines. Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation ; le personnel d’évaluation des résultats n’avait par ailleurs pas accès au schéma posologique d’administration des traitements. L’objectif principal était de tester la supériorité du dulaglutide (1.75 mg ou 0.75 mg) versus placebo pour ce qui est des changements en concentration en  HbA_1c à 24 semaines, par rapport aux valeurs relevées à la ligne de base. Toutes les analyses ont été effectuées sur la population en intention de traiter, représentée par la totalité des patients randomisés qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Entre le 7 décembre 2015 et le 3 février 2017, 424 patients ont été tirés au sort (répartition aléatoire) pour recevoir le dilaglultide 1.5 mg (n=142), le dulaglutide 0.75 mg (n=142) ou le placebo (n=140). Un patient du groupe dulaglutide 0.75 mg a été exclu de l’analyse car il n’a reçu aucune dose de médicament. La réduction en concentration en HbA_1c à 24 semaines était plus importante chez les patients recevant le dulaglutide (moyenne géométrique par la méthode des moindres carrés [MGMMC] pour le dulaglutide 1.5 mg – 1.34% [Erreur Standard -ES- 0.06] ou -14.7 mmol/mol [0.6] ; dulaglutide 0.75 mg -1.21% [0.06] ou -13.2 mmol/mol [0.6]) que chez les patients recevant le placebo (-0.54 [0.06] ou -5.9 mmol/mol [0.6] ; p<0.0001 pour les deux groupes versus placebo). Pour ce qui est des différences en MGMMC obtenues, des résultats intergroupes obtenus ont présenté des différences statistiques valeur statistique similaire. Des événements indésirables graves ont été rapportés chez cinq (4%) patients du groupe dulaglutide 1.5 mg, trois (2%) patients du groupe dulaglutide 0.75 mg, et cinq (4%) patients du groupe placebo. Les événements indésirables apparus sous traitement étaient plus communs chez les patients sous dulaglutide que chez les patients sous placebo, principalement du fait d’une incidence augmentée d’événements indésirables gastrointestinaux. Les nausées (21 [15%] patients dans le groupe dulaglutide 1.5 mg versus sept [5%] dans le groupe dulaglutide 0.75 mg versus cinq [4%] dans le groupe placebo), les diarrhées (huit [6%] versus 14 [10%] versus quatre [3%]) et vomissements (cinq [4%] versus quatre [3%] versus un [1%]) étaient plus communs sous dulaglutide que sous placebo. Une hypoglycémie sévère est survenue dans le groupe dulaglutide 0.75 mg. Deux (1%) patients recevant le dulaglutide 1.5 mg sont décédés, mais ces décès n’ont pas été imputés au médicament à l’étude ; aucun décès n’est survenu dans les autres groupes.

Le dulaglutide ajouté comme traitment complémentaire aux inhibiteurs de SGLT2 (avec ou sans metformine) a eu pour résultat des améliorations significatives du contrôle de la glycémie, avec une tolérance acceptable, conforme au profil d’innocuité du dulaglutide. Bernhard Ludvik, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 23 février 2018

Financement : Eli Lilly and Company

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #metformine #semaglutide #dulaglutide Semaglutide versus dulaglutide une fois par semaine chez des patients atteints de diabète de type 2 (SUSTAIN7) : essai de phase 3b randomisé en ouvert

Kit de lecture de glycémie
Source: https://pixabay.com/fr/diab%C3%A8te-le-sang-diab%C3%A9tique-sucre-877510/

Malgré des mécanismes d’action communs, les agonistes du récepteur de GLP-1 (peptide-1 de type glucagon) diffèrent en termes de structure, profil pharmacocinétique, et effets cliniques. Le but du  présent essai était de comparer semaglutide et dulaglutide en face à face chez des patients atteints de diabète de type 2 indadéquatement contrôlé.

Il s’agissait d’un essai ouvert à groupes parallèles de phase 3b, réalisé dans 194 hôpitaux, cliniques, ou cabinets privés situés dans 16 pays. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus et étaient atteints d’un diabète avec une HbA_1c de 7.0-10.5% (53.0-91.0 mmol/mol) sous monothérapie metformine. Les patients ont été répartis par tirage au sort dans quatre groupes (1:1:1:1) à l’aide d’un système internet de réponse interactive pour recevoir 0.5 mg de semaglutide ou 0.75 mg de dulaglutide ou 1.0 mg de semaglutide ou 1.5 mg de dulaglutide par voie sous-cutanée. Le critère principal était le changement en pourcentage de HbA_1c par rapport au niveau de base; le critère secondaire confirmatoire était le changement du poids corporel, à la semaine 40 pour les deux paramètres mentionnés. L’analyse principale de population incluait tous les patients aléatoirement répartis dans les groupes qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude (…). La population d’évaluation de l’innocuité incluait tous les patients aléatoirement répartis dans les groupes qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude (…). L’essai disposait de la puissance statistique nécessaire à l'évaluation de la non-infériorité pour ce qui est du paramètre HbA_1c (marge : 0.4%) et de la supériorité pour ce qui est du paramètre poids corporel. (…).

Entre le 6 janvier 2016, le 22 juin 2016, 1201 patients étaient distribués de manière aléatoire dans les groupes de traitement. Ainsi : 301 patients ont reçu le semaglutide 0.5 mg, 299 le dilaglutide 0.75 mg, 300 le semaglutide 1.0 mg, et 299 le dulagludide 1.5 mg. 72 (6%) patients sont sortis d’étude avant terme (…). A partir de la valeur moyenne au départ, la moyenne de pourcentage de HbA_1c était diminuée de 1.5 (Erreur Type -ET- : 0.06) points de pourcentage avec semaglutide 0.5 mg versus 1.1 (0.05) points de pourcentage avec dulaglutide 0.75 mg (différence estimée entre les traitements [DET]-0.40 points de pourcentage [Intervalle de Confiance -IC- de -0.55 à -0.25] ; p<0.0001) et de 1.8 (0.06) points de pourcentage avec semaglutide 1.0 mg versus 1.4 (0.06) points de pourcentage avec dulaglutide 1.5 mg (DET -0.41 points de pourcentage [de -0.57 à -0.25] ; p<0.0001).

Par rapport aux valeurs initiales, le poids corporel moyen était diminué de 4.6 kg (ET : 0.28) avec semaglutide 0.5 mg versus 2.3 kg (0.27) avec dulaglutide 0.75 mg (DET -2.26 kg [de -3.02 à -1.51] ; p<0.0001) ; de 6.5 kg (0.28) avec semaglutide 1.0 mg versus 3.0 kg (0.27) avec dulaglutide 1.5 mg (DET -3.55 kg [de -4.32 à -2.78] ; p<0.0001). 

Les troubles gastrointestinaux représentaient l’événement indésirable le plus communément rapporté, survenant chez 129 (43%) patients sur les 301 recevant le semaglutide 0.5 mg, 133 (44%) patients sur les 300 recevant le semaglutide 1.0 mg, 100 (33%) patients sur les 299 recevant le dulaglutide 0.75 mg, et chez 143 (48%) patients sur les 299 recevant le dulaglutide 1.5 mg. Les troubles gastrointestinaux étaient également la cause principale de sortie d’étude sous semaglutide comme sous dulaglutide. Il y eu six décès à déplorer : un dans chaque groupe semaglutide et deux dans chaque groupe dulaglutide.

À faible dose comme à dose élevée, le semaglutide s’est montré supérieur au dulaglutide pour ce qui est d’améliorer la glycémie et de diminuer le poids corporel, permettant à un nombre significativement plus élevé de patients atteints de diabète de type 2 d’atteindre les objectifs en matière de glycémie et de perte de poids, avec un profil d’innocuité similaire. Richard E Pratley, MD, et al, dans The Lancet Endocrinology & Diabetes, publication en ligne en avant-première, 31 janvier 2018

Financement : Novo Nordisk

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ