#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #tirzepatide #insuline #dégludec Efficacité du tirzepatide une fois par semaine par rapport à l'insuline dégludec une fois par jour sur le contrôle glycémique mesuré par la surveillance continue de la glycémie chez les adultes atteints de diabète de type 2 (SURPASS-3 CGM) : une sous-étude de l'étude de phase 3 SURPASS-3 randomisée, ouverte, en groupes parallèles

Dispositif médical servant au suivi de la glycémie chez les personnes atteintes de diabète de type 2.
Source iconographique: https://wikimedi.ca/wiki/Diabète_sucré

 

Le tirzepatide est un nouveau polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) et un agoniste des récepteurs GLP-1 en cours de développement pour le traitement du diabète de type 2. Dans cette étude, nous avons utilisé la surveillance continue de la glycémie (CGM) pour comparer le profil glycémique sur 24 h des participants ayant reçu du tirzépide par rapport à ceux ayant reçu de l'insuline dégludec.

Cette sous-étude de l'essai ouvert de phase 3 SURPASS-3 en groupes parallèles a été réalisée sur 45 sites dans six pays (Hongrie, Pologne, Roumanie, Espagne, Ukraine et États-Unis). Les participants éligibles à l'étude principale étaient des adultes atteints de diabète de type 2, présentant une HbA1c initiale de 7,0–10,5 % (53–91 mmol/mol) et un IMC de 25 kg/m2 ou plus, qui étaient naïfs d'insuline, et traités par la metformine seule ou en association avec un inhibiteur du SGLT2 pendant au moins 3 mois avant le dépistage. Les participants à l'étude principale ont été randomisés (1:1:1:1) pour recevoir une fois par semaine une injection sous-cutanée de tirzepatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg, ou une injection sous-cutanée une fois par jour d'insuline dégludec titrée (100 U/ mL), à l'aide d'un système de réponse Web interactif. Les participants ont été stratifiés par pays, concentration d'HbA1c et médicaments antihyperglycémiants oraux concomitants. Un sous-ensemble de ces patients avec un cycle veille-sommeil normal a été inscrit dans cette sous-étude, et les valeurs de glucose interstitiel ont été recueillies par CGM* pendant environ 7 jours au départ, 24 semaines et 52 semaines. Le critère de jugement principal était de comparer les participants regroupés ayant reçu 10 mg et 15 mg de tirzepatide par rapport à l'insuline dégludec pour ce qui est du laps de temps pendant laquelle les valeurs de CGM se situaient dans la plage cible étroite de 71 à 140 mg/dL à 52 semaines, évaluées dans tous les cas assignés au hasard chez les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l'étude et qui ont eu une séquence de CGM évaluable, soit tout au début de l’étude (ligne de base), soit ou après la ligne de base. Les critères de jugement secondaires consistaient à comparer le tirzepatide (5 mg, 10 mg et 15 mg) à l'insuline dégludec (…) dans la plage de temps cible de 24 et 52 semaines. (…).

Du 1er avril au 27 novembre 2019, 313 participants ont été sélectionnés pour déterminer leur éligibilité, dont 243 ont été inscrits à la sous-étude CGM (tirzepatide 5 mg, n = 64 ; tirzepatide 10 mg, n = 51 ; tirzepatide 15 mg, n = 73 ; et insuline dégludec, n=55). Les patients ayant reçu du tirzepatide une fois par semaine (groupes regroupés de 10 mg et 15 mg) ont présenté une période de temps plus importante avec un CGM se situant dans une fourchette cible étroite par rapport aux patients ayant reçu de l'insuline dégludec (différence de traitement estimée : 25 % [IC à 95 % 16–33] ; p<0,0001). Les participants assignés au tirzepatide ont passé significativement plus de temps dans une fourchette cible étroite à 52 semaines par rapport à ceux assignés à l'insuline dégludec (5 mg 12 % [1–22], p=0,031 ; 10 mg 24 % [13–35], p <0,0001 ; et 15 mg 25 % [14–35], p<0,0001). Les participants assignés au tirzepatide 10 mg et 15 mg, mais pas au tirzepatide 5 mg, ont passé significativement plus de temps dans une fourchette cible étroite à 24 semaines par rapport à l'insuline dégludec (10 mg 19 % [8–30], p=0,0008 ; 15 mg 21 % [11–31], p<0,0001).

Un traitement une fois par semaine avec du tirzepatide a montré un contrôle glycémique supérieur mesuré à l'aide du CGM par rapport à l'insuline dégludec chez les participants atteints de diabète de type 2 sous metformine, avec ou sans inhibiteur du SGLT2. Ces nouvelles données apportent une preuve supplémentaire de l'effet du tirzepatide et du potentiel d'atteinte des objectifs glycémiques sans augmentation du risque hypoglycémique par rapport à une insuline basale. Tadej Battelino, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 22 avril 2022

*CGM = Continuous Glucose Monitoring = Système de monitorage de la glycémie en continu

Financement : Eli Lilly et Compagnie

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #sémaglutide Efficacité et tolérance du sémaglutide une fois par semaine 2,0 mg versus 1,0 mg chez les patients diabétiques de type 2 (SUSTAIN FORTE) : un essai de phase 3B randomisé en double aveugle

Exemple de petit déjeuner végétalien riche en fibres, adapté aux personnes souffrant de diabète de type 2.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Régime_diabétique

 

Le sémaglutide est un traitement efficace pour le diabète de type 2 ; cependant, 20 à 30 % des patients recevant 1,0 mg de sémaglutide n'atteignent pas les objectifs de traitement glycémique. Notre objectif était d'étudier l'efficacité et l'innocuité du sémaglutide une fois par semaine à 2,0 mg versus 1,0 mg chez des adultes atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé sous une dose stable de metformine avec ou sans sulfamide hypoglycémiant. 

Nous avons mené un essai de phase 3B de 40 semaines, randomisé, contrôlé par traitement actif, en groupes parallèles, en double aveugle (SUSTAIN FORTE) dans 125 cliniques ambulatoires situées dans dix pays. Les participants (≥18 ans) atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c 8,0–10,0%), traités avec de la metformine et avec ou sans sulfonylurée ont été assignés au hasard (1:1) par un système de réponse Web interactif à 2,0 mg ou 1,0 mg de sémaglutide une fois par semaine. Ni les participants, ni le personnel du site, ni le groupe d'étude clinique, ni les enquêteurs n'avaient accès au tableau de randomisation. Les résultats comprenaient le changement par rapport à la ligne de base à la semaine 40 de l'HbA1c (résultat principal) et du poids corporel (résultat de confirmation secondaire), évalués par l'estimation du produit d'essai (pas d'arrêt du traitement ou pas médicament de secours) et l'estimation de la politique de traitement (indépendamment des stratégies d’arrêt du traitement ou d’administration d’un médicament de secours). (…).

Entre le 19 juin et le 28 novembre 2019, sur 1515 adultes évalués pour l'éligibilité, 961 participants (âge moyen 58,0 ans [SD 10,0] ; 398 [41 %] femmes) ont été inclus. Les participants ont été assignés au hasard à 2,0 mg de sémaglutide une fois par semaine (n=480 [50 %]) ou 1,0 mg (n=481 [50 %]); 462 (96%) patients du groupe sémaglutide 2,0 mg et 471 (98%) du groupe sémaglutide 1,0 mg ont terminé l'essai. L'HbA1c de base moyenne était de 8,9 % (SD 0,6 ; 73,3 mmol/mol [SD 6,9]) et l'IMC était de 34,6 kg/m2 (SD 7,0). La variation moyenne de l'HbA1c par rapport à l'inclusion à la semaine 40 était de -2,2 points de pourcentage avec le sémaglutide 2,0 mg et de -1,9 points de pourcentage avec le sémaglutide 1,0 mg (différence de traitement estimée [ETD] -0,23 points de pourcentage [95 % IC -0,36 à -0,11] ; p = 0,0003 ; estimation du produit d'essai) et -2,1 points de pourcentage avec le sémaglutide 2,0 mg et -1,9 points de pourcentage avec le sémaglutide 1,0 mg ( ETD -0,18 points de pourcentage [-0,31 à -0,04] ; p=0,00098 ; estimation de la politique de traitement). La variation moyenne du poids corporel par rapport à l'inclusion à la semaine 40 était de -6,9 kg avec le sémaglutide 2,0 mg et de -6,0 kg avec le sémaglutide 1,0 mg (ETD -0,93 kg [IC à 95 % -1,68 à - 0,18] ; p=0,015 ; estimation du produit d'essai) et -6,4 kg avec le sémaglutide 2,0 mg et -5,6 kg avec le sémaglutide 1,0 mg (ETD -0,77 kg [-1· 55 à 0,01] ; p=0,054 ; estimation de la politique de traitement). Les troubles gastro-intestinaux ont été les événements indésirables les plus fréquemment rapportés (163 [34 %] dans le groupe 2,0 mg et 148 [31 %] dans le groupe 1,0 mg). Les événements indésirables graves étaient similaires entre les groupes de traitement, rapportés chez 21 (4 %) participants ayant reçu du sémaglutide 2,0 mg et chez 25 (5 %) participants ayant reçu du sémaglutide 1,0 mg. Trois décès ont été signalés au cours de l'essai (un dans le groupe sémaglutide 1,0 mg et deux dans le groupe sémaglutide 2,0 mg).

Le sémaglutide 2,0 mg était supérieur à 1,0 mg pour réduire l'HbA1c, avec une perte de poids corporel supplémentaire et un profil d'innocuité similaire. Cette dose plus élevée offre une option d'intensification du traitement pour les patients diabétiques de type 2 traités par sémaglutide ayant besoin d'un contrôle glycémique supplémentaire. Juán P Frías, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 19 juillet 2021

Financement : Novo Nordisk

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#trendsinpharmacologicalsciences #metformine #systèmeimmunitaire Effets Pharmacologiques Contexte-dépendants de la Metformine sur le Système Immunitaire

Adaptative immune system = système immunitaire adaptatif

Innate immune system = système immunitaire inné

Reduced membrane localization of PD-L1 = localization membranaire réduite de PD-L1

Reduced intratumoral hypoxia = hypoxie intratumorale réduite

Reduced secretion of chemotactic chemokines = secretion réduite de chimiokines

Neutrophils = Neutrophiles

Immunosuppressive effects = effets immunosuppresseurs

Immunostimulatory effects = effets immunostimulateurs

Indirect effects on the immune system = effets indirects sur le système immunitaire

Tumor cells = cellules tumorales

Effets directs et indirects de la Metformine sur le Système Immunitaire

(A)Des effets immunosuppresseurs directs surviennent lorsque la metformine agit dans le contextes de pathologies autres que le cancer (par exemple, en réponse à des stimuli inflammatoires aigus ou dans des modèles de maladies chroniques). (B) Des effets indirects surviennent lorsque la metformine est utilisée pour le traitement d’un organisme cancéreux. Dans ce cas, les effets de la metformine sur le système immunitaire sont médiés par des cellules tumorales qui répondent à la metformine de différentes manière (trois d’entre elles ont été identifiées et sont décrites) menant à des effets immunostimulateurs. Abréviations : MDSCs, cellules myéloïdes suppressives ; PD-L1, Ligand 1 de Mort Cellulaire Programmée.    

La metformine est utilisée pour le traitement du diabète mellitus de type 2 et a montré des effets thérapeutiques dans des modèles précliniques d’autres pathologies comme le cancer et les maladies autoimmunes. L’activité antitumorale de la metformine est due, en partie, à des effets immunostimulateurs. Dans d’autres contextes pathologiques, comme des maladies autoimmunes et inflammatoires, la metformine montre des effets immunosuppresseurs. Il existe des évidences indiquant le caractère indirect des effets immunostimulateurs de la metformine. Les effets immunosuppresseurs de la metformine dans d’autres pathologies semblent être la conséquence directe de son action sur les cellules immunitaires. Sur la base de ces observations, nous sommes d’avis que la pharmacologie de la metformine est dépendante du contexte pathologique qui, à notre connaissance, est un concept nouveau en pharmacologie. Fabrizio Marcucci, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 5 février 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #semaglutide #canaglifozin Efficacité et innocuité de l’administration de semaglutide une fois par semaine versus l’administration de canagliflozin une fois par jour comme ajout à la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2 (SUSTAIN 8) : un essai de phase 3b en double-aveugle, randomisé et contrôlé

La Metformine, dont la formule chimique développée figure ci-dessus, est le médicament contre le diabète de type 2 le plus ancien (1949) et le plus utilisé dans le monde.
Source iconographique:  https://fr.m.wikipedia.org/wiki/Fichier:Metformin_Formulae.png

Les directives existantes en matière de gestion du diabète de type 2 recommandent une approche axée sur le patient pour ce qui est du choix des médicaments à prescrire. Bien que les agonistes du récepteur au glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et des inhibiteurs sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) soient utilisés comme médicaments de deuxième intention, les comparaisons directes entre ces traitements sont insuffisantes. Dans l’essai SUSTAIN 8, nous comparons l’efficacité et l’innocuité du semaglutide (un agoniste du récepteur GLP-1) avec celle du canaglifozin (un inhibiteur SGLT2) chez des patients atteints de diabète de type 2.

Il s’agit d’un essai de phase 3b à groupes parallèles en double-aveugle, randomisé, contrôlé, réalisé dans 111 centres situés dans 11 pays. Les patients éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans et étaient atteints d’un diabète de type 2 non contrôlé (HbA_1c 7.0-10.5% [53-91 mmol/mol]) recevant une dose d’entretien quotidienne de metformine. Les patients ont été répartis au hasard (1 :1) à l’aide d’un système internet de réponse vocale interactif pour recevoir la semaglutide 1.0 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine ou le canagliflozin 300 mg per os une fois par jour. Le critère principal d’évaluation était le changement en [HbA_1c] à partir de la ligne de base, et le critère secondaire confirmatoire était le changement en poids corporel à partir de la ligne de base ; tous deux paramètres mesurés à la semaine 52. L’analyse principale de la population incluait tous les patients randomisés. (…). L’analyse d’innocuité était réalisée sur la population de patients incluant tous ceux qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude de l’essai. L’essai était conçu pour détecter la supériorité de [HbA_1c] et du poids corporel sur la base d’hypothèses raisonnables. (…).

Entre le 15 mars 2017 et le 16 novembre 2018, 788 patients étaient répartis au hasard pour recevoir le semaglutide 1.0 mg (394 patients) ou le canaglifozin (394 patients). 739 patients ont participé à l’essai jusqu’à son terme (367 dans le groupe semaglutide et 372 dans le groupe canaglifozin). Par rapport à la moyenne de la ligne de base comme référence, les patients recevant le semaglutide ont obtenu une diminution de [HbA_1c] et en poids corporel significativement plus élevées que ceux recevant le canaglifozin (Différence estimée en [HbA_1c] due au traitement [ETD] -0.49 points de pourcentage, Intervalle de Confiance [IC] 95% de -0.65 à -0.33 ; -5.34 mmol/mol, IC 95% de -7.10 à -3.57 ; p < 0.0001 ; et poids corporel ETD -1.06 kg, IC 95% de -1.76 à -0.36 ; p=0.0029).

Les troubles intestinaux, principalement des nausées, représentaient les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés avec semaglutide, survenant chez 184 (47%) patients sur 392 ; alors que les infections et les infestations (…), des infections des voies urinaires le plus souvent, sont survenues plus fréquemment sous canaglifozin, chez 136 (35%) patients sur 394. Une interruption des traitements du fait des évènements indésirables sont survenus chez 38 (10%) patients sur 392 dans le groupe recevant le semaglutide et chez 20 (5%) patients sur 394 dans le groupe recevant le canaglifozin.  Un évènement indésirable à issue fatale, survenu dans le groupe semaglutide, n’était vraisemblablement pas dû au traitement.

L’administration de 1.0 mg de semaglutide une fois par semaine s’est révélée supérieure à l’administration de 300 mg de canaglifozin une fois par jour, en termes de réduction de [HbA_1c] et du poids corporel, chez des patients atteints de diabète de type 2 non contrôlé par la metformine. Ces résultats pourraient guider les choix d’intensification de traitement. Prof Ildiko Lingvay, MD, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 17 septembre 2019

Financement : Novo Nordisk

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#cell #diabètedetype2 #metformine #médicament #microbe #nutriment L’Examen du Profil Hôte – Microbe – Médicament – Nutriment comme Identification des Effecteurs Bactériens du Traitement par Metformine

Système de Criblage à 4 Entrées à Haut Rendement
Diet = Alimentation
Drug = Médicament
Microbe = Microbes
Host = Hôte
Bacterial Nutrient Signalling = Voie de Signalisation Bactérie - Nutrients
validation In silico / In vivo = validation In silico / In vivo
Altered metabolite production = Altération de la production de métabolites
Increased fatty acid oxidation = Augmentation de l'oxydation des acides gras
Lifespan expansion = Augmentation de la durée de vie 

La metformine est un traitement de première intention contre le diabète de type 2 et un médicament prometteur contre le vieillissement. Nous avons conçu un protocole permettant de poser la question fondamentale de savoir comment les microbes et la aliments, régulateurs clé de la physiologie de l’hôte, impactent les effets de la metformine. La combinaison de deux modèles traçables sur le plan génétique, à savoir la bactérie E. coli et le nématode C. elegans, nous avons développé une méthode de criblage à quatre entrées à grande capacité pour définir les interactions hôte-microbe-médicament-nutriment sous-jacentes. Nous montrons que les microbes intègrent des signaux provenant à la fois de la metformine en tant que telle et de l’alimentation par la voie de signalisation phosphotransférase convergeant vers le régulateur transcriptionnel Crp. Une caractérisation expérimentale détaillée des effets de la metformine en aval de Crp en combinaison avec le modèle métabolique du microbiote chez les patients atteints de diabète de type 2 traités par metformine est prédictif de la production de l’agmatine microbienne, un régulateur des effets de la metformine sur le métabolisme des lipides de l’hôte et la longévité. Notre plateforme de criblage à haut rendement ouvre la voie vers l’identification des interactions médicament-nutriment-microbiome exploitables pour l’amélioration de la santé et de la longévité de l’hôte par des traitements ciblés à l’aide du microbiome. Rosina Prior, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 29 août 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #GLP1 #SGLT2 Administration d’une dose monohebdomadaire de d’un analogue du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) comme complément au traitement du diabète de type 2 (SUSTAIN 9) : essai randomisé contrôlé par placebo

Désignation du Diabète de Type 2 (Vision de l'artiste)
Source: https://www.flickr.com/photos/practicalcures/24111411340

Le semaglutide est un analogue du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) d’administration monohebdomadaire pour le traitement du diabète de type 2. Peu d’essais cliniques ont rapporté l’utilisation simultanée d’agonistes du GLP-1 et d’inhibiteurs du co-transporteur du sodium-glucose de type 2 (SGLT-2). Notre but était d’investiguer l’efficacité et l’innocuité du semaglutide lorsqu’il est ajouté au traitement par inhibiteur du SGLT-2 chez des patients atteints d’un diabète de type 2 non contrôlé de manière adéquate.

L’essai SUSTAIN 9 à groupes parallèles effectué en double-aveugle dans 61 centres situés dans six pays (Autriche, Canada, Japon, Norvège, Russie et États-Unis d’Amérique). 

Des adultes atteints d’un diabète de type 2, présentant une HbA_1c de 7.0-10.0% (53-86 nmol/mol), en dépit d’un traitement préalable avec un inhibiteur SGLT-2, étaient répartis au hasard (1:1) pour recevoir le semaglutide 1.0 mg par voie sous-cutanée ou le placebo administré dans les mêmes conditions une fois par semaine pendant 30 semaines, à la suite d’une augmentation graduelle de dose de 4 semaines de 0.25 mg de semaglutide ou du placebo et 4 semaines de 0.5 mg de semaglutide ou du placebo. Les traitements antidiabétiques déjà en place, traitement par inhibiteur SGLT-2 y compris, étaient maintenus sur une toute la durée de l’essai. L’utilisation d’un médicament de secours, définie par l’intensification du traitement antidiabétique de base ou par la mise en place d’un traitement nouveau visant à baisser la glycémie, pouvait être administré aux patients répondant à des critères spécifiques, à la discrétion de l’investigateur. Le critère principal était le changement de HbA_1c , de la ligne de base jusqu’à la semaine 30, évalué dans l’ensemble d’analyse intégral (c’est-à-dire tous les patients recevant le traitement) à l’aide de données collectées au cours du traitement de base, à savoir avant le commencement du traitement de secours. Un critère secondaire d’évaluation était le changement en poids corporel de la ligne de base à la semaine 30. L’innocuité des traitements était également évaluée dans l’ensemble d’analyse (chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de traitement). (…).

Entre le 15 mars et le 4 décembre 2017, 302 patients ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir le semaglutide 1.0 mg ou le placebo (ensemble intégral d’analyse), dont 301 ont reçu au moins une dose de médicament (ensemble des données d’analyse d’innocuité). Un des patients du groupe semaglutide n’ai par reçu de traitement (pour une raison inconnue). 

294 (97.4%) patients ont terminé l’étude et 267 (88.4%) ont terminé leur traitement. Les caractéristiques à la ligne de base étaient comparables, en général, entre les deux groupes. Outre le traitement défini par la randomisation et l’inhibiteur SGLT-2, 216 (71.5%) patients étaient sous metformine et 39 (12.9%) prenaient des sulfonyruées. 

Les patients recevant la semaglutide ont présenté une baisse plus importante de HbA_1c (différence estimée entre les traitements -1.42% [Intervalle de Confiance -IC- 95% de -1.61 à -1.24] ; -15.55 mmol/mol [de -17,54 à -13.56]) et en poids corporel (-3.81 kg [-de -4.70 à -2.93]) versus ceux assignés au groupe placebo par randomisation (p<0.0001 pour les deux paramètres mesurés).

356 événements indésirables ont été rapportés par 104 (69.3%) patients du groupe semaglutide, et 247 événements indésirables ont été rapportés par 91 (60.3%) patients du groupe placebo. Les évènements indésirables gastrointestinaux étaient les plus fréquemment rencontrés et ont été rapportés chez 56 (37.3%) patients du groupe semaglutide et 20 (13.2%) du groupe placebo. Des évènements indésirables graves ont été rapportés chez sept (4.7%) patients du groupe semaglutide et six (4.0%) du groupe placebo. Des hypoglycémies sont survenues chez quatre patients sous semaglutide (2.7%) et six (4.0%) dans le groupe placebo. 16 patients ont interrompu leur traitement du fait d’un évènement indésirable, 13 d’entre eux appartenaient au groupe semaglutide. Il n’y a pas eu de décès au cours de l’essai.   

L’ajoût de semaglutide à un traitement par inhibiteur SGLT-2 a amélioré significativement le contrôle de la glycémie et réduit le poids corporel chez des patients atteint d’un diabète de type 2 non contrôlé de manière adéquate, et était bien toléré de manière générale. Bernard Zinman, MD, et al, dans The Lanet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 1^er mars 2019

Financement : Novo Nordisk

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancetchildandadolescenthealth #diabètegestationnel #syndromepolykystique #metformine Exposition intrautérine à la metformine et facteurs de risques cardiométaboliques pour la descendance : Suivi sur 5-10 ans de l’essai randomisé contrôlé PregMet

Le cercle bleu est le symbole de la Journée Mondiale du Diabète; et, plus généralement, le le symbole représentant le diabète depuis 2006.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:Blue_circle_for_diabetes.svg

La metformine est utilisée de manière croissante dans le traitement du diabète gestationnel et du diabète de type 2 en cas de grossesse, avec pour but d’améliorer le taux de grossesse arrivant à terme sans incident en cas de syndrome ovaire polykystique et d’obésité. Toutefois, la metformine passant à travers le placenta, cette dernière peut avoir des conséquences à long terme sur la progéniture. Nous avons précédemment étudié l’effet de la metformine administrée aux femmes atteintes de syndrome ovaire polykystique au cours de la grossesse, sur la croissance des enfants jusqu’à l’âge de 4 ans. Dans le cas présent, nous avons examiné les facteurs de risques cardiométaboliques chez ces enfants sur une durée de 5-10 ans.

Il s’agit d’un suivi de sujets pédiatriques de l’étude PregMet, une étude randomisée et contrôlée en double-aveugle comparant metformine et placebo administrés chez des femmes enceintes atteintes présentant un syndrome d’ovaires polykystiques. Dans l’étude PregMet, réalisée entre le 4 février 2005 et le 27 janvier 2009, 257 femmes enceintes âgées de 18 à 45 ans, atteintes d’un syndrome des ovaires polykystiques selon les critères de Rotterdam, ont été incluses. Au total pour cette étude, 275 grossesses monofoetales à 5-12 semaines de gestation ont été étudiées dans 11 centres situés en Norvège ; 17 femmes ayant participé deux fois au cours de la période de l’essai. Les femmes enceintes ont été réparties au hasard pour recevoir la metformine (2000 mg/jour) ou le placebo à partir de l’inclusion au cours du premier trimestre de grossesse jusqu’à la naissance de l’enfant. La randomisation était stratifiée selon la posologie de prise de la metformine à la conception. Au cours de ce suivi, le critère principal d’évaluation de l’étude était le score d’écart-type de l’Indice de Masse Corporelle (IMC) de la progéniture à l’âge de 5-10 ans (Z score). Ce critère principal d’évaluation a été analysé à l’aide de tests T de moyenne d’échantillons indépendants. (…).

Sur les 255 enfants de l’étude PreMet, 141 (55%) ont consenti et participé entre le 29 avril 2014 et le 12 juillet 2016. Les caractéristiques de références des mères au cours du premier trimestre de grossesse étaient similaires entre les deux groupes. Les enfants issus du groupe de mères ayant reçu la metformine avaient un Z score d’IMC supérieur à ceux provenant des mères du groupe placebo (différence des moyennes = 0.41, Intervalle de Confiance [IC] 0.03-0.78, p=0.03).

L’IMC augmenté chez les enfants exposés à la metformine pourrait indiquer un risque potentiel de moins bonne santé cardiométabolique. Des implications directes sur l’état de santé à l’âge adulte ne sont pas à exclure. Liv Guro Engen Hanem, MD, et al, dans The Lancet Child & Adolescent Health, publication en ligne en avant-première, 28 janvier 2018

Financement : Conseil pour la Recherche de Norvège, Fondation Novo Nordisk, Centre Hospitalier Universitaire St Olavs, Université de Science et de Technologie de Norvège

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetendocrinologyandmetabolism #insuline #insulineperos #insulineglargine Efficacité et innocuité de l’insuline administrée per os versus insuline glargine administrée par voie sous-cutanée : essai de phase 2 randomisé, en double-aveugle

L'insuline se lie à son récepteur, induisant une cascade d'activation de protéines, conduisant notamment à la translocation du transporteur de glucose insulino-sensible, permettant ainsi la captation du glucose vers l'intérieur de la cellule, son stockage en glycogène ou sa transformation en pyruvate et en acide gras.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Insulin_glucose_metabolism_ZP.svg

L’insuline administrable per os 338 (I338) est un analogue de l’insuline à action prolongée (de base) formulé en comprimé comprenant également caprate de sodium comme activateur d’absorption. Nous avons poursuivi des investigations relatives à l’efficacité et l’innocuité de I338 versus insuline glargine (IGlar) administrée par voie sous-cutanée chez des patients atteints de diabète de type 2.

Il s’agissait d’une étude de phase 2 à groupes parallèles, effectuée en double-aveugle, double-placebo et contrôlée par médicament actif sur une période de 8 semaines, dans deux instituts de recherche situés en Allemagne. Des patients atteints de diabète de type 2, n’ayant jamais reçu d’insuline, non-adéquatement contrôlés par de la metformine en monothérapie, ou combinés avec d’autres médicaments antidiabétique administrés per os (HbA_1c 7.0-10.0% ; IMC 25.0-40.0 kg/m²), ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir une dose quotidienne de I338 + placebo par voie sous-cutanée (groupe I338) ou IGlar une fois par jour plus le placebo (groupe IGlar). La randomisation était réalisée à l’aide d’un système interactif de réponse par internet stratifié en fonction du traitement antidiabétique administré per os à la ligne de base. Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. La titration de la dose d’insuline à administrer visait à atteindre une concentration plasmatique de glucose à jeun se situant entre 4.4-7.0 mmol/L. Les doses initiales recommandées étaient de 2700 nmol de I338 ou 10 U IGlar, et les doses maximales admises pour administration au cours de l’essai étaient de 16 200 nmol de I338 ou 60 U IGlar. Le critère principal était la différence de concentration plasmatique de glucose à jeun à 8 semaines entre les groupes de traitements, avec prise en compte de tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude (c’est-à-dire sur l’ensemble d’analyse intégral). Cet essai est maintenant terminé (…).

Entre le 1^er juin et le 19 octobre 2015, 82 patients ont été examinés en vue de leur admissibilité pour participer à l’étude ; et 50 ont été retenus et répartis de manière aléatoire pour rejoindre le groupe I338 (n=25) ou le groupe IGlar (n=25). La moyenne de concentration plasmatique de glucose à jeun était de 9.7 (Déviation Standard -DS- 2.8) dans le groupe I338 et de 9.1 (1.7) dans le groupe IGlar. Les moyennes de concentrations plasmatiques de glucose à 8 semaines, calculées par la méthode des moindres carrés, étaient de 7.1 mmol/L (Intervalle de Confiance [IC] 95% 6.4-7.8) dans le groupe I338 et de 6.8 mmol/L (6.5-7.1) dans le groupe IGlar, sans différence significative entre les traitements (0.3 mmol/L [de -0.5 à 1.1] ; p=0.46). 

I338 et IGlar ont été bien tolérés par les patients, d’une manière générale. Des évènements indésirables ont été rapportés par 15 (60%) patients du groupe I338 et par 17 (68%) patients du groupe IGlar. Les évènements indésirables les plus communément rencontrés étaient diarrhée (trois [12%] patients dans chaque groupe) et nasopharyngite (cinq [20%] dans le groupe I338 et deux [8%] dans le groupe IGlar). La plupart des évènements indésirables ont été évalués comme bénins (47 évènements sur 68), et aucun évènement indésirable grave n’a été rapporté. (…). L’incidence d’hypoglycémie était faible dans les deux groupes (n=7 évènements dans le groupe I338 ; n=11 dans le groupe IGlar), sans épisodes sévères.

I338 apporte une amélioration dans le contrôle de la glycémie en toute sécurité, chez des patients atteints de diabète de type 2 naïfs de tout traitement insulinique ; sans évidence d’une différence d’efficacité en comparaison de l’insuline glargine, type d'insuline basale fréquemment administrée par voie sous-cutanée. 

La poursuite du développement de cette insuline en particulier, administrable per os, a été annulé du fait que les doses de I338 à administrer étaient élevées et, donc, la production des quantités requises pour prescription à un large public a été jugé non viable sur le plan commercial. L’amélioration des technologies impliquées dans le développement du produit est l’objectif de la recherche actuelle. Inge B Halberg, PhD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 21 janvier 2019

Financement : Novo Nordisk

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinpharmacologicalsciences #cancer #metformine Metformine comme agent anticancéreux

Cibles moléculaires principales de la metformine. Ce sont l’ETC, AMPK, et mTORC1. ETC produit de l’ATP, menant à la régulation négative de AMPK. La metformine inhibe l’ETC, résultant en une diminution de la synthèse d’ATP. Le ratio élevé AMP/ATP active l’AMPK, qui à son tour phosphoryle et inhibe mTORC1. L’inhibition de la synthèse d’ATP résulte également en une inhibition de mTORC1. La metformine active aussi l’AMPK et inhibe mTORC1 par un mécanisme indépendant de l’ETC. Abréviations : AMPK, protéine kinase AMP-activée ; ATP, adénosine triphosphate, ETC : chaîne respiratoire mitochondriale ; mTORC1, cible mécaniste du complexe 1 de la rapamycine. 

La metformine est, depuis longtemps, LE médicament de première intention dans le traitement du diabète de type 2 [T2D]. Son efficacité dans le traitement du T2D repose principalement sur sa capacité à supprimer la gluconéogenèse hépatique ; cependant, les aspects mécanistiques de l’action de la metformine restent difficiles à définir. En plus de son effet hypoglycémiant, la metformine possède d’autres effets pléiotropiques bénéfiques pour la santé comprenant notamment la réduction des risques de cancer et de tumorigénèse. La metformine inhibe la chaîne respiratoire mitochondriale (ETC) et la synthèse de l’ATP ; cependant, de récentes données révèlent que la metformine soumet la protéine kinase AMP-activée (AMPK) et la cible mécaniste du complexe 1 de la rapamycine (mTORC1) par le truchement de mécanismes mutuellement non exclusifs multiples, qui ne dépendent pas nécessairement de l’inhibition de ETC et des niveaux cellulaires d’ATP. Dans cette revue de littérature, nous discutons des avancées nouvelles dans l’élucidation des mécanismes moléculaires soutenant l’application de la metformine dans le traitement du cancer. Ales Vancura, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 24 août 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #dulaglutide Dulaglutide comme traitement d’appoint ajouté aux inhibiteurs de SGLT2 chez des patients dont le diabète de type 2 n’est pas contrôlé de manière adéquate (AWARD-10) : un essai de 24 semaines, randomisé, en double-aveugle et contrôlé par placebo

La metformine est très utilisée comme premier traitement chez les diabétiques de type 2 (en particulier ceux en surpoids), lorsque les modifications des habitudes alimentaires et l'activité physique ne sont pas parvenues à contrôler le taux sanguin de sucre. 

Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Metformine

Source légendaire: www.eurekasante.vidal.fr

Les agonistes du récepteur du GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) et les inhibiteurs du transporteur SGLT2 (sodium-glucose co-transporteur-2) améliorent le contrôle glycémique et réduisent le poids corporel chez les patients atteints de diabète de type 2 par l’intermédiaire de différents mécanismes. Nous avons évalué l’innocuité et l’efficacité de l’adjonction de l’agoniste du GLP-1 dulaglutide au traitement habituel chez des patients dont le diabète n’est par contrôlé de manière adéquate par les inhibiteurs du SGLT2, avec ou sans metformine.

AWARD-10 était une étude de phase 3b à groupes parallèles, en double-aveugle et contrôlée par placebo, réalisée dans 40 sites de recherche clinique situés en Autriche, République Tchèque, Allemagne, Hongrie, Israël, Mexico, Espagne et aux États-Unis. Les patients éligibles étaient adultes (âge ≥ 18 ans) atteints d’un diabète de type 2 inadéquatement contrôlé (concentration en HbA_1c ≥7.0% [53 mmol/mol] et ≤ 9.5% [80 mmol/mol]) ; un IMC de 45 kg/m² ou plus, sous traitement à doses stables (depuis plus de 3 mois) par inhibiteur de SGLT2 (avec ou sans metformine) ont été tirés au sort de manière aléatoire (1:1:1) par un système internet de réponse interactive pour recevoir des injections sous-cutanée de dulaglutide 1.5 mg, dulaglutide 0.75 mg ou placebo une fois par semaine pendant 24 semaines. Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation ; le personnel d’évaluation des résultats n’avait par ailleurs pas accès au schéma posologique d’administration des traitements. L’objectif principal était de tester la supériorité du dulaglutide (1.75 mg ou 0.75 mg) versus placebo pour ce qui est des changements en concentration en  HbA_1c à 24 semaines, par rapport aux valeurs relevées à la ligne de base. Toutes les analyses ont été effectuées sur la population en intention de traiter, représentée par la totalité des patients randomisés qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Entre le 7 décembre 2015 et le 3 février 2017, 424 patients ont été tirés au sort (répartition aléatoire) pour recevoir le dilaglultide 1.5 mg (n=142), le dulaglutide 0.75 mg (n=142) ou le placebo (n=140). Un patient du groupe dulaglutide 0.75 mg a été exclu de l’analyse car il n’a reçu aucune dose de médicament. La réduction en concentration en HbA_1c à 24 semaines était plus importante chez les patients recevant le dulaglutide (moyenne géométrique par la méthode des moindres carrés [MGMMC] pour le dulaglutide 1.5 mg – 1.34% [Erreur Standard -ES- 0.06] ou -14.7 mmol/mol [0.6] ; dulaglutide 0.75 mg -1.21% [0.06] ou -13.2 mmol/mol [0.6]) que chez les patients recevant le placebo (-0.54 [0.06] ou -5.9 mmol/mol [0.6] ; p<0.0001 pour les deux groupes versus placebo). Pour ce qui est des différences en MGMMC obtenues, des résultats intergroupes obtenus ont présenté des différences statistiques valeur statistique similaire. Des événements indésirables graves ont été rapportés chez cinq (4%) patients du groupe dulaglutide 1.5 mg, trois (2%) patients du groupe dulaglutide 0.75 mg, et cinq (4%) patients du groupe placebo. Les événements indésirables apparus sous traitement étaient plus communs chez les patients sous dulaglutide que chez les patients sous placebo, principalement du fait d’une incidence augmentée d’événements indésirables gastrointestinaux. Les nausées (21 [15%] patients dans le groupe dulaglutide 1.5 mg versus sept [5%] dans le groupe dulaglutide 0.75 mg versus cinq [4%] dans le groupe placebo), les diarrhées (huit [6%] versus 14 [10%] versus quatre [3%]) et vomissements (cinq [4%] versus quatre [3%] versus un [1%]) étaient plus communs sous dulaglutide que sous placebo. Une hypoglycémie sévère est survenue dans le groupe dulaglutide 0.75 mg. Deux (1%) patients recevant le dulaglutide 1.5 mg sont décédés, mais ces décès n’ont pas été imputés au médicament à l’étude ; aucun décès n’est survenu dans les autres groupes.

Le dulaglutide ajouté comme traitment complémentaire aux inhibiteurs de SGLT2 (avec ou sans metformine) a eu pour résultat des améliorations significatives du contrôle de la glycémie, avec une tolérance acceptable, conforme au profil d’innocuité du dulaglutide. Bernhard Ludvik, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 23 février 2018

Financement : Eli Lilly and Company

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #metformine #semaglutide #dulaglutide Semaglutide versus dulaglutide une fois par semaine chez des patients atteints de diabète de type 2 (SUSTAIN7) : essai de phase 3b randomisé en ouvert

Kit de lecture de glycémie
Source: https://pixabay.com/fr/diab%C3%A8te-le-sang-diab%C3%A9tique-sucre-877510/

Malgré des mécanismes d’action communs, les agonistes du récepteur de GLP-1 (peptide-1 de type glucagon) diffèrent en termes de structure, profil pharmacocinétique, et effets cliniques. Le but du  présent essai était de comparer semaglutide et dulaglutide en face à face chez des patients atteints de diabète de type 2 indadéquatement contrôlé.

Il s’agissait d’un essai ouvert à groupes parallèles de phase 3b, réalisé dans 194 hôpitaux, cliniques, ou cabinets privés situés dans 16 pays. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus et étaient atteints d’un diabète avec une HbA_1c de 7.0-10.5% (53.0-91.0 mmol/mol) sous monothérapie metformine. Les patients ont été répartis par tirage au sort dans quatre groupes (1:1:1:1) à l’aide d’un système internet de réponse interactive pour recevoir 0.5 mg de semaglutide ou 0.75 mg de dulaglutide ou 1.0 mg de semaglutide ou 1.5 mg de dulaglutide par voie sous-cutanée. Le critère principal était le changement en pourcentage de HbA_1c par rapport au niveau de base; le critère secondaire confirmatoire était le changement du poids corporel, à la semaine 40 pour les deux paramètres mentionnés. L’analyse principale de population incluait tous les patients aléatoirement répartis dans les groupes qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude (…). La population d’évaluation de l’innocuité incluait tous les patients aléatoirement répartis dans les groupes qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude (…). L’essai disposait de la puissance statistique nécessaire à l'évaluation de la non-infériorité pour ce qui est du paramètre HbA_1c (marge : 0.4%) et de la supériorité pour ce qui est du paramètre poids corporel. (…).

Entre le 6 janvier 2016, le 22 juin 2016, 1201 patients étaient distribués de manière aléatoire dans les groupes de traitement. Ainsi : 301 patients ont reçu le semaglutide 0.5 mg, 299 le dilaglutide 0.75 mg, 300 le semaglutide 1.0 mg, et 299 le dulagludide 1.5 mg. 72 (6%) patients sont sortis d’étude avant terme (…). A partir de la valeur moyenne au départ, la moyenne de pourcentage de HbA_1c était diminuée de 1.5 (Erreur Type -ET- : 0.06) points de pourcentage avec semaglutide 0.5 mg versus 1.1 (0.05) points de pourcentage avec dulaglutide 0.75 mg (différence estimée entre les traitements [DET]-0.40 points de pourcentage [Intervalle de Confiance -IC- de -0.55 à -0.25] ; p<0.0001) et de 1.8 (0.06) points de pourcentage avec semaglutide 1.0 mg versus 1.4 (0.06) points de pourcentage avec dulaglutide 1.5 mg (DET -0.41 points de pourcentage [de -0.57 à -0.25] ; p<0.0001).

Par rapport aux valeurs initiales, le poids corporel moyen était diminué de 4.6 kg (ET : 0.28) avec semaglutide 0.5 mg versus 2.3 kg (0.27) avec dulaglutide 0.75 mg (DET -2.26 kg [de -3.02 à -1.51] ; p<0.0001) ; de 6.5 kg (0.28) avec semaglutide 1.0 mg versus 3.0 kg (0.27) avec dulaglutide 1.5 mg (DET -3.55 kg [de -4.32 à -2.78] ; p<0.0001). 

Les troubles gastrointestinaux représentaient l’événement indésirable le plus communément rapporté, survenant chez 129 (43%) patients sur les 301 recevant le semaglutide 0.5 mg, 133 (44%) patients sur les 300 recevant le semaglutide 1.0 mg, 100 (33%) patients sur les 299 recevant le dulaglutide 0.75 mg, et chez 143 (48%) patients sur les 299 recevant le dulaglutide 1.5 mg. Les troubles gastrointestinaux étaient également la cause principale de sortie d’étude sous semaglutide comme sous dulaglutide. Il y eu six décès à déplorer : un dans chaque groupe semaglutide et deux dans chaque groupe dulaglutide.

À faible dose comme à dose élevée, le semaglutide s’est montré supérieur au dulaglutide pour ce qui est d’améliorer la glycémie et de diminuer le poids corporel, permettant à un nombre significativement plus élevé de patients atteints de diabète de type 2 d’atteindre les objectifs en matière de glycémie et de perte de poids, avec un profil d’innocuité similaire. Richard E Pratley, MD, et al, dans The Lancet Endocrinology & Diabetes, publication en ligne en avant-première, 31 janvier 2018

Financement : Novo Nordisk

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#trendsinendocrinologyanddiabetes #diabètedetype2 #complicationsurologiques #metformine Diabète de type 2: élément moteur dans la génération de complications urologiques

La metformine est - au départ - un médicament hypoglycémiant administré chez les patients souffrant de diabète de type 2
Source iconographique: http://forum.all-steroids.com/topic/5510-la-metformine/

Le diabète de type 2 est une épidémie en croissance associée à de nombreuses complications négatives. Les complications urologiques dues au diabète mellitus chez les hommes  sont de mieux en mieux connues. Les associations autrefois inconnues entre diabète de type 2 et risque de cancer de la prostate, cancer de la vessie, carcinome rénal, infections du tractus urinaire, néphrolithiase, lésions péniennes, déficience en androgènes, et dysfonction  érectile ont été découvertes. La meformine pourrait jouer un rôle dans la gestion des malignités urologiques ; ainsi, les thérapies actuellement appliquées dans la gestion de ces cancers pourraient mener en retour à un risque accru de diabète. Dans cette revue de littérature, notre but est de combler l’écart entre diabète de type 2 et complications urologiques en discutant des dernières découvertes dans ces domaines, l’objectif ultime étant l’amélioration sur tous les fronts des soins prodigués au patient. Rashid K. Sayyid, Neil E. Fleshner, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 8 mars 2016

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

Efficacité de la combinaison à rapport fixe d’insuline degludec et de liraglutide (IDegLira) en comparaison à ses composants administrés seuls : résultats d’une étude de 26 semaines de phase 3, ouverte, randomisée, de thérapie ciblée chez des patients diabétiques de type 2 n’ayant jamais reçu d’insuline

Canettes de boissons non - alcooliques (...). A quantité égale consommée, le risque de diabète est plus élevé lorsqu'il s'agit de boissons "light" que de boissons sucrées "non light"
Source iconographique et légendaire:  http://presse-inserm.fr/les-boissons-light-associees-a-une-augmentation-du-risque-de-diabete-de-type-2/6541/

Une combinaison à rapport fixe d’un analogue de l’insuline basale – insuline degludec – et de l’analogue du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) liraglutide a été développée avec pour protocole d’administration une injection quotidienne unique pour le traitement du diabète de type 2. Notre but était de comparer  l’administration de l’insuline combinée degludec-liraglutide (IDegLira) avec celle de ses composants seuls, chez des patients n’ayant jamais reçu d’insuline.

Dans cette étude de 26 semaines de phase 3, ouverte et randomisée, des adultes atteints de diabète de type 2, présentant une HbA_1c de 7-10% (inclus), un IMC de 40 kg/m² ou moins, et recevant un traitement à base de metformine avec ou sans pioglitazone, ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir (2:1:1) des injections quotidiennes de IDegLira, insuline degludec, ou liraglutide (1.8 mg par jour). IDegLira et insuline degludec ont été titrées pour obtenir une automesure de glycémie plasmatique matinale à jeun de 4-5 mmol/L. Le paramètre principal mesuré était le changement observé de HbA_1c après 26 semaines de traitement; l’objectif principal de l’étude était l’étude de la non-infériorité de IDegLira par rapport à insuline degludec (avec une marge supérieure de l’Intervalle de Confiance [IC] 95% de 0.3%), et de la supériorité de IDegLira par rapport à liraglutide (avec une marge inférieure de IC 95% de 0%). (…).

1663 adultes (âge moyen 55 ans, avec Déviation Standard [DS 10], HbA_1c 8.3% [0.9], et un IMC de 31.2 kg/m² [4.8]) ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir IDegLira (834 patients) ou insuline degludec (414 patients) ou liraglutide (415 patients). Après 26 semaines, l’HbA_1c moyenne avait baissé de 1.9% (DS 1.1) à 6.4% (1.0) avec IDegLira, de 1.4% (1.0) à 6.9% (1.1) avec insuline degludec, et de 1.3% (1.1) à 7.0% (1.2) avec liraglutide. IDegLira était non-inférieure à insuline degludec (différence estimée des effets de traitement -0.47%, IC 95% de -0.58 à -0.36, p<0.0001) et supérieure au liraglutide (-0.64%, de -0.75 à -0.53, p<0.0001). IDegLira était généralement bien tolérée ; un nombre moins important de sujets du groupe IDegLira que du groupe degludec ont rapporté des évènements indésirables gastrointestinaux (nausée 3.6%). Nous n’avons noté aucune différence cliniquement pertinente entre les traitements pour ce qui est des données standard d’innocuité, et du profil d’innocuité de IDegLira en regard de ses composantes prises seules. Le nombre d’évènements hypoglycémiques confirmés sont survenus chez 19 (2%) des 825 patients du groupe IDEgLira, huit (2%) des 412 patients du groupe insuline degludec, et 14 (3%) des 412 patients du groupe liraglutide.

IDegLira combine les avantages cliniques de l’insuline basale et du traitement agoniste  du récepteur GLP-1 ; cela a pour résultat une amélioration du contrôle  de la glycémie en comparaison de ses composants administrés seuls. Prof Stephen C L. Gough MD, in The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 2 septembre 2014

Financement : Novo Nordisk

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

Administration d’exenatide une fois par semaine versus insuline glargine pour le traitement du diabète de type 2 (DURATION-3) : résultats à 3 ans d’une étude ouverte et randomisée

Diabète: viande et produits laitiers augmentent le risque. (...) Une étude [des Drs Guy Fagherazzi et Françoise Clavel-Chapelon (Inserm)] établit le lien entre consommation importante de viande et de produits laitiers et augmentation du risque de diabète de type 2
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencesetavenir.fr/sante/20131114.OBS5431/diabete-viande-et-fromages-augmentent-le-risque.html

Quand des patients atteints de diabète de type 2 commencent leur premier traitement administré par injections, les cliniciens peuvent choisir entre agonistes du récepteur au Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) et des insulines basales. L’étude DURATION-3 avait pour objet la comparaison entre exenatide administrée une fois par semaine et insuline glargine (glargine) comme premier traitement injectable. Ici, nous rendons rapport du suivi des résultats obtenus à 3 ans sur cette étude.

DURATION-3 était un essai ouvert et randomisé effectué entre le 13 mai 2008 et le 30 janvier 2012. Les patients atteints de diabète de type 2 âgés de 18 ans et plus ont été recrutés dans 72 sites situés dans le monde entier. Les patients étaient éligibles s’ils montraient un contrôle gylémique suboptimum (HbA_1c 7.1-11.0% [54-97 mmol/mol] malgré l’administration de metformine seule à des doses maximales tolérables ou avec l’administration d’une sulfonylurée sur une période d’au moins 3 mois, un poids corporel stable sur une période d’au moins 3 mois, et un Indice de Masse Corporelle (IMC) de 25-45 kg/m² (23-45 kg/m² en Corée du Sud et à Taïwan). Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur avec un système de dialogue vocal interactif (par blocs de 4 patients, stratifiés par pays d’origine et traitement concomitant)  pour recevoir exenatide une fois par semaine (injection sous – cutanée de 2 mg) ou glargine une fois par jour (à doses croissantes pour atteinte des concentrations cibles), administrés en supplément de leur médication hypoglycémiante préexistante. Le paramètre primaire d’efficacité à trois ans était le changement en HbA_1c à partir de la ligne de base chez les patients recevant au moins une dose de médicament désigné (c’est – à – dire analyses modifiées pour population en intention de traiter). À la fois les patients, les investigateurs, et les analystes de données avaient accès au tableau de randomisation. (…).

456 patients ont été soumis à randomisation et ont reçu au moins une dose de médicament désigné (233 ont reçu exenatide, 223 glargine). À 3 ans, les moyennes par les moindres carrés du changement en HbA_1c était de -1.01% (Erreur Standard -ES- 0.07) dans le groupe exenatide versus -0.81% (0.07) dans le groupe glargine (différence par les moindres carrés -0.20%, ES 0.10, Intervalle de Confiance -IC- 95% de -0.39 à -0.02 ; p=0.03). Les évènements indésirables transitoires caractéristiques des agonistes au récepteur GLP-1 étaient plus fréquents avec exenatide qu’avec glargine (nausée : 36 [15%] patients sur 233 versus cinq [2%] patients sur 223 ; vomissements : 15 [6%] versus six [3%] ; diarrhée : 32 [14%] versus 15 [7%]), bien que la fréquence de ces évènements ait commencé à diminuer après la semaine 26 dans le groupe exenatide. La proportion de patients rapportant des évènements indésirables graves dans le groupe exenatide (36 patients [15%]) était le même que dans le groupe glargine (33 [15%]). Le taux ajusté en fonction de l’exposition à l’hypoglycémie était trois fois supérieur chez les patients recevant glargine (0.9 évènement par patient et par an) que chez ceux recevant exenatide (0.3 évènement par patient et par an).

L’efficacité de l’exenatide administrée une fois par semaine s’est maintenue au cours des trois ans de suivi d’étude. Les agonistes du récepteur GLP-1 pourrait être une option de traitement chez les patients atteints de diabète de type 2 qui n’ont pas encore commencé à prendre de l’insuline. Prof Michaela Diamant MD et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 4 avril 2014

Financement : Amylin Pharmaceuticals et Eli Lilly

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Héritabilité des variations de la réponse glycémique à la metformine : étude sur génome entier des aspects complexes

Mécanisme d'action de la Metformine.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/le-medicament-en-premiere-ligne-dans-le-traitement-du-diabete-de-type-2-devoile-ses-secrets-de-fonctionnement

La metformine est le premier produit administré per os utilisé dans le traitement du diabète de type 2 ; toutefois, la réponse glycémique à ce médicament est très variable. La compréhension de la contribution de la génétique à la réponse à la metformine pourrait améliorer les possibilités de personnalisation des traitements à base de metformine. Notre but était d’établir l’héritabilité de la réponse glycémique à la metformine à l’aide d’une méthode d’analyse des aspects complexes sur génome entier (méthode GCTA).

Dans cette étude GCTA, nous avons obtenu des données sur les concentrations en HbA_1c avant et pendant les traitements à la metformine extraites de l’étude "Audit et Recherche sur Génétique du Diabète" à Tayside, Ecosse (étude GoDARTS), qui inclut une cohorte de patients atteints de diabète de type 2, liée à des bases de données exhaustives et à une étude d’association sur génome entier. Nous avons appliqué la méthode GCTA afin d’estimer l’héritabilité pour quatre paramètres de la réponse glycémique à la metformine : diminution absolue en HbA_1c, diminution en proportion de HbA_1c, diminution ajustée en HbA_1c, atteinte ou non de la proportion cible de HbA_1c de moins de 7% (53 mmol/mol), avec ajustement pour la valeur de HbA_1c à la ligne de base et ajustement pour des co-variables clinique connues. L’estimation de l’héritabilité sur le plan chromosomique a été utilisée pour obtenir des données supplémentaires pour ce qui est de l’architecture génétique.

5 386 sujets ont été inclus dans l’ensemble des données, dont 2 085 montraient suffisamment de données permettant de définir la réponse glycémique à la metformine. L’héritabilité de la réponse glycémique à la metformine a montré une variabilité fonction du phénotype, avec une héritabilité de 34% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1-68 ; p=0.022) pour ce qui est de la diminution en valeur absolue en HbA_1c, ajustée par rapport aux valeurs d’HbA_1c obtenues au cours du prétraitement. Les estimations en termes d’héritabilité sur le plan chromosomique suggèrent que la contribution génétique provient probablement de variations individuelles réparties dans génome, produisant chacune un effet faible à modéré, plutôt qu’à partir d’un nombre réduit de loci ayant chacun un effet important.

La réponse glycémique à la metformine est héréditaire, ainsi, la réponse glycémique à la metformine est, en partie, intrinsèquement liée aux variations biologiques individuelles. Des analyses génétiques plus poussées pourraient nous permettre une meilleure mise au point de protocoles stratifiés pour le décryptage des mécanismes d’action de la metformine. Dr Kaixin Zhou PhD et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 19 mars 2014

Financement : Wellcome Trust

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Médicaments antidiabétiques et troubles neurologiques: nouveaux points de vue et nouvelles ouverture thérapeutiques

Source iconographique et légendaire: http://titan.medhyg.ch/mh/formation/print.php3?sid=21445

Le diabète de type 2 est une maladie métabolique caractérisée par une résistance à l’insuline accompagnée d’une hyperglycémie et d’une dyslipidémie. Elle s’accompagne d’un risque accru d’AVC et de démence vasculaire ; et pourrait contribuer au développement de la maladie d’Alzheimer. De récentes études ont montré que plusieurs médicaments antidiabétiques peuvent promouvoir la survie neuronale et mener à une amélioration significative de la mémoire et des fonctions cognitives sur le plan clinique dans différentes situations cliniques. Nous discutons ces nouvelles données, avec un accent particulier sur la metformine, les thiazolidinediones, ainsi que les composés ciblant le récepteur au glucagon-like peptide-1. Les données montrent que ces médicaments antidiabétiques agissent sur le métabolisme du cerveau, la neuroinflammation, et la régénération. Les résultats disponibles à ce jour indiquent donc que ces médicaments antidiabétiques pourraient entrer en développement comme thérapies modificatrices des maladies du cerveau chez des patients atteints ou non de diabète. Cesare Patrone PhD et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 22 novembre 2013

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

SYR-472, nouvel inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) et diabète de type 2: une étude de phase 2, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo

La Metformine, mise sur le marché en 1957, reste aujourd'hui (2013) le traitement en première intention du diabète de type2 (Wikipedia).
Source iconographique:   

Chez les patients atteints de diabète de type 2, l’amélioration de l’adhésion à un traitement est importante, de manière à maintenir un contrôle glycémique favorable pendant un traitement à long terme, et donc, prévenir l’apparition de complications ou l’aggravation de complications existantes. Le SYR-472 est un inhibiteur de la DPP-4 nouveau, administré per os, applicable dans le diabète de type 2, qui pourrait représenter une option de traitement à une époque où les cliniciens sont à la recherche d’une meilleure adhésion des patients aux traitements en réduisant les fréquences requises d’administration. Dans cette étude, nous avons étudié l’efficacité et la sécurité du SYR-472 chez des patients atteints de diabète de type 2.

Dans cette étude multicentrique de phase 2 portant sur plusieurs doses, randomisée, en double-aveugle et contrôlée par placebo, nous avons inclus des patients Japonais atteints d’un diabète de type 2 mal contrôlé, malgré le suivi d’un régime alimentaire et la pratique d’exercices physiques. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1 :1 :1 :1 :1 :1) pour recevoir le placebo, ou le SYR-42 à cinq différentes doses (12,5 mg ; 25 mg ; 50 mg ; 100 mg ; ou 200 mg). La randomisation a été effectuée par permutation de blocs. Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation et d’attribution des traitements. Le médicament à l’étude était administré per os une fois par semaine pendant 12 semaines. Le paramètre principal d’efficacité mesuré était le changement en concentration d’HbA_1c à partir de la ligne de base et jusqu’à la fin du traitement. (…).

322 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir le placebo (55 patients) ou le SYR-472 aux doses suivantes : 12,5 mg (54 patients) ; 25 mg (52 patients) ; 50 mg (51 patients) ; 100 mg (55 patients) ou 200 mg (55 patients). Les changements en concentration d’HbA_1c calculés à partir de la ligne de base par la méthode des moindres carrés étaient de 0,35% (Erreur Standard [ES] 0,068 ; -20mmol/mol) pour le groupe placebo, -0,37% (0.068 ; -28 mmol/mol) pour le groupe 12,5 mg, -0,32% (0,070 ; -27 jmmol/mol) pour le groupe 25 mg, -0,42% (0,070 ; -28 mmol/mol) pour le groupe 50 mg, -0,54% (0,068 ; -29 mmol/mol) pour le groupe 100 mg, et -0,55% (0,069 ; -30 mmol/mol) pour le groupe 200 mg. De façon générale, la concentration en HbA_1c a diminué de manière dose-dépendante (test de tendance utilisant des facteurs de contraste p<0,0001) ; la diminution était significativement plus élevée quelle que soit la dose de SYR-42 administrée (p<0,0001 pour chaque groupe) par rapport au placebo. L’incidence d’événements indésirables dus aux traitements était similaire dans tous les groupes de patients.  L’événement indésirable le plus fréquemment rencontré était nasopharyngite, dans tous les groupes. Aucun épisode d’hypoglycémie défini par l’investigateur n’a été relevé au cours de l’étude, quel que soit le traitement administré.

L’administration mono-hebdomadaire de SYR-42 a produit des améliorations cliniques et de contrôle de la glycémie significatives, chez des patients atteints de diabète de type 2. Ce produit a été bien toléré, et pourrait représenter une option de traitement chez les patients atteints de cette maladie. Prof Nobuya Inagaki MD et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 1^er novembre 2013

Financement : Takeda Pharmaceutical Company Limited

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ