#Cell #tumeur #évolutiontumorale #plasticité Le traçage de la lignée révèle la phylodynamique, la plasticité et les voies d'évolution de la tumeur

 

Le traçage (technique de suivi) d'une lignée cellulaire transformée révèle différentes destinées des cellules transformées.

L'évolution tumorale est entraînée par l'acquisition progressive d'altérations génétiques et épigénétiques qui permettent une croissance et une expansion incontrôlées vers les tissus voisins et distaux. L'étude des relations phylogénétiques entre les cellules cancéreuses fournit des informations clés sur ces processus. Ici, nous avons introduit un système de traçage de lignée en évolution avec la lecture d’une séquence d’ARN unicellulaire dans un modèle murin d'adénocarcinome pulmonaire induit par Kras; Trp53 (KP) et suivi l'évolution de la tumeur des cellules transformées uniques aux tumeurs métastatiques à une résolution sans précédent. Nous avons constaté que la perte de l'état initial stable de type alvéolaire de type 2 s'accompagnait d'une augmentation transitoire de la plasticité. Cela a été suivi par l'adoption de programmes de transcription distincts qui permettent une expansion rapide et, finalement, un balayage clonal de sous-clones stables capables de métastaser. Enfin, les tumeurs se développent selon des trajectoires évolutives stéréotypées ; la perturbation des suppresseurs de tumeurs supplémentaires accélère leur progression en créant de nouvelles trajectoires. Notre étude élucide la nature hiérarchique de l'évolution tumorale et, plus largement, permet des études approfondies de la progression tumorale. Dian Yang, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 5 mai 2022 

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#Cell #cancerdusein #microbiote #cellule #tumeur #métastase Le microbiote intracellulaire résident dans la tumeur favorise la colonisation métastatique dans le cancer du sein

 

Primary tumor with intracellular bacteria = Tumeur primaire avec présence de bactéries intracellulaires
CTC cluster with intracellular bacteria = Cluster de cellules tumorales circulantes avec présence de bactéries intracellulaies
Cell growth = Croissance cellulaire
Mechanical stress = Stress mécanique
RhoA ROCK pathway = Voie de signalisation ROCK
Metastatic colonization = Colonisation métastatique

Le microbiote intracellulaire résident dans la tumeur est un composant tumoral émergent qui a été documenté pour une variété de types de cancer avec des fonctions biologiques peu claires. Ici, nous avons exploré la signification fonctionnelle de ces bactéries intratumorales, principalement en utilisant un modèle de tumeur mammaire spontanée murine MMTV-PyMT. Nous avons constaté que l'épuisement des bactéries intratumorales réduisait considérablement les métastases pulmonaires sans affecter la croissance tumorale primaire. Au cours de la colonisation métastatique, les bactéries intratumorales portées par les cellules tumorales circulantes ont favorisé la survie des cellules hôtes en améliorant la résistance au stress de cisaillement des fluides en réorganisant le cytosquelette d'actine. Nous avons en outre montré que l'administration intratumorale de souches bactériennes sélectionnées isolées du microbiote résident dans la tumeur favorisait la métastase dans deux modèles de tumeurs murines avec des niveaux significativement différents de potentiel de métastase. Nos résultats suggèrent que le microbiote résidant dans la tumeur, bien qu'à faible biomasse, joue un rôle important dans la promotion des métastases cancéreuses, dont l'intervention pourrait donc valoir la peine d'être explorée pour faire progresser les soins en oncologie. Aikun Fu, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 7 avril 2022

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#Cell #Lrp1 #virusdelavalléedurift Lrp1 est un facteur d'entrée de l'hôte pour le virus de la fièvre de la vallée du Rift

RVFV=Virus de la fièvre de la vallée du Rift.
CL_{II=Cluster II de Lrp1}
CL_{IV=Cluster IV de Lrp1}

Le virus de la fièvre de la vallée du Rift (RVFV) est un agent pathogène zoonotique à potentiel pandémique. L'entrée du RVFV est médiée par la glycoprotéine (Gn) virale, mais les facteurs d'entrée de l'hôte restent mal définis. Notre criblage CRISPR* (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) à l'échelle du génome a identifié la protéine 1 liée au récepteur des lipoprotéines de basse densité (souris Lrp1/humain LRP1), la protéine de choc thermique (Grp94) et la protéine associée au récepteur (RAP) comme facteurs hôtes critiques pour l'infection par le RVFV. RVFV Gn se lie directement à des clusters Lrp1 spécifiques et est indépendant de la glycosylation. L'ajout exogène du domaine RAP murin 3 (mRAPD3) et des anticorps anti-Lrp1 neutralise l'infection par le RVFV dans des lignées cellulaires taxonomiquement diverses. Les souris traitées avec mRAPD3 et infectées par le RVFV pathogène sont protégées de la maladie et de la mort. Un mutant mRAPD3 qui se lie faiblement à Lrp1 n'a pas réussi à protéger contre l'infection par le RVFV. Ensemble, ces données prennent en charge Lrp1 en tant que facteur d'entrée de l'hôte pour l'infection par le RVFV et définissent une nouvelle cible pour limiter les infections par le RVFV. Safder S. Ganaie, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 23 septembre 2021 

*CRISPR : méthode de biologie moléculaire utilisant une nucléase appelée Cas9 (CRISPR-associated protein 9) pour couper l’ADN et permettre la correction d’une séquence génomique (cf m/s médecine/sciences, Volume 31 / N°11 (Novembre 2015) [note de l’éditeur du présent post]

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#Cell #IL-6 #stress #modèlemurin Origine et Fonction de l’IL-6 Induite par le Stress chez les Modèles Murins

Le stress physiologique aigu est connu pour son effet inhibiteur sur la propension à l’inflammation de l’hôte dans une grande variété de maladies ; toutefois, le déclenchement de ce phénomène reste mal compris. A l’aide de modèles de souris, nous montrons que l’interleukine-6 (IL-6) est la cytokine dominante inductible à la suite du seul stress aigu. L’IL-6 induite par le stress est produite à partir des adipocytes bruns de manière récepteur béta-3-adrénergique dépendante. Au cours du stress, l’IL-6 endocrinienne représente le signal d’instruction requis pour la médiation de l’hyperglycémie par gluconéogenèse hépatique, nécessaire à l’anticipation et l’alimentation en énergie en vue des réponses attaque-fuite. Cette adaptation intervient au prix d’une mortalité augmentée à la suite de la réaction inflammatoire qui en résulte. Ces observations fournissent une compréhension des mécanismes de l’ontogénie et l’utilisation de l’IL-6 comme hormone du stress, à action directe dans la coordination de la reprogrammation immunométabolique systémique.  Cet axe cerveau – tissu adipeux brun – foie pourrait fournir des éclairages nouveaux sur la fonction du tissu adipeux brun comme organe répondant au stress, et un éclairage dans le ciblage de cet axe pour le traitement des maladies inflammatoires et neuropsychiatriques.  Hua Qing, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 30 juin 2020

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#Cell #stimulationsensorielle #ondesgamma #alzheimer #cognition Stimulation Sensorielle des Ondes Gamma Améliore l’État Pathologique Associé à la Maladie d’Alzheimer et Améliore la Cognition

Modulation of neural activity at 40 Hz = Modulation de l'activité neuronale à 40 Hz
Reduction of amyloïd load accross cortex = Réduction de la charge amyloïde en travers du cortex
Glia and vasculature changes = Changements dans les cellules gliales et le système circulatoire
Auditory Cortex = Cortex Auditif
Hippocampus = Hippocampe
Improvement in cognition = Amélioration de la cognition
Microglia Aß clustering = Regroupement des cellules gliales Aß

Nous avons déjà fait état du fait que l’induction d’ondes gamma (gamma oscillations dans le texte) à l’aide de l’exposition non invasive à de la lumière clignotante (dispositif gamma fonctionnant par stimulation sensorielle ou GENUS) provoque un impact sur la pathologie du cortex visuel sur des modèles murins de maladie d’Alzheimer. Dans le cas présent, nous avons mis au point un système de stimulation de la perception auditive de certains tons avec pour effet de contrôler l’activité neuronale à fréquence gamma dans le cortex auditif (CA) et la zone CA1 de l’hippocampe. Sept jours d’exposition à « GENUS auditif » a amélioré la mémoire spatiale et de reconnaissance; et réduit les plaques amyloïdes dans le CA et dans l’hippocampe des souris (5XFAD). Des changements de réponses d’activation étaient très nettement visibles dans la microglie, les astrocytes, et le système vasculaire. Le « GENUS auditif » a aussi provoqué les niveaux de tau phosphorylée dans le modèle P301S de tauopathie. De plus, les « GENUS auditif » et « GENUS visuel » combinés (…) ont produit des réponses de regroupement des cellules gliales de la microglie, et diminué la plaque amyloïde au niveau de cortex préfrontal médian. Une analyse du cerveau entier à l’aide de SHIELD a révélé une réduction de l’étendue des plaques amyloïdes en travers du néocortex entier, après « GENUS multisensoriel ». Ainsi, GENUS peut être obtenu par diverses modalités sensorielles avec une large gamme d’effets en travers de zones multiples du cerveau pour améliorer la fonction cognitive. Anthony J. Martorell, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 14 mars 2019

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#cell #alzheimer #microglie Un type unique de microglie est associé à un développement limité de la maladie d’Alzheimer

WT = Type Sauvage
AD model = Modèle de Maladie d'Alzheimer
Single cell RNA-seq of all immune cells = Séquençage ARN des cellules immunitaires à l'échelle de la cellule unique
Microglia = Microglie
Immune checkpoints = Points de contrôle immunitaires
Molecular characterization = Caractérisation moléculaire
Functional assays = Dosages fonctionnels
Genetic engineering = Génie génétique
Spatial location = Position dans l'espace
Conserved in human = Conservé chez les êtres humains
Phagocytosis = Phagocytose
Disease microglia (DAM) = Microglie malade
Un type nouveau de microglie, associé à une neurodégénérescence limitée peut avoir des implications importantes dans le traitement de la maladie d'Alzheimer et maladies apparentées

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative désastreuse contre laquelle il n’existe pas de médicament efficace. Du fait de l’hétérogénéité cellulaire, définir les rôles des échantillons de cellules immunitaires dans l’apparition et la progression de la MA reste un défi à relever. À l’aide d’une méthode de tri cellulaire transcriptionnel à l’échelle de la cellule unique,  nous cartographions de manière complète toutes les populations immunitaires cérébrales chez la souris de type sauvage et chez un modèle murin transgénique de MA. Nous décrivons un  type nouveau de microglie associées aux maladies neurodégératives (MAMN)  et identifions des marqueurs, leur localisation spatiale, et les voies de signalisation associés à ces cellules. Le marquage immunohistochimique des « tranches » de cerveau de souris et de cerveau humain montre de la MAMN avec des particules Aβ intracellulaires/phagocytaires. L’analyse à l’échelle de la cellule unique dans les modèles murins de MA (Tg-AD) et le récepteur relai exprimés sur les cellules myéloïdes 2 (Trem2)^-/- Tg-AD révèle que le programme MAMN est activé selon un processus en deux étapes. L’activation est initiée d’une manière Trem2-indépendante impliquant une régulation négative des points de contrôle de la microglie, suivie par l’activation d’un programme Trem2-dépendant. Ce type unique de microglie a le potentiel de limiter la neurodégénérescence, ce pouvant induire d’importantes implications dans le cadre des futurs traitements contre la MA et d’autres maladies neurodégénératives.   Hadas Keren-Shaul, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 8 juin 2017

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Identification de cellules progénitrices luminales multipotentes dans des cultures d’organoïde de prostate humaine

Les orgaoïdes de prostate sont dérivés de cellules humaines luminales et basales uniques, fournissant ce faisant l'évidence directe d'une cellule luminale progénitrice issue de la prostate humaine.
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867414010484

La glande prostatique est constituée de cellules basales et luminales arrangées en un épithélium pseudostratifié. Dans les modèles de recombinaison de tissu, seules les cellules basales reconstituent une glande prostatique; toutefois, les expériences de traçage de lignée murine montrent que les cellules luminales génèrent les cellules basales. Cela reste un défi que de poursuivre des investigations sur la structure moléculaire liée à ces transitions et de définir si ces dernières s’appliquent aux êtres humains, du fait du manque de conditions de culture reproduisant l’architecture de la glande prostatique. Ici, nous décrivons un système de culture en 3D permettant l’expansion à long terme des organoïdes prostatiques primaires murins et humains, composés de cellules basales CK5+ et de cellules luminales CK8+ totalement différenciées. Les organoïdes sont des entités génétiquement stables, ils reconstituent la glande prostatique pour les tests de recombinaison génétique, et peuvent être l’objet de manipulations à but expérimental. Les cellules luminales et basales humaines donnent naissance à des organoïdes, ce sont toutefois les organoïdes dérivés de cellules luminales qui reproduisent au mieux la glande prostatique. Ces données soutiennent le modèle de cellules progénitrices luminales provenant de lignées multiples pour la reconstitution de tissu prostatique et pour l’établissement d’un système modulaire applicable aux études mécanistiques. Wouter R. Karthaus et al, dans Cell, publication en ligne en avant – première, 4 septembre 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ