#thelancetrespiratorymedicine #MPOC #tiotropium #olodaterol Tiotropium et olodaterol dans la prévention des exacerbations dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (DYNAGITO) : essai en double-aveugle, randomisé, à groupes parallèles, contrôlé par médicament actif

Radiographie aux Rayons X d'une exacerbation dans la MPOC.

Les combinaisons de bronchodilatateurs à action prolongée sont recommandées pour la réduction des exacerbations dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Il reste encore à déterminer si la combinaison de l’olodaterol, un ß-agoniste à action prolongée, avec le tiotropium, un anti-muscarinique à action prolongée, réduit le taux des exacerbations en comparaison du tiotropium seul.

Dans cet essai en double-aveugle, randomisé, à groupes parallèles, contrôlé par médicament actif, nous avons réparti les patients en deux groupes par tirage au sort (1 :1), atteints de MPOC avec un historique d’exacerbations en utilisant un dispositif de randomisation par blocs aléatoires pour recevoir le tiotropium-olodaterol 5μg-5μg ou le tiotropium 5μg une fois par jour. Les patients prenant des corticoïdes par inhalation ont poursuivi ce traitement. Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel d’analyse des données n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation était le taux d’exacerbations modérées à sévères dans la MPOC à partir de la première dose de médicament jusqu’à 1 journée après la dernière administration dudit médicament. L’analyse principale a inclus tous les patients aléatoirement répartis dans les groupes qui avaient reçu effectivement le médicament à l’étude, quelle qu’en soit la dose ; sans avoir présenté de violations de protocole. (…).

Dans l’ensemble, 9009 patients provenant de 818 centres situés dans 51 pays ont été examinés. Nous avons recruté 7880 patients entre le 22 janvier 2015 et le 7 mars 2016 (âge moyen 66.4 ans [Erreur Standard ES 8.5], 5626 [71%] étaient de sexe masculin, Le pourcentage moyen atteint de la valeur prédite de VEMS était de 44.5% [ES 27.7]) : 3939 recevaient le tiotropium-olodaterol et 3491 le tiotropium (Rapport de Taux [RT] 0.93, Intervalle de Confiance [IC] 99% 0.85-1.02 ; p=0.0498), n’atteignant pas le niveau cible de significativité statistique, fixé à 0.01. La proportion de patients rapportant des événements indésirables était similaire entre les traitements.

La combinaison tiotropium + olodaterol n’a pas réduit le taux des exacerbations autant que ce à quoi nous pouvions nous attendre, en comparaison du tiotropium seul. Prof Peter M A Calverley, DSc, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, Early Online Publication, 28 mars 2018

Financement: Boehringer Ingelheim International GmbH

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #BPCO #béclométasone #tiotropium #formorterol #glycopyrronium Trithérapie à formulation extrafine par inhalateur monodose versus thérapie par agoniste muscarinique à longue durée d’action pour la maladie pulmonaire obstructive chronique (TRINITY) : essai randomisé, en double-aveugle, à groupes parallèles

Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:SpiraleDyspnee.png

Seules des données limitées sont disponibles, à l’heure actuelle, pour ce qui est de l’efficacité d’une trithérapie à base de deux bronchodilatateurs et des corticostéroïdes par inhalation dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (BPCO). Nous avons comparé le traitement à base de béclométasone propionate à formulation extrafine, formoterol fumarate, et glycopyrronium bromide (BDF/FF/GB; combinaison triple fixe) avec tiotropium, et BDP/FF + tiotropium (combinaison triple ouvert).

Pour cet essai randomisé, en double – aveugle et à groupes parallèles, les patients éligibles étaient atteints de BPCO, avec un volume expiratoire forcé en 1 sec. (FEV₁) inférieur à 50%, avec au moins une exacerbation de BPCO modérée à sévère au cours des 12 mois précédents, et un score total d’au moins 10 au Test d’Évaluation de la BPCO. Après une période d’entraînement de 2 semaines au cours de laquelle les patients prenaient une inhalation unique par jour de 18 μg de tiotropium par inhalateur monodose à poudre sèche, les patients ont été randomisés (2:2:1) à l’aide d’un système vocal interactif pour recevoir un traitement d’une durée de 52 semaines avec tiotropium, combinaison triple fixe, ou triple ouvert. La randomisation était stratifiée par pays et par sévérité de la maladie de limitation de débit d’air. Le critère principal d’évaluation de l’étude était le taux d’exacerbation sévère. Le critère secondaire d’évaluation de l’étude était le changement à partir de la ligne de base de la FEV₁ avant prise de médicament à la semaine 52. (…).

Entre le 21 janvier 2014, et le 18 mars 2016, 2 691 patients ont reçu la combinaison triple fixe (n=1 078), le tiotropium (n=1 075) ou la combinaison triple ouvert (n=538). Les taux d’exacerbation modérée à sévère étaient de 0.46 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.41-0.51) pour la combinaison triple fixe, 0.57 (0.52-0.63) pour le tiotropium, et 0.45 (0.39-0.52) pour la combinaison triple ouvert ; la combinaison triple fixe s’est révélée supérieure au tiotropium (rapport des taux 0.80 [IC 95% 0.69-0.92] ; p=0.0025). Pour ce qui est de la FEV₁ avant prise de médicament à la semaine 52, la combinaison triple fixe était supérieure au tiotropium (différence moyenne 0.061 L [de 0.037 à 0.086] ; p<0.0001) et non inférieure à la combinaison triple ouvert (-0.003 L [de -0.033 à 0.027] ; p=0.85).

Des événements indésirables ont été rapportés par 594 (55%) patients sous combinaison triple fixe, 622 (58%) sous tiotropium, et 309 (58%) sous combinaison triple ouvert.

Dans notre étude TRINITY, le traitement avec la combinaison extrafine triple fixe a produit des bénéfices cliniques en comparaison du tiotropium chez les patients atteints de BPCO symptomatique avec FEV₁ inférieure à 50%, et un historique d’exacerbations. Prof Jørgen Vestbo, DMedSc, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 3 avril 2017

Financement : Chiesi Farmaceutici SpA.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ   

#thelancetrespiratorymedicine #MPOC #exacerbations #éosinophiles Numération sanguine des éosinophiles et dans le cas de maladie pulmonaire obstructive chronique sévère après retrait des corticostéroïdes inhalés : analyse post-hoc de l’essai WISDOM

Patient atteint de MPOC.
Source: http://oriimcq.oiiq.org/volume-02-numero-01/tendances-infirmieres

La numération sanguine des éosinophiles pourrait prédire la réponse aux corticostéroïdes inhalés (CSI) chez les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) et un historique d’exacerbations. Nous avons utilisé les données de l’essai WISDOM pour évaluer si les patients atteints de MPOC présentant une numération sanguine des éosinophiles plus élevée étaient plus susceptibles de présenter des exacerbations si les CSI leur étaient retirés.

WISDOM est un essai randomisé à groupes parallèles effectué sur une période de 12 mois au cours duquel  les patients ont reçu 18 μg de tiotropium, 100 μg de salmeterol, et 1 000 μg de fluticasone propionate tous les jours pendant 6 semaines, puis répartis de manière aléatoire (1:1) de manière électronique pour continuer le traitement CSI ou un traitement CSI réduit pendant 12 semaines.  Nous avons effectué une analyse post-hoc après retrait complet du traitement CSI (mois 3 à 12) afin de comparer le taux d’exacerbations et la durée nécessaire à leurs résolutions sur la base d’une numération des sous-groupes d’éosinophiles sanguins définis selon les niveaux de seuil de significativité sur le plan clinique. (…).

Sur les 2 296 patients recevant un traitement après retrait du CSI, le taux d’exacerbations modérées ou sévères était plus élevé dans le groupe de patients auxquels le CSI était retiré versus le groupe de patients à CSI maintenu, chez les patients avec numération sanguine des éosinophiles (sur le nombre total de globules blancs) de 2% ou plus (taux 1.22 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1.02-1.48]), 4% ou plus (1.63 [1.19-2.24]), et 5% ou plus (1.82 [1.20-2.76]). La croissance du taux d’exacerbations était plus prononcée, au fur et à mesure que les niveaux de seuil des éosinophiles s’élevaient, avec une interaction significative entre traitement et sous-groupe de patients présente chez 4% et 5% des sujets seulement. Des résultats similaires ont été observés pour des numérations seuil d’éosinophiles de 300 cellules par μL et de 400 cellules par μL, et les sous-groupes s’excluant mutuellement.

Les numérations sanguines d’éosinophiles au dépistage étaient liées aux taux d’exacerbations après retrait complet du CSI chez des patients atteints de MPOC  sévère ou très sévère avec historique d’exacerbations. Nos données suggèrent que les comptes de 4% ou plus ou de 300 cellules par μL ou plus, pourraient identifier un effet délétère du retrait du CSI, un effet non relevé chez la plupart des patients présentant des numérations sanguines d’éosinophiles inférieures à ces seuils. Dr Henrik Watz, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 7avril 2016

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #asthme #corticostéroïdes #tiotropium #salmeterol Tiotropium ou salmeterol comme traitement d’appoint additionné aux corticostéroïdes inhalés chez des patients atteints d’asthme modéré symptomatique: deux essais randomisés répétés, en double aveugle, contrôlés par placebo, sur groupes parallèles avec comparateur actif

Muqueuse bronchique. Coupe d'un épithélium bronchique pseudostratifié cilié présentant quelques cellules épithéliales dissociées par un oedème et des cellules inflammatoires avec une majorité de lymphocytes. coloration au bleu de toluidine. x125
(...)

L’asthme est une maladie inflammatoire bronchique, complexe et hétérogène dans ses manifestations. Son développement est favorisé par l’association d’une prédisposition génétique et d’une exposition à des facteurs liés à l’environnement et au mode de vie. Plus de 300 millions de personnes en sont atteintes à travers le monde, dont 40 % d’enfants. En France, l’asthme concerne environ 3,5 millions de personnes et occasionne chaque année environ 2 000 décès.

Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/asthme-identification-de-6-genes-associes-a-cette-maladie-dans-une-etude-mondiale

Chez les patients atteints d’asthme sévère, le tiotropium améliore la fonction pulmonaire et le risque d’exacerbation quand il est administré comme traitement d’appoint additionné aux corticostéroïdes à haute dose inhalés et aux agonistes β₂ à action prolongée. Notre but était d’évaluer l’innocuité et l’efficacité du tiotropium chez des patients atteints d’asthme modéré, symptomatiques malgré un traitement à base de corticostéroïdes inhalés à dose moyenne.

Nous avons effectué deux études répétées de 24 semaines, randomisées, en double – aveugle, contrôlées par placebo, sur groupes parallèles avec comparateur actif dans 233 sites situés dans 14 pays. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans à 75 ans, atteints d’asthme symptomatique, montrant un volume expiratoire forcé en 1 sec (FEV₁) de 60-90% de celui prédit malgré la prise de corticostéroïdes inhalés à dose moyenne, et qui n’avaient jamais fumé ou qui étaient anciens fumeurs depuis au moins une année avec un historique de tabagisme de 10 paquets-années ou moins. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1:1:1) à l’aide d’une séquence pseudo-randomisée générée par ordinateur, pour recevoir le tiotropium 5 µg ou 2.5 µg une fois par jour, le salmeterol 50 µg deux fois par jour, ou le placebo ; tout en poursuivant le traitement aux corticostéroïdes initialement prescrit. Ni les patients, ni les investigateurs de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Les critères principaux conjoints d’évaluation, définis à l’avance et évalués à 24  semaines de l’ensemble d’analyse intégral comprenaient la réponse maximale FEV₁ mesurée dans les 3 premières heures après la prise de médicament du soir, ainsi que le taux de réponse de la part des patients selon le questionnaire en sept questions de l’Asthma Control Questionnaire (ACQ-7). (…).

Entre le 24 août 2010 et le 13 novembre 2012, nous avons assigné 2 103 patients au groupe tiotropium 5 µg (n=519), au groupe tiotropium 2.5 µg (n=520), au groupe salmeterol (n=541), et au groupe placebo (n=523) ; 1 972 (94%) patients ont participé à l’étude jusqu’à son terme. Les réponses FEV₁ en aigu et au long cours étaient significativement plus importantes sous tiotropium et salmeterol que sous placebo et étaient similaires dans les deux études. Dans l’analyse des données mutualisées, la différence en FEV₁ versus placebo « en aigu » était de 185 mL (Intervalle de Confiance [IC] 95% 146-223) dans le groupe tiotropium 5 µg, de 223 mL (185-262) dans le groupe tiotropium 2.5 µg, et de 185 mL (158-234) dans le groupe salmetrol (différence significative : p<0.0001 pour tous) ; la différence en FEV₁ « au long cours » était de 146 mL (IC 95% 105-188), de 180 mL (138-221), et de 114 mL (73-155 ; p<0.0001 pour tous), respectivement. Il y a eu un taux de répondants au questionnaire ACQ-7 dans le groupe tiotropium 5 µg (Odds Ratio [OR] 1.32, IC 95% 1.02-1.71 ; p=0.035) et 2.5 µg (1.33, 1.03-1.72 ; p=0.031), et dans le groupe salmeterol (1.46, 1.13-1.89 ; p=0.0039), que dans le groupe placebo. 48 (2%) des 2 100 patients ont présenté des événements indésirables graves (tiotropium 5 µg n=11, tiotropium 2.5 µg n=12, salmetrol n=11, placebo n=14).

Le tiotropium comme traitement d’appoint additionné aux corticostéroïdes réduit l’obstruction des voies respiratoires et améliore le contrôle de l’asthme chez les patients atteints d’asthme symptomatique modéré. Les schémas de réponse aux deux doses de tiotropium étaient similaires à ceux obtenus sous salmeterol, et tous les médicaments actifs ont montré une bonne innocuité et une bonne tolérance. Le tiotropium se révèle être un bronchondilatateur sûr et efficace, et une alternative au salmeterol dans cette population de patients. Prof Huib A M Kerstjens, MD et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant – première, 11 février 2015

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ