Redondance et rétrocontrôle de la signalisation de régulation du récepteur à activité tyrosine kinase

Voies des MAP-kinases impliquées dans la tumorignénèse thyroïdienne. On remarquera, en amont, le rôle du récepteur à activité tyrosine kinase (RTK) comme relais dans la signalisation menant à la prolifération cellulaire.
Source iconographique: http://rms.medhyg.ch/article_p.php?ID_ARTICLE=RMS_231_0018

Les cellules de mammifères possèdent de multiples mécanismes de régulation permettant de gérer les perturbations de l’homéostasie cellulaire, notamment les boucles de régulation et le dialogue entre les voies de signalisation majeures. 

Alors que ces mécanismes sont primordiaux pour la survie des cellules soumises à des changements physiologiques dynamiques, ils représentent un obstacle au traitement efficace du cancer. Dans cette revue de littérature, nous décrivons toutes les connaissances acquises au niveau des interactions entre les voies de signalisation du récepteur à activité tyrosine kinase, et comment ces connaissances peuvent être d’utilité pour la conception rationnelle de thérapies plus efficaces contre le cancer. Chong Sun et René Bernards, dans Trends in Biochemical Sciences, publication en ligne en avant – première, 16 septembre 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Associations de polymorphisme mononucléotidique avec réponse et effets toxiques d'un traitement en première ligne au sunitinib chez des patients atteints de carcinome des cellules rénales: une étude d'observation multicentrique et prospective

Stroma caractéristique des carcinomes à cellules rénales conventionnelles. Source: www.jle.com/.../article.phtml?fichier=images.htm

Le sunitinib est inhibiteur des tyrosines kinases avec une efficacité thérapeutique avérée dans le traitement du carcinome des cellules rénales; mais certains patients ne répondent pas au traitement, et d'autres se voient réduire les doses du fait de la toxicité du traitement. Du fait de l'absence de marqueurs connus,  prédicteurs    de  la réponse et /ou de la toxicité d'un traitement au sunitinib, notre but était de trouver des marqueurs  génétiques prédictifs de la réponse ou de la toxicité d'un traitement au sunitinib.  

Dans notre étude d'observation prospective, nous avons inclus des adultes (âge: >= 18 ans) atteints d'un carcinome rénal à cellules claires, provenant de 15 institutions du Groupe Espagnol d'Oncologie du Tractus Génito-Urinaire. Les patients ont reçu du sunitinib selon un protocole construit selon les directives de pratique locale. Nous avons mesuré la réponse au traitement selon les critères RECIST, la survie sans progression (SSP), la survie globale et la toxicité du sunitinib avec 16 polymorphismes - clef chez 9 gènes: VEGFR2 (rs2305948 et rs1870377), VEGFR3 (rs307826, rs448012, et rs307821), PDGFR-alpha (rs35597368), VEGF-A (rs2010963, rs699947 et rs1570360), IL8 (rs1126647), CYP3A4 (rs2740574), CYP3A5 (rs776746), ABCB1 (rs1045642, rs1128503 et rs2032582) et ABCB2 (rs2231142). Nous avons mesuré la corrélation existant entre efficacité et toxicité par l'utilisation d'analyses statistiques multivariée et univariée (avec paramètres cliniques associés). Les résultats globaux de l'étude ont été ajustés selon la méthode de Bonferroni (avec une valeur de p < 0,0031 considérée comme significative avant ajustement, et prédictive d'une significativité post ajustement).

Nous avons enrolé 101 patients entre le 10 octobre 2007 et le 13 décembre 2010. 95 de ces patients ont été inclus dans les analyses de toxicité et 89 patients ont été inclus dans les analyses d'efficacité. Deux (2) polymorphismes VEGFR3 faux-sens ont été associés à une SSP réduite avec sunitinib dans l'analyse multivariée (...): rs307826 et rs307821. L'allèle induisant un métabolisme élvé CYP3A5*1 (rs776746) était associé, dans une analyse multivariée, avec un risque accru de réduction des doses due à la toxicité (...).

Les polymorphismes VEGFR3 et CYP3A5*1 pourraient définir un échantillon de patients atteints de carcinome des cellules rénales avec une réponse et une tolérance au sunitinib réduites. Si cela se confirme, ces résultats pourraient provoquer des études interventionnelles proposant des approches thérapeutiques alternatives pour les patients porteurs des ces variants. Jesus Garcia-Donas et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication 18 october 2011, in press

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ