#Cell #tumeur #évolutiontumorale #plasticité Le traçage de la lignée révèle la phylodynamique, la plasticité et les voies d'évolution de la tumeur

 

Le traçage (technique de suivi) d'une lignée cellulaire transformée révèle différentes destinées des cellules transformées.

L'évolution tumorale est entraînée par l'acquisition progressive d'altérations génétiques et épigénétiques qui permettent une croissance et une expansion incontrôlées vers les tissus voisins et distaux. L'étude des relations phylogénétiques entre les cellules cancéreuses fournit des informations clés sur ces processus. Ici, nous avons introduit un système de traçage de lignée en évolution avec la lecture d’une séquence d’ARN unicellulaire dans un modèle murin d'adénocarcinome pulmonaire induit par Kras; Trp53 (KP) et suivi l'évolution de la tumeur des cellules transformées uniques aux tumeurs métastatiques à une résolution sans précédent. Nous avons constaté que la perte de l'état initial stable de type alvéolaire de type 2 s'accompagnait d'une augmentation transitoire de la plasticité. Cela a été suivi par l'adoption de programmes de transcription distincts qui permettent une expansion rapide et, finalement, un balayage clonal de sous-clones stables capables de métastaser. Enfin, les tumeurs se développent selon des trajectoires évolutives stéréotypées ; la perturbation des suppresseurs de tumeurs supplémentaires accélère leur progression en créant de nouvelles trajectoires. Notre étude élucide la nature hiérarchique de l'évolution tumorale et, plus largement, permet des études approfondies de la progression tumorale. Dian Yang, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 5 mai 2022 

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #CBNPC #dabrafenib #BRAFkinase #BRAFV600E Dabrafenib chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules avancé BRAFV600E-positif : étude multicentrique de phase 2 à simple bras

Adénocarcinome bronchique. Marquage du récepteur de la neurotensine.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/un-biomarqueur-pronostic-de-l-evolution-du-cancer-du-poumon

Des mutations activatrices BRAF^V600E (Val600Glu) sont rencontrées chez environ 1-2% des adénocarcinomes du poumon, qui pourraient fournir une opportunité de traitement ciblé chez ces patients. Le dabrafenib est un inhibiteur sélectif de la BRAF kinase, administré per os. Nous avons effectué un essai, afin d’évaluer l’activité clinique du dabrafenib chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé positif pour la mutation BRAF^V600E.

Dans cette étude multicentrique ouverte de phase 2, nous avons recruté des patients atteints de CBNPC métastatique BRAF^V600E de stade IV, préalablement traités  ou non préalablement traités. Les patients ont reçu du dabrafenib 150 mg deux fois par jour. Le critère principal d’évaluation était la mesure de la réponse globale au traitement par l’investigateur, effectuée chez des patients qui qui avaient reçu au moins une dose de dabrafenib ; la sécurité était aussi évaluée dans cette population. La présente étude est encore en cours ; il n’y a plus de recrutement de patients. (…).

Entre le 3 août 2011 et le 25 février 2014, 84 patients ont été recrutés, dont six d’entre eux avait déjà reçu un traitement systémique contre le CBNPC. 26 sujets sur les 78 patients ont obtenu une réponse globale au traitement, selon les mesures effectuées par l’investigateur (33% [Intervalle de Confiance -IC- 23-45]). Quatre des six patients préalablement traités et inclus dans la présente étude ont obtenu une réponse objective au traitement. Un  patient est décédé d’une hémorragie intracranienne due à la prise du médicament à l’étude, selon l’investigateur. Des évènements indésirables graves ont été rapportés chez 35 (42%) patients sur 84. L’évènement indésirable de grade 3 ou plus le plus fréquent était carcinome épidermoïde de la peau chez dix (12%) patients, asthénie chez quatre (5%), et carcinome basocellulaire chez quatre (5%).

Le dabrafenib a montré une activité clinique dans le CBNPC BRAF^V600E-positif. Nos résultats suggèrent que le dabrafenib pourrait représenter une option de traitement chez cette population de patients chez lesquels les options thérapeutiques sont limitées. David Planchard MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 11 avril 2016

Financement : Glaxosmithkline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#adenocarcinomepulmonaire #EGFR #mutation #afatinib #pemetrexed #cisplatine #gemcitabine Afatinib versus chimiothérapie à base de cisplatine pour le traitement de l’adénocarcinome pulmonaire positif pour les mutations de l’EGFR (LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6) : analyse de données de survie globale extraites de deux essais randomisés de phase 3

Adénocarcinome bronchique. (...)
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/un-biomarqueur-pronostic-de-l-evolution-du-cancer-du-poumon

Notre but était d’étudier l’effet de l’afatinib sur les données de survie de patients atteints d’adénocarcinome pulmonaire positif pour les mutations de l’EFGR à l’aide d’une analyse de données extraites de deux essais de phase 3, ouverts et randomisés.

Des patients non préalablement traités, atteints d’un adénocarcinome pulmonaire de stade IIIB ou IV positif pour les mutations de l’EGFR, ont été recrutés sur les essais LUX-Lung 3 (n=345) et LUX-Lung 6 (n=364). Ces patients ont été répartis de manière aléatoire selon un ratio 2:1 pour recevoir soit afatinib, soit la chimiothérapie (pemetrexed-cisplatine [LUX-Lung 3] ou gemcitabine-cisplatine [LUX-Lung 6]), stratifiés en fonction de la mutation EGRF présente (délétion de l’exon 19 [del19], Leu858Arg, ou autre), et leur origine ethnique (LUX-Lung 3 uniquement). Nous avons planifié les analyses sur données complètes de survie globale sur population en intention de traiter après 209 décès (LUX-Lung 3) et 237 décès (LUX-Lung 6) respectivement. (…).

La durée médiane de suivi de l’essai LUX-Lung 3 était de 41 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 35-44]) ; 213 (62%) patients sur 345 sont décédés.

La durée médiane de suivi de l’essai LUX-Lung 6 était de 33 mois (IQR 31-37) ; 246 (68%) patients sur 364 sont décédés.

Dans l’essai LUX-Lung 3, la durée médiane de survie était de 28.2 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 24.6-33.6) dans le groupe afatinib et de 28.2 mois (20.7-33.2) dans le groupe pemetrexed-cisplatine (Hazard Ratio [HR] 0.88, IC 95% 0.66-1.17, p=0.39).

Dans l’essai LUX-Lung 6, la durée médiane de survie était de 23.1 mois (IC 95% 20.4-27.3) dans le groupe afatinib et de 23.5 mois (18.0-25.6) dans le groupe gemcitabine-cisplatine (HR 0.72-1.22, p=0.31).

Cependant, les analyses préplanifiées ont montré que la survie globale était significativement plus longue chez les patients porteurs de tumeurs del19-positives dans le groupe afatinib que dans le groupe chimiothérapie, dans les deux essais : dans l’essai LUX-Lung 3, la durée médiane de survie globale était de 33.3 mois (IC 95% 26.8-41.5) dans le groupe afatinib versus 21.1 mois (16.3-30.7) dans le groupe chimiothérapie (HR 0.54, IC 95% 0.36-0.79, p=0.0015) ; dans l’essai LUX-Lung 6, cette durée était de 31.4 mois (IC 95% 24.2-35.3) versus 18.4 mois (14.6-25.6), respectivement (HR 0.64, IC 95% 0.44-0.94, p=0.023). 

En revanche, il n’a pas été noté de différence significative par groupe de traitements chez les patients porteurs de tumeurs EFGR Leu858Arg-positives ni dans le premier, ni dans le deuxième essai : dans l’essai LUX-Lung 3, la durée médiane de survie globale était de 27.6 mois (19.8-41.7) dans le groupe afatinib versus 40.3 mois (24.3-non estimable) dans le groupe chimiothérapie (HR 1.30, IC 95% 0.80-2.11, p=0.29) ; dans l’essai LUX-Lung 6, elle était de 19.6 mois (IC 95% 17.0-22.1) versus 24.3 mois (19.0-27.0), respectivement (HR 1.22, IC 95% 0.81-1.83, p=0.34).

Dans les deux essais, les événements indésirables de grade 3-4 liés à afatinib les plus fréquents étaient éruption cutanée ou acné (37 [16%] patients sur 229 dans l’essai LUX-Lung 3 et 35 [15%] patients sur 239 dans l’essai LUX-Lung 6), diarrhée (33 [14%] et 13 [5%]), périonyxis (26 [11%] dans l’essai Lux-Lung 3 seulement), et stomatite ou mucosite (13 [5%] dans l’essai LUX-Lung 6 seulement). 

Dans l’essai LUX-Lung 3, neutropénie (20 [18%] patients sur 111) ; fatigue (14 [13%]) et leucopénie (neuf [8%]) étaient les événements indésirables de grade 3-4 liés à la chimiothérapie les plus fréquents, alors que dans l’essai LUX-Lung 6, les événements indésirables de grade 3-4 liés à la chimiothérapie les plus fréquents étaient neutropénie (30 [27%] patients sur 113), vomissement (22 [19%]), et leucopénie (17 [15%]).

Bien que l’afatinib n’ait pas produit d’amélioration de la survie globale sur l’ensemble de la population de patients, la survie globale était améliorée avec le médicament destiné aux patients porteurs de mutations EGFR del19. L’absence d’un effet chez les patients porteurs de mutations EGFR Leu858Arg suggère que la pathologie EGFR del19-positive pourrait être distincte de la pathologie Leu858Arg-positive et que lesdits sous-groupes devraient faire l’objet d’analyses distinctes lors de futurs essais. Prof James Chih-Hsin Yang MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 11 janvier 2015

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ