#thelancethaematology #leucémiemyéloïde #treosulfan #busulfan #fludarabine [Treosulfan ou Busulfan] plus Fludarabine comme traitement de préparation à une transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques chez des patients atteints de leucémie myéloïde aigue ou syndrome myélodysplasique (MC-FludT.14/L) : essai de phase 3 randomisé de non-infériorité

Tumeur myélodysplasique de la rate
Trait rouge: rate
Trait vert: rein
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Tumor_Myelodysplastic_Spleen.JPG

Les améliorations à apporter dans les régimes médicamenteux de préparation à une transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) représentent des besoins médicaux non satisfaits à l’heure actuelle auprès des patients âgés en état de comorbidités, atteints de leucémie myéloïde aigue ou de syndrome myélodysplasique. Notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du conditionnement à l’aide de l’administration de treosulfan plus fludarabine en comparaison de l’administration à intensité réduite de busulfan plus fludarabine dans cette population.

Nous avons réalisé un essai ouvert de non-infériorité de phase 3, randomisé, dans 31 centres de transplantation situés en France, Allemagne, Hongrie, Italie, et Pologne. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans à 70 ans inclus, étaient atteints de leucémie myéloïde aigue en première rémission ou en rémission complète consécutive (numération des blastes < 5% dans la moëlle osseuse) ou de syndrome myélodysplasique (numération des blastes < 20% dans la moëlle osseuse), présentant un index de Karnofsky de 60% ou plus, et étaient admissible à une HSCT allogénique (…). Les patients étaient répartis au hasard (1:1) pour recevoir 10 g/m² par jour de treosulfan par voie intraveineuse sur 2h, pendant 3 jours (jours -4 à -2) ou 0.8 mg /kg de busulfan par voie intraveineuse sur 2h, à 6h d’intervalle aux jours -4 et -3.  Les deux groupes ont reçu 30 mg / m² de fludarabine par jour pendant 5 jours (jours -6 à -2). Le critère principal était la survie sans évènement deux ans après l’intervention HSCT. La marge de non-infériorité était un hazard ratio (HR) de 1.3 . L’efficacité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu un traitement et qui avaient bénéficié de la transplantation, et l’innocuité chez tous les patients qui avaient reçu le traitement. (…).

Entre le 13 juin 2013 et le 3 mai 2016, 476 patients ont été recrutés (les 240 patients qui ont rejoint le groupe busulfan ont été transplantés et ont reçu le traitement intraveineux ; et parmi les 221 patients qui ont rejoint le groupe treosulfan, 221 ont reçu le traitement intraveineux et 220 ont été transplantés). A la deuxième analyse intermédiaire programmée à l’avance (9 novembre 2016), l’essai était interrompu du fait qu’il avait satisfaisait au critère principal. 

Ici, nous présentons l’analyse confirmatoire finale (date de fermeture des données : 31 mai 2017). La médiane de suivi était de 15, 4 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 8.8-23.6) chez les patients traités par treosulfan et de 17.4 mois (6.3-23.4) pour ceux traités par busulfan. La survie sans évènement à deux ans était de 64.0 % (Intervalle de Confiance - IC - 95% 56.0-70.9) dans le groupe treosulfan et de 50.4 % (42.8-57.5) dans le groupe busulfan (HR 0.65 [IC 95% 0.47-0.90] ; p<0.0001 pour la non-infériorité, p=0.0051 pour la supériorité). 

L’évènement indésirable de grade 3 ou plus le plus fréquemment rapporté était résultats anormaux de chimie du sang (33 [15%] patients sur 221 dans le groupe treosulfan versus 35 [15%] patients sur 240 dans le groupe busulfan) et troubles gastrointestinaux (24 [11%] patients versus 39 [16%] patients). Des évènements indésirables graves étaient rapportés chez 18 (8%) patients dans le troupe treosulfan et 17 (7%) patients dans le groupe busulfan. Les causes de décès étaient généralement liés à la transplantation.

Le treosulfan était non-inférieur au busulfan lorqu’utilisé en combinaison avec la fludarabine comme régime médicamenteux de préparation à une HSCT allogénique, pratiquée chez des patients en état de comorbidités atteints de leucémie myéloïde aigue et de syndrome myélodysplasique. Ces résultats améliorés chez les patients bénéficiant du régime de traitement treosulfan-fludarabine suggère son potentiel pour devenir un traitement standard préparatif dans cette population. Prof Dietrich Wilhelm Beelen, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 9 octobre 2019.

Financement : Medac GmbH

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #thérapiecellulaire #wiskottaldrich Thérapie cellulaire pour le traitement du syndrome de Wiskott-Aldrich à l’aide de cellules souches/progénitrices lentivirales hématopoïétiques : résultats intermédiaires d’une étude clinique ouverte de phase 1/2

Principe de la thérapie génique - Exemple
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:B%C3%A9b%C3%A9_bulle_m%C3%A9canisme.jpg

Le syndrome de Wiskott-Aldrich est une immunodéficience rare, mortelle, liée au chromosome X, caractérisée par une microthrombocytopénie, des infections, de l’eczema, de l’autoimmunité, et une maladie maligne. La thérapie génique à l’aide de cellules souches/progénitrices hématopoïétiques à vecteurs lentiviraux (HSPC) est un traitement potentiellement curatif représentant une alternative à la transplantation HSPC allogénique. Ici, nous faisons état de données d’innocuité et d’efficacité extraites d’une analyse intermédiaire de données obtenues chez des patients atteints d’un syndrome de Wiskott-Aldrich grave ayant  bénéficié d’une thérapie génique réalisée à l’aide d’un vecteur lentiviral.

Nous avons réalisé une étude clinique de phase 1/2 ouverte et non randomisée chez des patients pédiatriques atteints du syndrome de Wiskott-Aldrich, définit par soit une mutation du gène WAS ou l’absence d’expression de la protéine du syndrome de Wiskott-Aldrich (WASP) ou un score ≥ 3 au test clinique de Zhu. Nous avons inclus des patients ne disposant pas d’un frère ou d’une sœur présentant le même HLA ; ou, pour les enfants d’âge ≤ 5 ans, aucun donneur non-apparenté compatible 10/10 ou de donneur non-apparenté 6/6 de sang du cordon. Après un traitement au rituximab et un régime de conditionnement busulfan-fludaramine à intensité réduite, les patients ont reçu une perfusion intraveineuse de cellules autologues CD34+ génétiquement modifiées à l’aide d’un vecteur lentiviral codant pour le cDNA WAS humain.  Les critères principaux d’innocuité étaient l’innocuité du régime de conditionnement et du transfert du gène lentiviral dans les HSPCs. Les critères principaux d’efficacité étaient la survie globale, la prise de greffe correcte de HSPCs corrigées, une expression de la protéine WASP dérivée du vecteur, une fonction T-cellulaire améliorée, des réponses antigènes-spécifiques aux vaccinations, l’amélioration de la numération plaquettaire normalisation de la moyenne du volume plaquettaire. Les analyses planifiées sont présentées dans la population en intention de traiter. (…).

Entre le 20 avril 2010, et le 26 février 2015, neuf patients (tous de sexe masculin) ont été recrutés dont un a été exclu après la sélection ; l’âge des huit enfants traités s’échelonnait en 1.1 an et 12.4 ans. Au moment de l’analyse intermédiaire (date de fermeture de la base de données : 29 avril 2016), la durée moyenne de suivi était de 3.6 ans (de 0.5 an à 5.6 ans). La survie globale était de 100%. La greffe des HSPCs génétiquement corrigées était réussie et s’est maintenue chez tous les patients. La fraction de lymphocytes WASP-positifs lymphocytes a augmenté, partant d’une moyenne de 3.9% (fourchette : de 1.8-35.6) avant thérapie génique à 66.7% (55.7-98.6) à 12 mois après thérapie génique, alors que les plaquettes WASP-positives ont augmenté de 19.1% (de 4.1 à 31.0) à 76.6% (de 53.1 à 98.4). L’amélioration de la fonction immunitaire était montrée par la normalisation de la fonction cellulaire T in vitro et une interruption de la supplémentation en Immunoglobines réussie chez sept patients dont le suivi s’était étendu sur plus d’une année, suivi par une réponse antigène-spécifique à la vaccination. Les infections sévères ont diminué ; partant de 2.38 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.44-3.72) par patient-année d’observation (PAO) au cours de l’année avant la thérapie génique jusque 0.31 (0.04-1.11) par PAO au cours de la deuxième année après thérapie génique et 0.17 (0.00-0.93) par PAO au cours de la troisième année suivant la thérapie génique. Avant thérapie génique, la numération plaquettaire était inférieure à 20x10⁹ par L chez sept patients sur huit. À la dernière visite de suivi, la numération plaquettaire avait augmenté, pour atteindre 20-50x10⁹ par L chez un patient, 50-100x10⁹ par L chez cinq patients, et plus de 100x10⁹ par L chez deux patients; ce qui a eu pour conséquence le constat d’une indépendance entre transfusion plaquettaire et absence d’hémorragies sévères. 

27 événements indésirables graves sont survenus après la thérapie génique chez six patients, 23 (85%) événements étant infectieux (pyrexie [cinq évènements chez trois patients], infections liées au dispositif médical - un cas de septicémie inclus [quatre évènements chez trois patients], et gastroentérite – un cas dû au rotavirus inlcus [trois évènements chez deux patients]) ; ces derniers sont survenus au cours des 6 premiers mois de suivi, pour la plupart. Ni réaction adverse au médicament à l’étude ni prolifération maligne ou de leucémie n’ont été relevées après thérapie génique.

Les données de cette étude montrent que la thérapie génique représente une option de traitement valable chez les patients atteints de syndrome de Wiskott-Aldrich sévère, particulièrement chez ceux bénéficiant d’un donneur d’HSPC approprié à disposition. Francesca Ferrua, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 10 avril 2019

Financement : Fondation Téléthon Italie, Glaxosmithkline, et Orchard Therapeutics

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ    

Rituximab après traitement de conditionnement en cas de lymphome et transplantation de cellules souches allogéniques pour le traitement d’un lymphome non-Hodgkinien, récidivant et réfractaire agressif (SDHNHL R3) : essai de phase 2, ouvert et randomisé

Lymphome pulmonaire. Copyright Inserm / L Guillevin

La transplantation de cellules souches allogéniques n’a eu qu’un succès limité jusqu’à présent, lorsqu’ appliquée chez des patients atteints de lymphome agressif récidivant et réfractaire des cellules B ou des cellules T. Nous avons poursuivi des investigations sur l’effet de l’addition de rituximab au traitement prophylactique contre la maladie du greffon contre l’hôte après transplantation, et estimé la survie globale sous traitement de conditionnement intensif myélo-ablatif contre le lymphome.

Nous avons effectué cette étude de phase 2 ouverte et randomisée dans sept centres de transplantation situés en Allemagne. Nous avons recruté des patients atteints de lymphome agressif primaire et réfractaire des cellules B ou des cellules T, de récidive précoce (<12 mois après un traitement de première intention), ou récidivant après transplantation autologue. Le conditionnement à la fludarabine (125 mg/m²), busulfan (12 mg/kg per os ou 9.6 mg/kg par voie intraveineuse), et cyclophosphamide (120 mg/kg) a été suivi d’une transplantation allogénique de cellules souches. Les patients ont été assignés de manière aléatoire (1:1) pour recevoir rituximab (375 mg/m² aux jours 21, 28, 35, 42, 175, 182, 189, et 196) ou non. L’allocation a été effectuée à l’aide d’une séquence générée par ordinateur ; les patients ont été stratifiés par sous-type histologique (lymphome des cellules B versus lymphome des cellules T) et la compatibilité du donneur (HLA identique versus HLA différente). Les investigateurs et les patients avaient accès au tableau de randomisation. Les critères primaires d’évaluation étaient l’incidence de maladie de greffon contre l’hôte aigüe de grade 2-4 dans chaque groupe de traitement et la survie globale à un an dans chacun des groupes combinés. Toutes les analyses ont été faites sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 16 juin 2004 et le 24 mars 2009, nous avons dépisté 86 patients en avons recruté 84 ; 82 ont été répartis de manière aléatoire dans chacun des groupes. L’incidence cumulée de maladie du greffon contre l’hôte aigüe de grade 2-4 était de 46% (Intervalle de Confiance -IC- 95% 32-62) dans le groupe rituximab et de 42% (IC 95% 29-59) dans le groupe sans rituximab (hazard ration [HR] 0.91, IC 95% 0.52-1.60 ; p=0.74). La survie globale à un an pour l’étude sur population totale incluse dans l’étude était de 52% (IC 95% 41-62). Des effets toxiques hématologiques de grade 4 et alopécies de grade 3 sont survenus chez tous les patients. Les effets toxiques non-hématologiques de grade 5 étaient pneumonie (neuf cas dans le groupe sans rituximab versus 10 dans le groupe rituximab) et autres infections (sept versus quatre).

Le traitement de conditionnement myélo-ablatif contre le lymphome développé ici se révèle prometteur chez des patients atteints de lymphome agressif des cellules B et des cellules T. Cependant, l’adjonction de rituximab n’a eu d’influence d’incidence ni sur la maladie du greffon contre l’hôte, ni sur la survie globale. Bertram Glass MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 12 mai 2014

Financement : Hoffmann-La Roche, Amgen, Astellas Pharma

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ