#thelancet #cirrhose #cirrhosedécompensée #albumine Administration d’albumine à long terme dans la cirrhose décompensée (ANSWER) : une essai randomisé ouvert

Albumine Humaine prête à l'emploi
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Flascons_Grifols.JPG

Les preuves concernant l’efficacité à long terme de l’administration d’albumine humaine (HA) chez des patients atteints de cirrhose décompensée sont rares. L’étude Albumine Humaine pour le Traitement de l’Ascite chez des Patients atteints de Cirrhose Hépatique (ANSWER) a été réalisée pour clarifier cette question.

Nous avons réalisé cet essai pragmatique en ouvert et à groupes parallèles, réalisé à l’initiative des investigateurs dans 33 hôpitaux universitaires et non-universitaires situés en Italie. Nous avons réparti des patients atteints de cirrhose et d’ascite non compliquée qui étaient traités avec des médicaments anti-aldostérone (≥ 25 mg/jour) pour recevoir soit un traitement médical standard (SMT) ou SMT + HA (40 g deux fois par jour pendant 2 semaines, puis 40 g par semaine) sur une période de temps allant jusqu’à 18 mois. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la mortalité à 18 mois, (...) et l’analyse du temps de survie chez les patients dans la population en intention de traitée modifiée et la population per protocole. (…).

Du 2 avril 2011 au 27 mai 2015, 440 patients ont été répartis de manière aléatoire pour en inclure 431 dans la population en intention de traiter modifiée analysée. 38 patients sur 218 sont décédés dans le groupe SMT + HA et 46 sur 213 dans le groupe SMT. (Estimations selon Kaplan-Meier 77% versus 66% ; p=0.028), résultant en une diminution de 38% du ratio standardisé de mortalité (0.62 [Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.40-0.95]). 46 (22%) patients du groupe SMT et 49 (22%) du groupe SMT + HA ont présenté des événements indésirables de grade 3-4 non reliés au statut hépatique.

Dans cet essai, l’administration à long terme de HA prolonge la survie globale et pourrait agir en tant que traitement modificateur de la maladie chez des patients atteints de cirrhose décompensée. Paolo Caraceni, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 31 mai 2018

Financement : Agence Italienne du Médicament

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #cardiopathie #SGLT2 #albuminurie #empagliflozine Effets de l’empagliflozine sur le taux albumine/créatinine chez les patients atteints de diabète de type 2 et d’une maladie cardiovasculaire établie : analyse exploratoire de l’essai randomisé EMPA-REG OUTCOME randomisé contrôlé par placebo

Structure de l'Empagliflozine
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/File:Empagliflozin.svg

Dans l’analyse mutualisée d’essais à court terme, des traitements à court terme avec l’inhibiteur du sodium/glucose cotransporteur 2 (SGLT2) empagliflozine a diminué l’albuminurie chez les patients atteints de diabète de type 2 et de maladie cardiovasculaire établie, en vertu de l'albuminurie à la ligne de base.

Dans cet essai randomisé, en double-aveugle, contrôlé par placebo, réalisé dans 590 sites situés dans 42 pays, nous avons réparti de manière aléatoire des patients âgés de 18 ans ou plus, atteints de diabète de type 2 et de maladie cardiovasculaire établie (1:1:1) pour recevoir empagliflozine 10 mg, empagliflozine 25 mg ou le placebo en plus du traitement standard jusqu’à ce qu’au moins 691 patients présente un événement prédéfini, inclus dans les résultats principaux recueillis.  Nous avons effectué la randomisation à l’aide d’une séquence générée par ordinateur. (…). Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Les critères principaux et secondaires d’efficacité et d’innocuité de cet essai ont été l’objet d’une autre publication. Nous rapportons ici les données de rapports albumine/créatinine (UACR) pour le groupe mutualisé empagliflozine versus placebo selon le status d’albuminurie à la ligne de base (normoalbuminurie : UACR < 30 mg/g ; microalbuminurie : UACR de ≥ 30 à ≤ 300 mg/g ; et macroalbuminurie : UACR ˃ 300 mg/g). Nous avons effectué l’analyse à l’aide d’un modèle mixte de mesures répétées incluant des tests Post Hoc. (…).

Entre le 1^er septembre 2010 et le 22 avril 2013, nous avons réparti de manière aléatoire 7 028 patients aux groupes de traitements et 7 020 patients ont reçu les traitements.  A la ligne de base, nous avions obtenu des données UACR pour 6 953 patients : 4 171 (59% des patients traités ; 1 382 recevant le placebo et 2 789 recevant l’empagliflozine) étaient normoalbinuriques, 2013 (29% ; 675 recevant le placebo et 1 338 recevant l’empagliflozine) présentaient une microalbuminurie, et 769 (11%, 260 recevant le placebo et 509 recevant l’empagliflozine) présentaient une macroalbuminurie.

La durée médiane de traitement était de 2.6 années (Intervalle Interquartile [IQR] 2.0-3.4 ; 136 semaines) et la période moyenne sous observation était de 3.1 ans (2.2-3.6 ; 164 semaines). (…). Les patients recevant un traitement empagliflozine présentaient une probabilité meilleure d’avoir une amélioration soutenue de leur statut d’albuminurie, passant d’un stade de microalbuminurie à un stade de normoalbuminurie (hazard ratio [HR] 1.43, Intervalle de Confiance [IC] 95% de 1.22 à 1.67 ; p<0.0001) ou d’un stade de macroalbuminurie à un stade de microalbuminurie ou normalbuminurie (HR 1.82, de 1.40 à 2.37 ; p<0.0001), et une probabilité moindre de présenter une détérioration continue de leur statut d’albuminurie, c’est-à-dire de passer d’un stade de normoalbuminurie à un stade de microalbuminurie ou macroalbuminurie (HR 0.84, de 0.74 à 0.95 ; p=0.0077). La proportion de patients présentant des événements indésirables, des événements indésirables graves, et des événements indésirables conduisant à une sortie d’étude a augmenté, de pair avec la détérioration du statut de l’UACR à la ligne de base, mais étaient similaires entre les groupes de traitements. La proportion de patients présentant des infections génitales était plus importante sous empagliflozine que sous placebo dans tous les sous-groupes (…).

Ces résultats montrent les bénéfices de l'empagliflozine (…) sur l’excrétion de l’albumine, abstraction faite de l’albuminurie à la ligne de base. David ZI Cherney, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 27 juin 2017

Financement : Boehringer Ingelheim et Eli Lilly and Company Diabetes Alliance

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#rein #albumine #créatinine #hypertension #rénine #angiotensine #eplerenone #aldostérone Effet anti-albuminurique du bloqueur de l’aldostérone eplerenone chez les patients hypertendus non-diabétiques présentant une albuminurie : essai en double – aveugle, randomisé, et contrôlé par placebo

les principales complications associées à l'hypertension artérielle.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/circulation-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/hypertension-arterielle

Les inhibiteurs du système rénine-angiotensine ont des effets rénoprotecteurs chez les patients atteints de maladies rénales chroniques, mais la plupart des patients traités avec ces médicaments montrent quoi qu’il en soit une excrétion résiduelle d’albumine. Quelques études cliniques ont montré que le blocage des récepteurs aux minéralocorticoïdes diminue l’albuminurie. Le but de notre étude était d’examiner les effets bénéfiques de l’addition d’eplerenone, antagoniste sélectif de l’aldostérone aux inhibiteurs du système rénine-angiotensine chez les patients hypertendus atteints d’une maladie rénale non-diabétique.

Dans cet essai en double – aveugle, randomisé et contrôlé par placebo, nous avons recruté des patients atteints d’hypertension, âgés de 20 à 79 ans, présentant une albuminurie (ratio albumine/créatinine urinaire [UACR] de 30-599 mg/g) dans la première urine évacuée du matin, un taux de filtration glomérulaire de 50 mL/min et pour 1.73 m² ou plus de surface glomérulaire ; et qui avaient reçu un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, un bloqueur du récepteur à l’angiotensine, ou les deux, sur une période de 8 semaines au minimum. Les participants étaient patients dans 59 cliniques ou hôpitaux situés au Japon. Les patients éligibles ont été répartis de manière aléatoire selon un ratio (1:1), stratifiés en fonction de paramètres relevés à la ligne de base, pour recevoir soit l’eplerenone à faible dose (50 mg / jour) soit le placebo, tout en poursuivant la prise de leur traitement anti-hypertenseur standard afin d’atteindre les objectifs thérapeutiques (< 130/80 mm Hg) pendant 52 semaines. Nous avons évalué l’efficacité chez tous les patients recevant le traitement qui leur était assigné, produit des résultats sur échantillons d’urine à la ligne de base et après traitement, et qui se maintenaient non-perdus de vue au suivi. Nous avons évalué l’innocuité chez tous les patients recevant les traitements qui leur étaient assignés. Le paramètre d’efficacité primaire était le pourcentage de changement en UACR dans la première urine évacuée du matin à la semaine 52, par rapport à la ligne de base. (…).

Entre le 1^er avril 2009 et le 31 mars 2012, nous avons répartis de manière aléatoire les sujets inclus dans l’étude : 170 patients pour recevoir l’eplerenone (groupe eplerenone) et 166 patients pour recevoir le placebo (groupe placebo). L’analyse primaire d’efficacité a montré que le pourcentage moyen du changement en UACR par rapport à la ligne de base était de -17.3% (Intervalle de Confiance [IC] 95% de -33.5 à -0.94) pour les 158 patients du groupe eplerenone en comparaison de 10.3% (de -6.75 à 22.3) pour les 146 patients du groupe placebo (différence absolue -27.6% [de -51.15 à -3.96] ; p=0.0222). 

Pour ce qui est des analyses d’innocuité, 53 (31%) des 169 patients sous eplerenone ont montré des évènements indésirables (dont cinq graves), de même que 49 (30%) des 163 patients sous placebo (dont sept graves). Bien que la concentration moyenne en potassium fût plus élevée dans le groupe eplerenone que dans le groupe placebo, aucune hypercalcémie (>5.5 mmol/L) n’a été enregistrée dans les deux groupes de patients à l’étude.

L’addition d’eplerenone aux inhibiteurs du système rénine-angiotensine pourrait offrir des effets rénoprotecteurs par la réduction de l’albuminurie chez les patients non diabétiques atteints de maladie rénale chronique, sans problèmes sérieux d’innocuité. Katsuyuki Ando MD et al, The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 28 octobre 2014

Financement : Pfizer

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Albumine à haute dose pour le traitement de l’ACV ischémique aigu (ALIAS), deuxième partie : un essai randomisé de phase 3, en double aveugle, contrôlé par placebo

Source iconographique: http://www.inserm.fr/thematiques/neurosciences-sciences-cognitives-neurologie-psychiatrie/dossiers-d-information/infarctus-avc

On a montré sur modèle animal d’ACV ischémique, que l’albumine à 25% réduit les risques d’infarctus cérébral et améliore les troubles neurocomportementaux. Dans une étude clinique pilote, des doses élevées d’albumine (2g/kg) ont été tolérées et se sont montrées sans danger. Notre but était d’étudier si l’albumine administrée dans les 5 heures suivant l’ACV ischémique aigu était de nature à augmenter la proportion de patients à issue favorable.

Nous avons effectué une étude randomisée de phase 3, en groupes parallèles en double aveugleet contrôlée par placebo, entre le 27 février 2009 et le 10 septembre 2012 sur 69 sites aux États-Unis d’Amérique (USA), 13 sites au Canada, deux sites en Finlande, et cinq sites en Israël. Les patients âgés de 18 – 83 ans atteints d’un AVC ischémique (c.à.d. non-hémorragique) dont le score AVC à la ligne de base était de 6 ou plus, selon l’échelle d’évaluation des AVC du National Institute of Health (NIHSS), qui pouvaient être traités dans les 5 heures suivant l’événement ischémique ; ont été répartis de manière aléatoire (1:1) par un système centralisé de randomisation en ligne (…) pour recevoir l’albumine à 25% (2g [8ml] par kg ; dose maximale 750 ml) ou le volume équivalent de solution saline isotonique. Ni le personnel de l’étude, ni les participants n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de mesure était le constat d’une issue favorable, défini soit par un score de Rankin modifié de 0 ou 1, soit un score NIHSS de 0 ou  1, ou les deux à la fois ; atteint(s) à 90 jours. L’analyse a été effectuée sur population en intention de traiter. (…).

422 participants ont été randomisés de manière aléatoire pour recevoir l’albumine et 419 pour recevoir la saline. L’essai a prématurément pris fin de  12 septembre 2012 pour raison de futilité (n=841). Le critère principal d’évaluation n’a pas montré de différence entre les patients du groupe albumine et les patients recevant la solution saline (186 [44%] versus 185 [44%], ratio de risque relatif 0,96 Intervalle de Confiance – IC – 95% 0,84-1,10 ; ajusté par rapport à la ligne de base pour le score NIHSS et la couche de cellules à l’origine de la thrombolyse).  Les oedèmes pulmonaires légers à modérés étaient plus communs chez les patients recevant l’albumine que chez ceux recevant la solution saline (54 [13%] sur 412 versus 5 [1%] sur 412 patients) ; la survenue d’une hémorragie intracranienne symptomatique dans les 24 heures était aussi plus commune chez les patients recevant l’albumine que chez ceux du groupe placebo (17 [4%] sur 415 versus 7 [2%] sur 414 patients). Bien que le taux d’issues favorables chez les patients recevant l’albumine soit resté fiable, s’établissant à 44-45% au cours de l’essai dans son intégralité, le taux cumulé d’issues favorables chez les patients recevant la solution saline s’est élevé régulièrement de 31% à 44%.

Nos résultats ne montre pas de bénéfice clinique pour ce qui est de l’administration d’albumine à 25% chez les patients atteints d’AVC ischémique ; cependant, cela ne devrait pas décourager les efforts dans l’identification de stratégies de protection efficaces contre l’infarctus cérébral ischémique, du fait de préexistence de publications originales relatives à des études précliniques montrant des démonstrations de principe convaincantes de la possibilité d’issues favorables. Dr Prof Myron D Ginsberg MD et al, in The Lancet Neurology, publication en ligne en avant – première, 27 septembre 2013

Financement : National Institute of Neurological Disorders and Stroke, National Institute of Health (USA) ;  et Baxter Healthcare Corporation

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ