#thelancetneurology #parkinson #terazosin #glycolyse La glycolyse comme cible thérapeutique dans la maladie de Parkinson

Illustration en 3D de cellules nerveuses. Copyright: Christoph Burgstedt / Science Photo Library

Un médicament autorisé à la vente aux Etats-Unis et en Europe pour le traitement de l’hypertophie bénigne de la prostate et l’hypertension pourrait avoir un effet neuroprotecteur dans la maladie de Parkinson. 

C’est la conclusion d’une étude dont l’objet était d’évaluer les effets du terazosin sur une série de modèles expérimentaux de maladie de Parkinson, et qui rend également compte de l’exploration d’associations épidémiologiques dans des bases de données. Ce compte rendu fait suite à une autre étude ayant identifié que; outre le blocage des récepteurs α₁ adrénergiques, le terazosin agit sur l’activité phosphoglycérate kinase 1 (PGK1), augmentant ce faisant le produit de la glycolyse, c’est-à-dire le pyruvate. Cette action a pour conséquences en aval, comme l’augmentation de la phosphorylation oxydative, l’activité mitochondriale, et les concentrations en ATP, qui prises dans leur ensemble, pourraient avoir des implications directes sur la pathophysiologie de la maladie de Parkinson. Thomas Foltynie, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 15 octobre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online 

Traduction et adaptation :  NZ

Note de l’auteur du présent post de blog : le terazosin est un médicament commercialisé par Mylan

#trendsinecologyandevolution #flux #énergie #croissance Flux d’Énergie dans la Croissance et la Production

Catabolic pathway = Voies cataboliques
Anabolic pathway = Voies Anaboliques
Intermediary metabolism = Métabolisme intermédiaire
New tissue = Tissu nouveau
Flux Énergétiques et Croissance. (A) Les deux flux énergétiques impliqués dans la croissance. Le flux de l’énergie chimique potentielle conservé dans les monomères (voies anaboliques) est indiqué en gris, et les voies cataboliques qui génèrent l’ATP nécessaire à la synthèse des macromolécules à partir desdits monomères sont indiquées en blanc. (B) Partitionnement de l’énergie impliquée dans la synthèse des macromolécules. L’énergie chimique potentielle dans les monomères est indiquée en gris, la petite addition d’énergie chimique potentielle à partir de l’ATP est indiquée en gris clair (les dimensions en sont exagérées par souci de clarté), et l’énergie dissipée au cours de la synthèse est indiquée en blanc. P_G représente l’énergie mesurée par calorimétrie dans le tissu, et R_G le coût métabolique de la croissance. Notez le petit élément en double comptage résultant de l’hypothèse selon laquelle toute l’énergie libérée par l’hydrolyse de l’ATP est dissipée. (…).

La croissance implique deux flux d’énergie : l’énergie chimique dans les monomères utilisée pour construire les macromolécules qui composent les tissus (protéines, acides nucléiques, membranes lipidiques), et l’énergie métabolique utilisée dans la construction desdites macromolécules. Les coûts métaboliques de la synthèse des macromolécules nécessaires à la construction des tissus sont bien définis, et nous avons une estimation solide du coût global pour un sujet ectotherme unique. Au niveau d’une population, le niveau de coût de production apparaît beaucoup plus important pour les organismes endothermes que pour les organismes ectothermes, les raisons n’en sont que partiellement comprises. Il serait très utile de résoudre ces incertitudes si nous souhaitons modéliser précisément les flux d’énergie dans les populations ou les écosystèmes ; du fait que l’amplification de l’énergie au seul niveau de l’individu donnerait des résultats erronés.  Andrew Clarke, dans Trends in Ecology and Evolution, publication en ligne en avant-première, 1^er février 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinpharmacologicalsciences #cancer #metformine Metformine comme agent anticancéreux

Cibles moléculaires principales de la metformine. Ce sont l’ETC, AMPK, et mTORC1. ETC produit de l’ATP, menant à la régulation négative de AMPK. La metformine inhibe l’ETC, résultant en une diminution de la synthèse d’ATP. Le ratio élevé AMP/ATP active l’AMPK, qui à son tour phosphoryle et inhibe mTORC1. L’inhibition de la synthèse d’ATP résulte également en une inhibition de mTORC1. La metformine active aussi l’AMPK et inhibe mTORC1 par un mécanisme indépendant de l’ETC. Abréviations : AMPK, protéine kinase AMP-activée ; ATP, adénosine triphosphate, ETC : chaîne respiratoire mitochondriale ; mTORC1, cible mécaniste du complexe 1 de la rapamycine. 

La metformine est, depuis longtemps, LE médicament de première intention dans le traitement du diabète de type 2 [T2D]. Son efficacité dans le traitement du T2D repose principalement sur sa capacité à supprimer la gluconéogenèse hépatique ; cependant, les aspects mécanistiques de l’action de la metformine restent difficiles à définir. En plus de son effet hypoglycémiant, la metformine possède d’autres effets pléiotropiques bénéfiques pour la santé comprenant notamment la réduction des risques de cancer et de tumorigénèse. La metformine inhibe la chaîne respiratoire mitochondriale (ETC) et la synthèse de l’ATP ; cependant, de récentes données révèlent que la metformine soumet la protéine kinase AMP-activée (AMPK) et la cible mécaniste du complexe 1 de la rapamycine (mTORC1) par le truchement de mécanismes mutuellement non exclusifs multiples, qui ne dépendent pas nécessairement de l’inhibition de ETC et des niveaux cellulaires d’ATP. Dans cette revue de littérature, nous discutons des avancées nouvelles dans l’élucidation des mécanismes moléculaires soutenant l’application de la metformine dans le traitement du cancer. Ales Vancura, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 24 août 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #médicament #ATP #substrat #MRP1 La liaison de l’ATP permet l’expulsion de substrat par la protéine de multirésistance aux médicaments

Substrate = Substrat
Substrate-bound MRP1 = Protéine de Multirésistance aux Médicaments 1 liée au substrat
(inward facing) = (orientation vers l'intérieur)
ATP = ATP (Adénosine Tri - Phosphate)
ATP-bound MRP1 = MRP1 liée à l'ATP
(outward facing) = (orientation vers l'intérieur)

La protéine de multirésistance aux médicaments MRP1 est une pompe ATP qui confère de la résistance à la chimiothérapie. Nous avons précédemment montré que les substrats intracellulaires sont recrutés vers un site de liaison de localisation bipartite quand le transporteur se présente sous conformation orientée vers l’intérieur (de la cellule). Il reste cette question clé : comment les substrats de haute affinité sont-ils transférés à travers la membrane et expulsés à l’extérieur de la cellule ? Nous montrons, à l’aide de la cryo-microscopie électronique, que la liaison de l’ATP ouvre la voie de transport vers l’espace extracellulaire et reconfigure le site de liaison au substrat d’une manière telle que l’affinité pour le substrat est abolie. Ainsi, le substrat est relâché avant l’hydrolyse de l’ATP. Avec ce résultat, nous possédons maintenant une description complète du cycle conformationnel permettant le transfert de substrat au sein d’un transporteur ABC (ATP Binding Cassette) eucaryote. Zachary Lee Johnson et Jue Chen dans Cell, publication en ligne en avant-première, 28 décembre 2017  

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Appétits changeants: avantages adaptatifs du choix en carburants cellulaires

Le pyruvate, provenant du glucose, représente une source d'énergie pour la cellule, lui permettant de synthétiser l'ATP, carburant permettant l'opération de bon nombre de voies métaboliques.
Source iconographique: http://www.snv.jussieu.fr/vie/dossiers/glucose-lipides/gluclip.htm

Les cellules sont capables de métaboliser une variété de substrats carbonés, notamment le glucose, les acides gras, les corps cétoniques et les acides aminés. Le choix du carburant par la cellule doit satisfaire aux besoins de la cellule en matière de biosynthèses; il permet également à la cellule de s’adapter aux conditions de stress, au-delà des effets de compensation en cas de manque d’un nutrient donné. Des données scientifiques toujours plus nombreuses indiquent que le passage d’un substrat à l’autre peut avoir à la fois des effets permissifs et protecteurs en matière de développement des pathologies. La compréhension des déterminants moléculaires en matière de préférence pour tel ou tel carburant cellulaire pourrait fournir des éléments sur le contrôle de l’homéostasie de la réponse au stress, et dévoiler ce faisant des cibles thérapeutiques. Ici, nous mettons l’accent sur les thèmes de recherche couvrant le choix de la cellule en matière de carburant ; son lien avec la fonction et le destin cellulaire ; ses avantages en matière de protection contre le stress ; et sa contribution aux dépendances métaboliques et adaptations à des conditions pathologiques. Llana A. Stanley et al, in Trends in Cell Biology – 989, online 6 September 2013

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ