#thelancet #lisocabtagenemaraleucel #autogreffe #cellulessouches #lymphomeàgrandescellulesB Lisocabtagene maraleucel versus traitement standard avec chimiothérapie de rattrapage suivie d'une autogreffe de cellules souches comme traitement de deuxième ligne chez les patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire (TRANSFORM) : résultats d'une analyse intermédiaire d'une étude de phase 3 ouverte et randomisée essai

Micrographie de lymphome diffus à grandes cellules B
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_diffus_à_grandes_cellules_B 

 

Les patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B (LBCL) primaire réfractaire ou en rechute dans les 12 mois suivant le traitement de première ligne présentent un risque élevé de mauvais résultats avec la norme de soins actuelle, l'immunochimiothérapie de rattrapage à base de platine et de greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (GCSH). Le lisocabtagene maraleucel (liso-cel), une thérapie autologue par lymphocytes T chimériques récepteurs d'antigènes (CAR) dirigés contre CD19, a déjà démontré son efficacité et son innocuité gérable comme traitement de troisième intention ou ultérieur du LBCL. Dans cet article, nous rapportons une analyse intermédiaire prédéfinie de liso-cel par rapport à la norme de soins en tant que traitement de deuxième intention du LBCL primaire réfractaire ou en rechute précoce (dans les 12 mois suivant la réponse au traitement initial).

TRANSFORM est une étude mondiale de phase 3, menée dans 47 sites aux États-Unis, en Europe et au Japon, comparant le liso-cel à la norme de soins en tant que traitement de deuxième intention chez les patients atteints d'un LBCL réfractaire primaire ou en rechute précoce (≤ 12 mois). Les adultes âgés de 18 à 75 ans, avec un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 1 ou moins, une fonction organique adéquate, une maladie TEP positive selon les critères de Lugano 2014 et des candidats à la GCSH autologue ont été assignés au hasard (1 : 1), à l'aide d’un système internet de réponse interactive, au liso-cel (100 × 10⁶ lymphocytes T CAR⁺ par voie intraveineuse) ou à la norme de soins. Le traitement standard consistait en trois cycles d'immunochimiothérapie de rattrapage administrés par voie intraveineuse : R-DHAP (rituximab 375 mg/m² le jour 1, dexaméthasone 40 mg les jours 1 à 4, deux perfusions de cytarabine 2 000 mg/m² le jour 2 et cisplatine 100 mg/m² au jour 1), R-ICE (rituximab 375 mg/m² au jour 1, ifosfamide 5000 mg/m² au jour 2, étoposide 100 mg/m² aux jours 1 à 3 et carboplatine aire sous la courbe 5 [maximum dose de 800 mg] au jour 2), ou R-GDP (rituximab 375 mg/m² au jour 1, dexaméthasone 40 mg aux jours 1 à 4, gemcitabine 1000 mg/m² aux jours 1 et 8, et cisplatine 75 mg/m² le jour 1), suivi d'une chimiothérapie à haute dose et d'une GCSH autologue chez les répondeurs. Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement, avec des évaluations de la réponse par un comité d'examen indépendant selon les critères de Lugano 2014. L'efficacité a été évaluée en intention de traiter (c'est-à-dire tous les patients assignés au hasard) et l'innocuité chez les patients ayant reçu un traitement. Cet essai (...) est toujours en cours.

Entre le 23 octobre 2018 et le 8 décembre 2020, 232 patients ont été dépistés et 184 ont été assignés aux groupes liso-cel (n = 92) ou standard de soins (n ​​= 92). À la date limite des données pour cette analyse intermédiaire, le 8 mars 2021, le suivi médian était de 6,2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 4,4–11,5). La médiane de survie sans événement a été significativement améliorée dans le groupe liso-cel (10,1 mois [Intervalle de Confiance -IC- à 95 % 6,1–non atteint]) par rapport au groupe de traitement standard (2,3 mois [2·2– 4·3] ; rapport de risque stratifié 0,35 ; IC à 95 % 0·23–0·53 ; modèle à risques proportionnels de Cox stratifié unilatéral p<0·0001). Les événements indésirables de grade 3 ou pire les plus fréquents étaient la neutropénie (74 [80 %] des 92 patients du groupe liso-cel contre 46 [51 %] des 91 patients du groupe de traitement standard), l'anémie (45 [49 %] contre 45 [49 %]), thrombocytopénie (45 [49 %] contre 58 [64 %]) et cytopénie prolongée (40 [43 %] contre trois [3 %]). Le syndrome de libération de cytokines de grade 3 et les événements neurologiques, qui sont associés à la thérapie CAR T-cell, sont survenus chez un (1 %) et quatre (4 %) des 92 patients du groupe liso-cel, respectivement (aucun événement de grade 4 ou 5). Des événements indésirables graves liés au traitement ont été signalés chez 44 (48 %) patients du groupe liso-cel et 44 (48 %) du groupe de traitement standard. Aucun nouveau problème d'innocuité du liso-cel n'a été identifié dans le cadre de la deuxième intention. Il n'y a eu aucun décès lié au traitement dans le groupe liso-cel et un décès lié au traitement dû à une septicémie dans le groupe de soins standard. 

Ces résultats soutiennent le liso-cel en tant que nouvelle recommandation de traitement de deuxième ligne chez les patients atteints d'un LBCL précoce en rechute ou réfractaire. Madali Kamdar, MD, et al, dans The Lancet, publié le 18 juin 2022

Financement : Celgène, une entreprise Bristol-Myers Squibb 

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncooogy #cancerdelavessie #nitedanib #gemcitabine Ajout de nintédanib ou d'un placebo à la gemcitabine et au cisplatine néoadjuvantes dans le cancer de la vessie à invasion musculaire localement avancée (NEOBLADE) : un essai de phase 2 randomisé en double aveugle

 

Image histopathologique d'un carcinome urothélial de la vessie. Biopsie transurétrale.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_de_la_vessie

NEOBLADE était un essai de phase 2 à bras parallèles, en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo portant sur la chimiothérapie néoadjuvante à la gemcitabine et au cisplatine avec le nintedanib ou un placebo dans le cancer de la vessie localement avancé invasif sur le plan musculaire. Des patients âgés de 18 ans ou plus, avec un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1, ont été recrutés dans 15 hôpitaux du Royaume-Uni. Les patients ont été assignés au hasard (1:1) au nintédanib ou au placebo en utilisant des blocs permutés avec des tailles de blocs aléatoires de deux ou quatre, stratifiés par centre et taux de filtration glomérulaire. Les traitements ont été attribués à l'aide d'un système Web interactif ; et les patients et les enquêteurs ont été masqués pour l'attribution des traitements tout au long de l'étude. Les patients ont reçu du nintédanib par voie orale (150 mg ou 200 mg deux fois par jour pendant 12 semaines) ou un placebo, en plus de la chimiothérapie néoadjuvante habituelle avec de la gemcitabine intraveineuse 1 000 mg/m² les jours 1 et 8 et du cisplatine intraveineux 70 mg/m² le jour 1 d'un cycle de 3 semaines. Le critère principal était le taux de réponse complète pathologique, évalué à la cystectomie ou au jour 8 du cycle 3 (plus ou moins 7 jours) si la cystectomie n'avait pas eu lieu. Les analyses primaires ont été faites dans la population en intention de traiter. L'essai est enregistré auprès d'EudraCT, 2012-004895-01, et ISRCTN, 56349930, et a terminé le recrutement prévu.

Entre le 4 décembre 2014 et le 3 septembre 2018, 120 patients ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir le nintédanib (n = 57) ou un placebo (n = 63). Le suivi médian de l'étude était de 33,5 mois (IQR 14·0–44·0). Une réponse pathologique complète dans la population en intention de traiter a été atteinte chez 21 (37 %) des 57 patients du groupe nintédanib et 20 (32 %) des 63 patients du groupe placebo (odds ratio [OR] 1,25, 70 % Intervalle de Confiance -IC- 0,84–1,87 ; p=0·28). Des toxicités de grade 3 ou pire ont été observées chez 53 (93 %) des 57 participants ayant reçu le nintédanib et 50 (79 %) des 63 patients du groupe placebo (OR 1,65, IC 95 % 0,74–3,65 ; p =0·24). Les événements indésirables de grade 3 ou pire les plus fréquents étaient les événements thromboemboliques (17 [30 %] des 57 patients du groupe nintédanib contre 13 [21 %] des 63 patients du groupe placebo [OR 1,63, IC à 95 % 0,71 –3,76 ; p=0,29]) et diminution du nombre de neutrophiles (22 [39 %] dans le groupe nintédanib contre sept [11 %] dans le groupe placebo [5,03, 1,95–13,00 ; p=0·0006]). 45 événements indésirables graves liés au traitement sont survenus dans le groupe nintédanib et 43 dans le groupe placebo. Un décès lié au traitement est survenu dans le groupe placebo, dû à un infarctus du myocarde.

L'ajout de nintédanib à la chimiothérapie était sûr mais n'a pas amélioré le taux de réponse pathologique complète dans le cancer de la vessie envahissant les muscles. Prof Syed Hussain, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 11 avril 2022

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#trendsinpharmacologicalsciences #cancerdupancréas Sous-typage pour la thérapie de précision du cancer du pancréas

Connaissances de base sur le cancer du pancréas. La structure du pancréas est divisée en régions de la tête et du cou, du corps et de la queue; et les symptômes et les signes des patients atteints d'un cancer du pancréas dépendent de l'emplacement de la tumeur primaire. En 2022, on estime qu'il y aura 62 210 nouveaux cas et 49 830 décès aux États-Unis [...] liés à cette maladie. La survie à 5 ans des différents stades est indiquée selon les statistiques sur le cancer 2022 publiées aux États-Unis. Le cancer du pancréas et les stratégies thérapeutiques proposées sont classés en fonction du statut de performance [défini par le score de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)] et du stade de la tumeur (résécable, limite résécable, localement avancé non résécable et métastatique) [...]. Abréviations : 5-FU : 5-fluorouracile ; G−C : gemcitabine−capécitabine ; nab : nanoparticule liée à l'albumine.
[FOLFRINOX, nab-paclitaxel, gemcitabine, 5-FU, irinotecan, oxaliplatine = traitements proposés selon le stade du cancer du pancréas]
[Best supportive care = Meilleur traitement palliatif] - [Entre crochets = ajouts de l'éditeur du présent post]

Les cas de cancer du pancréas et les décès associés augmentent constamment et sont devenus un problème de santé mondial. L'hétérogénéité intratumorale et intertumorale prévalente dans le cancer du pancréas a été révélée comme une cause importante de son mauvais pronostic. Cependant, peu de stratégies de gestion de précision ont été formulées pour traiter cette maladie complexe. Il existe de plus en plus de preuves soutenant l'importance du sous-typage des tumeurs pancréatiques sur la base de leurs caractéristiques moléculaires pour améliorer la précision de la prise de décision clinique sur le traitement. Ici, nous résumons les approches actuelles de classification du cancer du pancréas et soulignons la faisabilité et les défauts potentiels de leur application en thérapie de précision. Xing Huang, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 7 avril 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #mésothéliomepleuralmalin #ramucirumab #gemcitabine Gemcitabine avec ou sans ramucirumab en deuxième ligne de traitement du mésothéliome pleural malin (RAMES) : un essai de phase 2 randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo

 

Mésothéliome malin dans le poumon droit - à gauche sur cette image -, vu par tomodensitométrie en coupe coronale. 
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/M%C3%A9soth%C3%A9liome

Il existe une justification préclinique pour inhiber l'angiogenèse dans le mésothéliome. Notre objectif était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'anticorps anti-VEGFR-2 ramucirumab associé à la gemcitabine chez des patients atteints de mésothéliome pleural malin prétraité.

RAMES était un essai de phase 2 multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, réalisé dans 26 hôpitaux situés en Italie. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, avaient un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 et un mésothéliome pleural malin prouvé histologiquement progressant pendant ou après le traitement de première intention par pemetrexed plus platine. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir 1 000 mg/m² de gemcitabine par voie intraveineuse aux jours 1 et 8 toutes les 3 semaines plus soit un placebo par voie intraveineuse (groupe gemcitabine plus placebo) soit 10 mg/kg de ramucirumab (groupe gemcitabine plus ramucirumab) le jour 1 toutes les 3 semaines, jusqu'à progression tumorale ou toxicité inacceptable. La randomisation centrale a été réalisée selon une méthode d'algorithme de minimisation, associée à un élément aléatoire utilisant les facteurs de stratification suivants : statut de performance ECOG, âge, histologie et temps de progression en première ligne. Le critère d'évaluation principal était la survie globale, mesurée à partir de la date de randomisation jusqu'à la date de décès quelle qu'en soit la cause. Les analyses d'efficacité ont été évaluées chez tous les patients qui avaient été correctement randomisés et qui avaient reçu le traitement qui leur avait été attribué, et les analyses de sécurité ont été évaluées chez tous les patients qui ont reçu au moins une dose de leur traitement assigné.

Entre le 22 décembre 2016 et le 30 juillet 2018, sur les 165 patients inclus, 161 ont été correctement affectés et ont reçu soit de la gemcitabine plus un placebo (n=81) soit de la gemcitabine plus du ramucirumab (n=80). Au verrouillage de la base de données (8 mars 2020), avec un suivi médian de 21,9 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 17,7–28,5), la survie globale était plus longue dans le groupe ramucirumab (HR 0,71, IC à 70 % 0 ·59–0,85 ; p=0,028). La survie globale médiane était de 13,8 mois (IC à 70 % 12,7-14,4) dans le groupe gemcitabine plus ramucirumab et de 7,5 mois (6,9-8,9) dans le groupe gemcitabine plus placebo. Des événements indésirables de grade 3 à 4 liés au traitement ont été rapportés chez 35 (44 %) des 80 patients du groupe gemcitabine plus ramucirumab et 24 (30 %) des 81 patients du groupe gemcitabine plus placebo. Les événements indésirables de grade 3–4 liés au traitement les plus courants étaient la neutropénie (16 [20 %] pour la gemcitabine plus ramucirumab contre dix [12 %] pour la gemcitabine plus le placebo) et l'hypertension (cinq [6 %] contre aucun). Des événements indésirables graves liés au traitement ont été rapportés chez cinq (6 %) patients du groupe gemcitabine plus ramucirumab et chez quatre (5 %) patients du groupe gemcitabine plus placebo ; le plus fréquent était la thromboembolie (trois [4%] pour gemcitabine plus ramucirumab vs deux [2%] pour gemcitabine plus placebo). Il n'y a eu aucun décès lié au traitement.

Le ramucirumab associé à la gemcitabine a significativement amélioré la survie globale après une chimiothérapie standard de première ligne, avec un profil de sécurité favorable. Cette combinaison pourrait être une nouvelle option dans ce cadre. Carmine Pinto, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 6 septembre 2021

Financement : Eli Lilly Italie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #carcinomeurothélial #pembrolizumab #chimiothérapie Pembrolizumab seul ou associé à une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie en tant que traitement de première intention du carcinome urothélial avancé (KEYNOTE-361): un essai de phase 3 randomisé en ouvert

Diagnostic original : Épithélioma végétant et ulcéré. Diagnostic actualisé : Carcinome urothélial papillaire infiltrant. Histoire : Homme de 63 ans décédé suite à une cystectomie radicale pour carcinome urothélial infiltrant. Description macroscopie : Présence d'une masse ulcéro-végétante de 2 cm de diamètre à la paroi postéro-latérale de la vessie, à quelques mm de l'orifice urétéral. Description microscopie : Carcinome urothélial infiltrant. Année du prélèvement : 1949
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:55-o.apatho-1494a-vessie.jpg

 

Les inhibiteurs de PD-1 et PD-L1 sont actifs dans le carcinome urothélial métastatique, mais les données randomisées positives soutenant leur utilisation comme traitement de première intention font défaut. Dans cette étude, nous avons évalué les résultats avec le pembrolizumab de première intention seul ou associé à une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie pour les patients atteints d'un carcinome urothélial avancé non traité auparavant.

KEYNOTE-361 est une étude de phase 3 randomisée, ouverte, menée auprès de patients âgés d'au moins 18 ans, atteints d'un carcinome urothélial non traité, localement avancé, non résécable ou métastatique, avec un indice de performance du Eastern Cooperative Oncology Group allant jusqu'à 2. Patients éligibles ont été recrutés dans 201 centres médicaux de 21 pays et alloués au hasard (1:1:1)  à l'aude d'un système intéractif de réponse vocale au pembrolizumab intraveineux 200 mg toutes les 3 semaines pendant un maximum de 35 cycles plus chimiothérapie intraveineuse (gemcitabine [1000 mg / m2] aux jours 1 et 8 et choix de l'investigateur de cisplatine [70 mg / m2] ou de carboplatine [aire sous la courbe 5] le jour 1 de chaque cycle de 3 semaines pour un maximum de six cycles, pembrolizumab seul ou chimiothérapie seule , stratifiés par choix de la thérapie au platine et score positif combiné PD-L1 (CPS). Ni les patients ni les enquêteurs n'ont été masqués pour l'attribution de traitement ou la CPS. Lors de l'analyse finale spécifiée par le protocole, les tests d'hypothèses séquentielles ont commencé avec la supériorité du pembrolizumab plus chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule dans la population totale (tous les patients alloués au hasard à un traitement) pour les deux critères principaux de survie sans progression (limite supérieure de p : 0.0019 pour différence significative), évaluée par un comité d'experts indépendant et de survie globale (limite supérieure de p : 0.0142 pour différence significative), d'évaluation de la non-infériorité et de la supériorité de la survie globale pour le pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie dans la population totale (...). La tolérance a été évaluée dans la population telle que traitée (tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude). Cette étude est terminée et ne recrute plus de patients. (...).

Entre le 19 octobre 2016 et le 29 juin 2018, 1010 patients ont été recrutés et assignés pour recevoir le pembrolizumab plus chimiothérapie (n = 351), le pembrolizumab en monothérapie (n = 307) ou la chimiothérapie seule (n = 352). Le suivi médian était de 31,7 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 27,7–36,0). Le pembrolizumab associé à la chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie n'a pas amélioré de manière significative la survie sans progression, avec une survie médiane sans progression de 8 · 3 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 7.5–8.5) dans le groupe pembrolizumab plus chimiothérapie versus 7.1 mois (6.4–7.9) dans le groupe chimiothérapie (hazard ratio [HR] 0.78, IC 95% 0.65–0.93; p = 0.0033), ou survie globale, avec une survie globale médiane de 17.0 mois (14.5–19.5) dans le groupe pembrolizumab plus chimiothérapie versus 14.3 mois (12.3–16.7) dans le groupe chimiothérapie (0.86, 0.72–1.02; p = 0.0407). Aucun autre test d'hypothèse statistique formel n'a été effectué. Dans les analyses de la survie globale avec le pembrolizumab versus la chimiothérapie (maintenant exploratoire sur la base de tests statistiques hiérarchiques), la survie globale était similaire entre ces groupes de traitement, toutes deux évaluées dans la population totale (15.6 mois [IC 95% 12.1–17.9] avec pembrolizumab versus 14.3 mois [12.3–16.7] avec chimiothérapie; HR 0.92, IC à 95% 0.77–1.11) et la population avec une CPS d'au moins 10 (16.1 mois [ 13.6–19.9] avec pembrolizumab versus 15.2 mois [11.6–23.3] avec chimiothérapie; 1.01, 0.77-1.32). L'événement indésirable de grade 3 ou 4 le plus courant attribué au traitement de l'étude était l'anémie avec le pembrolizumab plus chimiothérapie (104 [30%] sur 349 patients) ou la chimiothérapie seule (112 [33%] sur 342 patients) et la diarrhée, la fatigue et l'hyponatrémie. (chacun de ces événements affectant quatre [1%] des 302 patients) avec le pembrolizumab seul. Six (1%) des 1010 patients sont décédés des suites d'un événement indésirable attribué au traitement de l'étude; deux patients dans chaque groupe de traitement. Un de chacun est survenu en raison d'un arrêt cardiaque et d'une septicémie liée au dispositif dans le groupe pembrolizumab plus chimiothérapie, un chacun en raison d'une insuffisance cardiaque et d'une progression de néoplasme malin dans le groupe pembrolizumab, et un chacun en raison d'un infarctus du myocarde et d'une colite ischémique dans le groupe chimiothérapie.

L'ajout du pembrolizumab à la chimiothérapie de première intention à base de platine n'a pas amélioré de manière significative l'efficacité et ne devrait pas être largement adopté pour le traitement du carcinome urothélial avancé. Thomas Powles, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 26 mai 2021

Financement : Merck Sharp et Dohme, une filiale de Merck, Kenilworth, NJ, États-Unis.

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #cholangiocarcinome #dabrafenib #trametinib #gemcitabine Dabrafenib plus trametinib chez des patients atteints de cancer des canaux biliaires porteur de la mutation BRAFV600E (ROAR) : essai multicentrique « panier » de phase 2 à simple bras

Cholangiocarcinome ou cancer des canaux biliaires. Quadrant haut de droite de cette image.
Micrographie à fort grossissement.
Source: Wikipedia

Des traitements efficaces chez les patients atteints de cholangiocarcinome, en progression après chimiothérapie à base de gemcitabine sont d’une urgente nécessité. Des mutations du gène BRAF ont été trouvées dans 5% des tumeurs des canaux biliaires. La combinaison de dabrafenib et de trametinib ont montré une activité dans plusieurs cancers porteurs de la mutation BRAF^V600E. Notre but était d’évaluer l’activité et l’innocuité de la combinaison [dabrafenib + trametinib] chez des patients atteints de cancer des canaux biliaires porteurs de la mutation BRAF^V600E.

Cette étude fait partie intégrante de l’essai clinique panier de phase 2 Rare Oncologic Agnostic Research (ROAR) réalisé chez des patients atteints de cancers rares porteurs de la mutation BRAF^V600E. Les patients éligibles pour intégration dans la cohorte cancer des canaux biliaires devaient être âgés d’au moins 18 ans, être atteints d’un cancer des canaux biliaires porteur de la mutation  BRAF^V600E non résécable localement avancé ou récidivant, présenter un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2, et avoir reçu un traitement systémique au préalable pour cette pathologie. Tous les patients étaient traités avec dabrafenib 150 mg pris per os deux fois par jour et trametinib 2 mg pris per os une fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Le critère principal était la réponse globale, déterminée par les Critères d’Evaluation de la Réponse des Tumeurs Solides version 1.1 dans la population en intention de traiter, qui comprenaient tous les patients recrutés évaluables ; qu’ils reçoivent ou non un traitement (c’est-à-dire présentant une progression de leur pathologie, commençant un nouveau traitement anticancéreux, ayant décidé d’interrompre leur traitement, étant décédés ; ayant une maladie stabilisée pendant 6 semaines ou plus, ou ayant été évalués à deux reprises au moins après l’évaluation réalisée à la ligne de base. (…). Les présents résultats sont basés sur une analyse intermédiaire ; l’étude est toujours en cours, mais ne recrute plus de patients.

Entre le 12 mars 2014 et le 18 juillet 2018, 43 patients atteints de cancer des canaux biliaires porteur de la mutation BRAF^V600E ont été recrutés pour inclusion dans l’étude ; tous étaient évaluables. La durée médiane de suivi était de 10 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 6-15). Une réponse globale selon l’évaluation réalisée par l’investigateur était obtenue par 22 (51%, Intervalle de Confiance [IC] 36-67) patients sur 43. Une évaluation indépendante du sponsor du présent essai a défini qu’une réponse globale était obtenue chez 20 (47%, IC 95% 31-62) patients sur 43. L’événement indésirable de grade 3 ou plus le plus communément relevé était l’augmentation des taux de Ƴ-glutamyltransférase chez cinq (12%) patients. 17 (40%) patients présentaient des événements indésirables graves et neuf (21%) présentaient des événements indésirables graves liés au traitement, le plus fréquemment relevé étant la survenue de pyrexie (huit [19%]). Aucun décès lié au traitement n’a été rapporté.

La combinaison [dabrafenib + trametinib] représente un traitement produisant une activité prometteuse chez les patients atteints de cancer des canaux biliaires porteurs de la mutation BRAF^V600E , avec un profil d’innocuité gérable. Des tests de dépistage des mutations BRAF^V600E devrait être pris en considération chez les patients atteints de cancer des canaux biliaires. Vivek Subbiah, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 17 août 2020

Financement : Glaxosmithkline et Novartis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerovarien #bevacizumab Traitement combiné à base de bevacizumab et de platine du cancer ovarien récidivant : essai ouvert, de phase 3, randomisé

Cancer Ovarien de Stade 2A au Stade 2C. Au Stade 2A, la tumeur ovarienne est perceptible au delà des stricts contours de l'ovaire; au Stade 2B, le cancer s'est étendu à l'intestin et à la vessie; au stade 2C, les cellules cancéreuses sont présentes dans les fluides de l'abdomen
Bowel = Intestin
Bladder = Vessie
Source iconographique et légendaire:
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Diagram_showing_stage_2A_to_2C_ovarian_cancer_CRUK_214.svg

Le traitement approuvé du cancer ovarien récidivant, administrable lors d'un retraitement à base de platine, inclut une combinaison comprenant du bevacizumab (c’est-à-dire bevacizumab combiné à carboplatine-paclitaxel ou carboplatine-gemcitabine) ou le régime de traitement le plus actif ne comprenant pas le bevacizumab : doxorubicine liposomale avec carboplatine – pegylatée. Le but de cet essai était d’évaluer par comparaison directe du traitement standard comprenant du bevacizumab versus traitement standard doxorubicine liposomale avec carboplatine – pegylatée combinée avec du bevacizumab.

Cet essai de phase 3 multicentrique ouvert, randomisé, a été réalisé dans 159 centres de traitement universitaires situés en Allemagne, France, Australie, Autriche, et Royaume-Uni. Les patientes éligibles ( d’âge ≥ 18 ans ) étaient atteints de carcinome ovarien épithélial, péritonéal primaire, ou carcinome  des trompes de Fallope histologiquement confirmés ; avaient présenté une récidive de leur maladie plus de 6 mois après leur traitement en première ligne de chimiothérapie à base de platine, et un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2. 

Les patientes étaient stratifiées par intervalle de pause dans leur traitement au platine, présence de tumeur résiduelle, traitement antiangiogénique précédent, et par nationalité. 

La randomisation des patientes a été réalisée par un système centralisé de répartition aléatoire 1:1 par blocs de deux, quatre, ou six, pour recevoir six cycles de bevacizumab (15 mg/kg, jour 1) plus carboplatine (aire sous la courbe de concentration [AUC] 4, jour 1) + gemcitabine (1 000 mg/m² aux jours 1 et 8) toutes les 3 semaines ou six cycles de bevacizumab (10 mg/kg aux jours 1 et 15) + carboplatine (AUC 5, jour 1) + doxorubicine liposomale pégylatée (30 mg/m² au jour 1) toutes les 4 semaines, suivi de l’administration d’un traitement de maintien au bevacizumab (15 mg/kg toutes les 3 semaines dans les deux groupes) jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. 

L’essai était réalisé en ouvert, sans mise à l'aveugle des groupes de traitement. 

Le critère principal était la survie sans progression évaluée par l’investigateur, selon les critères RECIST version 1.1. 

Les données d’efficacité ont été analysées dans la population en intention de traiter. La sécurité de l’essai était analysée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Entre le 30 août 2013 et le 31 juillet 2015, 682 patients éligibles ont été recrutés et répartis au hasard dans les groupes : 345 d’entre eux ont constitué le groupe de patients recevant la [doxorubicine + carboplatine pégylatée combinée au bevacizumab] (groupe expérimental) et 337 le groupe de patients recevant le cocktail [carboplatine - gemcitabine - bevacizumab] (groupe standard). 

La durée médiane de suivi (…) était de 12.4 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 8.3-21.7) dans le groupe expérimental et de 11.3 mois (8.0-18.4) dans le groupe standard, à la date de rendu des données (10 juillet 2018). 

La médiane de survie sans progression était de 13.3 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 11.7-14.2) dans le groupe expérimental et de 11.3 mois (8.0-18.4) dans le groupe standard (hazard ratio 0.81, IC 95% 0.68-0.96 ; p=0.012). 

Les évènements indésirables de grade 3 ou 4 les plus communément rencontrés étaient hypertension (88 [27%] patients sur 332 dans le groupe expérimental versus 67 [20%] patients sur 329 dans le groupe standard et neutropénie (40 [12%] versus 73 [22%]). Des événements indésirables graves sont survenus chez 33 (10%) patients sur 332 dans le groupe expérimental et chez 28 (9%) patients sur 329 dans le groupe standard. Des décès liés aux traitements sont survenus chez un patient du groupe expérimental (<1% ; perforation intestinale grave) et chez deux patients du groupe standard (1% ; un syndrome de démyélinisation osmotique et une hémorragie intracrânienne).

Le traitement combiné [(carboplatine pégylatée + doxorubicine) – bevacizumab] représente une nouvelle option de traitement standard du cancer ovarien récidivant chez des patientes éligibles aux traitements platine. Prof Jacobus Pfisterer, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 16 avril 2020

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #cancerdupancréas #nabpaclitaxel #gemcitabine Nab-paclitaxel plus gemcitabine chez des patients atteints de cancer du pancréas localement avancé (LAPACT) : étude multicentrique ouverte de phase 2

Cancer du pancréas. Cellules cancéreuses formant une grosseur dans le tissu pancréatique.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Pancreatic_Cancer.jpg

Les options de traitement chez les patients atteints de cancer du pancréas localement avancé non résécable sont rares. Les résultats d’une sous analyse de l’essai MPACT de phase 3 sur le cancer du pancréas métastasé suggère une activité potentielle du cocktail nab-paclitaxel + gemcitabine contre le cancer du pancréas avancé. L’objectif de cette étude de phase 2 était d’évaluer l’innocuité et l’efficacité de [nab-paclitaxel + gemcitabine] chez des patients atteints de cancer du pancréas localement avancé naïfs de traitements.

Cette étude multicentrique internationale, ouverte, de phase 2 (LAPACT) a été réalisée dans 35 sites situés dans cinq pays (USA, France, Espagne, Canada, et Italie). Les patients présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 ont reçu six cycles d’induction de [nab-paclitaxel 125 mg/m² + gemcitabine 1 000 mg /m²] (jours 1, 8, et 15 de chaque cycle de 28 jours). Après induction, les patients ne présentant ni pathologie en progression ni évènements indésirables intolérables étaient éligibles pour recevoir un traitement continu au choix de l’investigateur : [nab-paclitaxel + gemcitabine] en continu, radiochimiothérapie, ou chirurgie. Le critère principal était: période de temps écoulée jusqu’à inactivité du traitement administré ; les critères secondaires étaient : contrôle de la maladie, réponse globale, survie sans progression, taux de survie globale, innocuité et qualité de vie. Les résultats d’efficacité étaient analysés dans la population en intention de traiter, et les résultats d’innocuité étaient analysés dans la population traitée. (…). Cet essai est achevé.

Entre le 21 avril 2015 et le 26 avril 2018, 107 patients ont été recrutés dans l’étude. 106 ont reçu le médicament à l’étude ; un patient parmi les patients recrutés n’a pas reçu de traitement. 44 (41%) des 107 patients recrutés ont interrompu l’induction ; principalement du fait d’événements indésirables (22 [21%] patients). 62 (58%) des 107 patients recrutés ont suivi le traitement d’induction jusqu’au bout et 47 (44%) patients ont, par la suite, suivi le traitement en continu au choix de l’investigateur : 12 (11%) ont poursuivi le traitement [nab-paclitaxel + gemcitabine], 18 (17%) ont reçu la radiochimiothérapie, et 17 (16%) ont subi une chirurgie (…). 

15 (14%) patients ont poursuivi la prise des traitements d’induction jusqu’au bout mais n’ont pas reçu le traitement dit « en continu ».  La période médiane de temps s’écoulant jusqu’à inactivité du traitement était de 9.0 mois (Intervalle de Confiance [IC] 90% 7.3 – 10.6) ; la période de survie sans progression était de 10.9 mois (IC 90% 9.3 – 11.6), et la médiane de survie globale était de 18.8 mois (IC 90% 15.0 – 24.0). Au cours de l’induction, 83 patients ont obtenu un contrôle de leur maladie et le taux de contrôle était de 77.6% (IC 90% 70.3 – 83.5). (…). 

Les évènements indésirables de grade 3 ou plus apparaissant pendant le traitement les plus fréquents dans la population traitée au cours de la période d’induction étaient neutropénie (35 [33%] patients sur 106), anémie (12 [11%]), et fatigue (11 [10%]). Les évènements indésirables graves apparaissant pendant le traitement d’induction les plus fréquents étaient pneumonie (cinq [5%] patients), pyrexie (cinq [5%]), et neutropénie fébrile (trois [3%]). Aucun décès n’a été causé par des évènements indésirables liés aux traitements au cours de la phase d’induction, et la qualité de vie était globalement maintenue chez la plupart des patients.

Les données de cet essai soutiennent la tolérance et l’activité du [nab-paclitaxel + gemcitabine] dans le cadre d’un traitement contre le cancer du pancréas localement avancé, et un potentiel de conversion d’une pathologie localement avancée non résécable en une pathologie résécable sur le plan chirurgical. Le profil d’innocuité était, de manière générale, cohérent avec des données précédemment publiées. Prof Philip A Philip, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première, 14 janvier 2020

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Financement : Celgene

#thelancetgastroenterologyandhepatology #exclusif #cancerdesvoiesbiliaires #nivolumab #cisplatine #gemcitabine Nivolumab seul ou en combinaison avec cisplatine plus gemcitabine chez des patients japonais atteints de cancer des voies biliaires non résécable ou récidivant : étude de phase 1 non randomisée, multicentrique, ouverte

La douve du foie provoque des infections des voies biliaires qui, vingt ou vingt - cinq ans plus tard, mènent à un cancer des voies biliaires.
Source iconographique et légendaire: https://www.publichealth.va.gov/exposures/publications/agent-orange/agent-orange-2018/liver-fluke.asp

Cette étude avait pour objet l’évaluation de l’innocuité et de la tolérabilité de l’inhibiteur du point de contrôle immunitaire nivolumab, en monothérapie ou combiné à de la chimiothérapie, chez des patients japonais atteints de cancer des voies biliaires.

Cette étude de phase 1 multicentrique, ouverte, a été réalisée dans quatre centres de traitement du cancer au Japon. Les patients, âgés de 20 ans à 70 ans, souffraient d’adénocarcinome des voies biliaires (cancer des canaux biliaires intrahépatiques, cancer des canaux biliaires extrahépatiques, cancer de la vésicule biliaire, ou cancer ampullaire) ; présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, des fonctions hépatiques, rénales et hématologiques adéquates, et des échantillons de tissus pour analyse de l’expression de PD-L1. Les patients atteints de cancer des voies biliaires non résécable ou récidivant, qui était réfractaire ou intolérant aux régimes de traitement à base de gemcitabine, recevaient du nivolumab en monothérapie (240 mg toutes les 2 semaines [cohorte de monothérapie]). Les patients atteints de cancer des voies biliaires non résécable ou récidivant, qui n’avaient jamais reçu de chimiothérapie auparavant, recevaient du nivolumab (240 mg toutes les deux semaines) et une chimiothérapie comprenant cisplatine (25 mg / m²) plus gemcitabine (1000 mg / m²) (cohorte de thérapie combinée). L’objectif principal était l’évaluation de la tolérabilité et de l’innocuité. L’objectif principal était évalué dans la population de mesure de l’innocuité constituée de tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de nivolumab. (…).

30 patients ont été recrutés dans chaque cohorte entre le 13 janvier 2016 et le 19 avril 2017. La date de fermeture des fichiers de recueil des données était le 31 août 2017. Dans la cohorte de monothérapie, les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés étaient diminution de l’appétit (cinq [17%]), malaise (quatre [13%]), et démangeaison (quatre [13%]). Des évènements indésirables de grade 3-4 ont été rapportés par trois (10%) patients (démangeaison, éruption cutanée, éruption cutanée maculopapuleuse, et augmentation de l’amylase) et un événement indésirable grave ont été rapporté par un (3%) patient (pleurésie). Dans la cohorte de thérapie combinée, les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés étaient numération diminuée des neutrophilies (tous grades confondus 25 [83%] patients sur 30 ; de grade 3-4 chez 15 [50%] patients). Six (20%) patients ont rapporté 11 événements indésirables graves liés au traitement (diminution de numération des plaquettes [trois patients], neutropénie fébrile [deux patients], diminution de numération des neutrophiles, anémie, réaction anaphylactique, diminution de l’appétit, pyrexie, et myocardite [un patient pour chacun des événements]). Dans la cohorte de monothérapie (30 sujets), la médiane de survie globale était de 5.2 mois (Intervalle de Confiance [IC] 90% 4.5-8.7), la moyenne de survie sans progression était de 1.4 mois (IC 90% 1.4-1.4), et un patient sur les 30 a présenté une réponse objective au traitement. Dans la cohorte de thérapie combinée (30 sujets), la médiane de survie globale était de 15.41 mois (IC 90% 11.8-non estimable), la moyenne de survie sans progression était de 4.2 mois (IC 90% 2.8-5.6), et 11 patients sur les 30 ont présenté une réponse objective.

Le nivolumab a présenté un profil d’innocuité gérable et des signes d’activité clinique chez des patients atteints de cancer des voies biliaires non résécable ou récidivant. Cette évaluation initiale du nivolumab pour le traitement du cancer des voies biliaires avancé fournit des éléments de preuve pour la mise en place d’études randomisées de plus grande ampleur d’évaluation du nivolumab dans ce cancer difficile à traiter. Makoto Ueno, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première, 17 mai 2019

Financement : Ono Pharmaceutical Co Ltd et Bristol-Myers Squibb Inc.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ    

#thelancetgastroenterologyandhepatology #adénocarcinomepancréatique #Nab-paclitaxel Nab-paclitacel plus gemcitabine avec ou sans capecitabine et cisplatine pour le traitement de l’adénocarcinome pancréatique (PACT-19) : essai de phase 2 randomisé

Adénocarcinome du Pancréas
Source: https://www.flickr.com/photos/euthman/5558059951

Le traitement actuel de l’adénocarcinome canalaire du pancréas inclut une chimiothérapie combinant plusieurs principes actifs comme FOLFRINOX ou nab-paclitaxel + gemcitabine. Nous avons poursuivi des investigations relatives à l’activité d’un traitement à quatre médicaments, constitué de cisplatine, nab-paclitaxel, capecitabine, et gemcitabine, comparé avec le traitement nab-paclitaxel + gemcitabine, dans l’essai PACT-19.

Cet essai monocentrique ouvert de phase 2 randomisé, a été réalisé à l’Hôpital San Raffaele en Italie. Nous avons recruté des patients âgés de 18 à 75 ans atteints d’un adénocarcinome canalaire du pancréas de stade IV confirmé qui n’avaient par reçu de chimiothérapie au préalable et qui présentaient un indice de Performance de Karnofsky d’au moins 70. Les patients ont été répartis de manière aléatoire dans les groupes (1:1) à l’aide d’une séquence de randomisation par blocs générée par ordinateur (blocs de 4 sujets), stratifiés selon la concentration à la ligne de base de d’antigène glucidique 19-9 au PAXG (cisplatine 30 mg/m², nab-paclitaxel 150 mg/m², capecitabine 800 mg/m², et gemcitabine 800 mg/m², aux jours 1 et 15 et capecitabine per os 1250 mg/m² aux jours 1 à 28 toutes les 4 semaines), ou nab-paclitaxel et gemcitabine seuls (nab-paclitaxel 125 mg/m² et gemcitabine 1000 mg/m² aux jours 1, 8, et 15 toutes les 4 semaines). Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients sans progression de leur pathologie à six mois, analysé dans la population en intention-de-traiter. La date définitive de fermeture de la base donnée pour incrémentation était fixée au 31 mars 2018. La population pour étude de l’innocuité incluait tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de traitement à l’étude. (…).

Entre le 22 avril 2014 et le 30 mai 2016, nous avons réparti au hasard les patients dans les groupes de traitement : ainsi, 42 patients dans le groupe PAXG et 41 patients dans le groupe nab-paclitaxel + gemcitabine. À six mois, 31 (74%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 58-86) sur 42 patients du groupe PAXG étaient en vie sans présenter de progression de la maladie, en comparaison des 19 (46%, 31-63) patients sur 41 du groupe nab-paclitaxel + gemcitabine.

Les événements indésirables de grade 3 le plus fréquemment rencontrés étaient neutropénie (12 [29%] sur 42 dans le groupe PAXG versus 14 [34%] sur 41 dans le groupe nab-paclitaxel + gemcitabine), anémie (neuf [21%] sur 42 versus neuf [22%]), fatigue (sept [17%] versus sept [17%]). L’événement indésirable de grade 4 le plus communément rencontré était neutropénie (cinq [12%] dans le groupe PAXG versus deux [5%] dans le groupe nab-paclitaxel + gemcitabine). Deux (5%) décès liés au traitement sont survenus dans le groupe nab-paclitaxel + gemcitabine versus aucun dans le groupe PAXG.

Malgré le faible effectif de notre échantillon, nos résultats suggèrent que le régime de traitement PAXG justifie de plus profondes investigations dans un essai de phase 3 chez des patients atteints d’adénocarcinome canalaire métastasé du pancréas. Michele Reni, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 6 juin 2018

Financement : Celgène

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #lymphomediffus #gemcitabine #oxaliplatine #rituximab Gemcitabine – oxaliplatine plus rituximab (R-GemOx) comme traitement de première ligne chez des patients âgés atteints de lymphome diffus à grandes cellules B : essai ouvert de phase 2 à simple bras

Lymphome diffus à larges cellules B.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Large_b_cell_lymphoma_-_cytology_small.jpg

La combinaison de rituximab, gemcitabine, et oxaliplatine (R-GemOx) a montré une efficacité élevée accompagnée d’une faible toxicité chez des patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire. Notre but était d’évaluer l’efficacité, l’innocuité et la faisabilité de la mise en œuvre d’un tel traitement de première intention chez des patients âgés atteints de lymphome diffus à grandes cellules B.

Dans cet essai ouvert de phase 2 à simple bras, nous avons recruté des patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B CD20 positif histologiquement confirmé, âgés de 70 ans et plus, ou âgés de 60 à 69 ans présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou plus. Les patients recrutés étaient tous hospitalisés au Jiangsu Province Hospital (Jiangsu Sieng, Chine). Le traitement R-GemOx était administré par voie intraveineuse : rituximag 375 mg/m²au jour 0 ; gemcitabine 1 g/m²au jour 1 ; et oxaliplatine 100 mg/m²au jour 1. Le cycle était répété tous les 14 jours. Six cycles étaient ainsi planifiés si le patient obtenait au moins une rémission partielle après l’évaluation intermédiaire. Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients obtenant une réponse globale à la fin du traitement (correspondant à la résultante réponse complète + réponse partielle). Les analyses ont été effectuées sur la population en intention de traiter.  L’essai est toujours en cours, mais le recrutement des patients en est clos. (…).

Entre le 22 août 2012 et le 31 décembre 2015, 60 patients ont été recrutés et inclus dans l’étude. La médiane de l’âge des patients était de 75 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 70-80), et 27 (45%) patients sur 60 présentaient un statut de rendement ECOG de 2 ou plus. 45 (75%) patients sur 60 ont obtenu une réponse globale à la fin du traitement ; 28 (47%) d’entre eux obtenant une réponse complète. Les événements indésirables de grade 3-4 communément rencontrés étaient toxicités hématologiques (thrombocytopénie chez cinq [8%] patients, anémie chez quatre [7%], et neutropénie chez neuf [15%]) et complication gastrointestinales (nausée chez cinq [8%] patients, vomissements chez trois [5%] et diarrhée chez un [2%]). Aucun décès lié au traitement n’a été rapporté.

Le traitement R-GemOx présente une efficacité et une innocuité élevées lorsqu'il est administré comme traitement de première intention chez les patients âgés ; il pourrait donc représenter une option thérapeutique dans ce sous-groupe de patients. Qiu-Dan Shen, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 8 mai 2018

Financement : National Natural Science Foundation of China, Jiangsu Province's Medical Elite Programme, Project of National Key Clinical Specialty, National Science & Technology Pillar Program, Jiangsu Provincial Special Program of Medical, and National Science and Technology Major Project.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #carcinomeurothélial #vinflunine Traitement d’entretien avec vinflunine plus meilleurs soins de soutien versus meilleurs soins de soutien seuls chez des patients souffrant de carcinome urothélial ayant obtenu une réponse lors d’une chimiothérapie de première intention (MAJA ; SOGUG 2011/02) : essai multicentrique de phase 2 randomisé, contrôlé, ouvert

Carcinome urothélial (...).
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Nested_variant_of_urothelial_carcinoma_-_very_high_mag.jpg

Le traitement d’entretien améliore les résultats dans divers types de tumeurs, mais les effets toxiques cumulés sont limitants pour ce qui est du choix des médicaments. Nous avons poursuivi des investigations afin de définir si un traitement d’entretien avec la vinflunine pouvait retarder la progression de la maladie chez des patients souffrant de carcinome urothélial avancé qui avaient déjà obtenu un contrôle de leur maladie à l’aide d’une chimiothérapie de première ligne.

Nous avons effectué un essai de phase 2 randomisé, contrôlé, en ouvert, dans 21 hôpitaux situés en Espagne. Les patients éligibles souffraient d’un carcinome urothélial des cellules transitionnelles non résecable ou métastatique, présentaient une fonction adéquate des organes et un contrôle de leur maladie après quatre à six cycles de cisplatine et de gemcitabine (carboplatine permise après le cycle quatre). Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir de la vinflunine ou les meilleurs soins de soutien jusqu’à progression de la maladie. Nous avons initialement utilisé la randomisation par blocs de six. Quatre listes ont été créées pour les deux facteurs de stratification, à savoir la dose initiale de vinflunine et la présence de métastases hépatiques. À la suite d’un amendement au protocole, le nombre de cycles de cisplatine et de gemcitabine a été ajouté comme facteur de stratification; puis huit listes ont été créées en utilisant à nouveau des blocs de six. Finalement, nous sommes passés à processus de minimisation pour la pondération des risques de déséquilibre entre les groupes. 

La vinflunine était administrée à raison d’une perfusion intraveineuse de 320 mg/m² ou 280 mg/m² sur une durée de 20 minutes tous les 21 jours chez les patients présentant un score de performance ECOG de 1, âgés de 75 ans ou plus, qui avaient précédemment subi une radiothérapie pelvienne, ou qui présentaient une clairance de la créatinine inférieure à 60 mL/min. Le critère principal de l’étude était une période médiane de survie sans progression de la maladie plus élevée que 5.3 mois dans le groupe vinflunine, évaluée sur la population en intention de traiter modifiée. La comparaison de la survie sans progression entre les groupes de traitement était un critère secondaire.

Entre le 12 avril 2012 et le 29 janvier 2015, nous avons recruté 88 patients, dont 45 étaient assignés pour administration du traitement à la vinflunine et 43 pour recevoir les meilleurs soins de soutien. Un patient du groupe vinflunine a été perdu de vue au suivi immédiatement après la randomisation, et a été exclu des analyses. Un patient du groupe meilleurs soins de soutien s’est retrouvé inéligible et n’a donc pas reçu de traitement du fait d’un retard de recrutement ; il a toutefois été inclus dans l’analyse d’efficacité sur la population en intention de traiter. Après une durée médiane de suivi de 15.6 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 8.5-26.0), 29 (66%) patients sur 44 du groupe vinflunine présentaient une progression de leur maladie et 24 (55%) étaient décédés, en comparaison des 36 (84%) patients sur 43 présentant une progression de leur maladie et des 32 (74%) décès dans le groupe meilleurs soins de soutien.

La médiane de survie sans progression était de 6.5 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 2.0-11.1) dans le groupe vinflunine et de 4.2 mois (2.1-6.3) dans le groupe meilleurs soins de soutien (hazard ratio 0.59, IC 95% 0.37-0.96, p=0.031). Les événements indésirables de grade 3 ou 4 les plus communément rencontrés étaient neutropénie (huit [18%] patients sur 44 dans le groupe vinflunine versus aucun dans le groupe meilleur soins de soutien), asthénie ou fatigue (huit [16%] versus un [2%]), et constipation (six [14%] versus aucun). 18 événements indésirables graves ont été rapportés dans le groupe vinflunine et 14 dans le groupe meilleur soins de soutien. Un patient du groupe vinflunine est décédé d’une pneumonie jugée liée au traitement.

Chez les patients ayant obtenu un contrôle de leur maladie après une chimiothérapie de première intention, la survie sans progression a dépassé le seuil acceptable avec la thérapie vinflunine de maintien. De plus, la survie sans progression était plus longue avec la thérapie vinflunine de maintien qu’avec les meilleurs soins de soutien. La thérapie vinflunine de maintien a présenté un profil d’innocuité acceptable. De futures études sur le rôle de la vinflunine se justifient. Jesus Garcia-Donas, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 4 avril 2017

Financement : Pierre-Fabre Médicament

Source : The Lancet Oncology / Traduction et adaptation : NZ          

#thelancet #cancerdupancreas #irinotecan #fluorouracile #acidefolinique #gemcitabine Irinotecan en nanoliposome avec fluorouracile et acide folinique dans le cancer du pancréas métastatique après précédent traitement à base de gemcitabine (NAPOLI-1) : essai de phase 3 randomisé en ouvert

Source: http://histoblog.viabloga.com/texts/le-tissu-epithelial--cours-n-4-

L’irinotecan en nanoliposome a montré une activité dans une étude de phase 2 chez des patients atteints d’adénocarcinome canalaire du pancréas précédemment traités à la gemcitabine. Nous avons étudié l’effet de l’administration d’irinotecan en liposome seul, ou en combinaison avec fluorouracile et acide folinique dans un essai de phase 3 dans cette population.

Nous avons effectué cette essai global de phase 3 randomisé en ouvert, dans 76 sites situés dans 14 pays. Les patients éligibles atteints d’adénocarcinome canalaire du pancréas ayant précédemment reçu un traitement à base de gemcitabine ont été répartis de manière aléatoire par groupes (1:1) à l’aide d’un système internet centralisé de réponse interactive pour recevoir soit de irinotecan en nanoliposome (120 mg/m² toutes les 3 semaines, équivalent à 100 mg/m² d’irinotecan base) ou fluorouracile + acide folinique. Un troisième bras, consistant en un traitement irinotecan en nanoliposome (80 mg/m², équivalent à 70 mg/m² d’irinotecan base) + fluorouracile + acide folinique toutes les 2 semaines a été ajouté plus tard (1:1:1), dans un amendement au protocole. La randomisation était stratifiée en fonction de l’albumine à la ligne de base, l’index de performance de Karnofsky, et l’origine ethnique. Le traitement était poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’effets toxiques intolérables. Le critère principal d’évaluation était la survie globale, évaluée sur la population en intention de traiter. L’analyse principale devait être effectuée après 305 évènements. La sécurité était évaluée chez tous les patients qui  avaient reçu le médicament à l’étude. (…).

Entre le 11 janvier 2012 et le 11 septembre 2013, 417 patients étaient répartis de manière aléatoire dans les groupes pour recevoir soit irinotecan en nanoliposome + fluorouracile + acide folinique (n=117), irinotecan en nanoliposome en monothérapie (n=151), ou fluorouracile + acide folinique (n=149). Après 313 évènements, la médiane de survie globale chez les patients recevant irinotecan en nanoliposome + fluorouracile + acide folinique était de 6.1 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 4.8-8.9) versus 4.2 mois (3.3-5.3) avec fluorouracile + acide folinique (hasard ratio 0.67, IC 95% 0.49-0.92 ; p=0.012). La médiane de survie globale n’a pas montré de différence entre les patients recevant irinotecan en nanoliposome en monothérapie et les patients recevant fluorouracile + acide folinique (4.9 mois [4.2-5.6] versus 4.2 mois [3.6-4.9] ; 0.99, 0.77-1.28 ; p=0.94). 

Les évènements indésirables de grade 3 ou de grade 4 qui sont apparus le plus fréquemment chez les 117 patients recevant irinotecan + fluorouracile + acide folinique étaient neutropénie (32 [27%]), diarrhée (15 [13%]), vomissement (13 [11%]), et fatigue (16 [14%]).

Irinotecan en nanoliposome en combinaison avec fluorouracile et acide folinique allonge la survie avec un profil de sécurité gérable, chez les patients atteints d’adénocarcinome canalaire du pancréas, et qui ont déjà reçu un traitement à base de gemcitabine. Ce produit représente une nouvelle option de traitement sur cette population de patients. Andrea Wang-Gillam, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 22 novembre 2015

Financement : Merrimack Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdupoumon #CBNPC #necitumumab #gemcitabine #cisplatine Necitumumab plus gemcitabine et cisplatine versus gemcitabine et cisplatine seule comme traitement de première intention chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules squameux de stade IV (SQUIRE) : un essai de phase 3 ouvert, randomisé et contrôlé

Au stade 4, le cancer du poumon primaire a produit des métastases.
Source iconographique: http://www.doctissimo.fr/html/sante/principalespatho/sa_121_cancer_trait.htm

Le necitumumab est un anticorps (immunoglobuline humaine) recombinant anti - G1 EGFR humain de seconde génération. Dans cette étude, notre but était de comparer le traitement à base de necitumumab plus gemcitabine et cisplatine versus gemcitabine et cisplatine seule chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules de stade IV squameux.

Nous avons effectué cette étude ouverte et randomisée de phase 3 dans 184 sites d’investigation situés dans 26 pays. Les patients âgés de 18 ans ou plus, atteints de cancer du poumon non à petites cellules squameux de stade IV confirmé par histologie ou par cytologie, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2 et une fonction adéquate des organes - n’ayant reçu aucun traitement de chimiothérapie au préalable pour cette maladie - étaient éligibles pour inclusions dans cette étude. Les patients recrutés ont été répartis par système centralisé et de manière aléatoire (1:1) pour recevoir un maximum de six cycles de 3 semaines de chimiothérapie à base de gemcitabine et cisplatine avec ou sans necitumumab selon un schéma de randomisation par blocs (taille de bloc = 4) réalisé à l’aide d’un système interactif vocal (téléphone) ou internet (web). La chimiothérapie était constituée de gemcitabine 1205 mg/m² administrée par voie intraveineuse sur une période 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 3 semaines et de cisplatine 75 mg/m² administrée par voie intraveineuse sur une période de 120 minutes au jour 1 de chaque cycle de 3 semaines. Le necitumumab 800 mg, administré par voie intraveineuse pendant 50 minutes au minium aux jours 1 et 8 était poursuivi après la fin de la période de chimiothérapie, jusqu’à progression de la maladie ou occurrence d’effets toxiques intolérables. La randomisation était stratifiée selon le statut de rendement ECOG et la région géographique. À la fois les médecins et les patients avaient accès au tableau de randomisation du fait de la survenance prévue d’éruptions de type acnéique - un effet de classe des anticorps EFGR - qui aurait levé de facto l’insu des traitements à la fois chez les patients et chez les investigateurs. Le critère principal était la survie globale, analysée sur population en intention de traiter. Le présent rapport est le rapport final d’analyse clinique de cet essai. (…).

Entre le 7 janvier 2010 et le 22 février 2012, nous avons recruté 1 093 patients et les avons répartis de manière aléatoire pour recevoir necitumumab plus gemcitabine et cisplatine (n=545) ou  gemcitabine et cisplatine (n=548). La survie globale était significativement plus longue dans le groupe necitumumab plus gemcitabine et cisplatine que dans le groupe gemcitabine plus cisplatine seules (médiane de 11.5 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95% 10.4-12.6]) versus 9.9 mois [8.9-11.1] ; hazard ratio stratifié 0.84 [IC 95% 0.74-0.96 ; p=0.01]). 

Dans le groupe necitumumab plus gemcitabine et cisplatine, le nombre de patients présentant au moins un événement indésirable de grade 3 était plus élevé dans le groupe necitumumab plus gemcitabine et cisplatine (388 [72%] patients sur 538) que dans le groupe gemcitabine et cisplatine (333 [62%] patients sur 541); comme l’était l’incidence des événements indésirables graves (257 [48%] patients sur 538 versus 203 [38%] patients sur 541). Un nombre plus élevé de patients sous necitumumab plus gemcitabine et cisplatine ont présenté des hypomagnésémies de grade 3-4 (47 [9%] patients sur 538 dans le groupe necitumumab plus gemcitabine et cisplatine versus six [1%] patients sur 541 dans le groupe gemcitabine et cisplatine) ainsi que des éruptions cutanées de grade 3 (20 [4%] versus un [<1%]). Les événements indésirables ayant le décès du sujet pour issue - événements indésirables liés à la progression de la maladie inclus - ont été rapportés chez 66 (12%) patients sur 538 patients du groupe necitumumab plus gemcitabine et cisplatine et 57 (11%) patients sur 541 du groupe gemcitabine plus cisplatine ; ces événements ont été présumés reliés aux médicaments à l’étude chez 15 (3%) et dix (2%) patients, respectivement. Dans l’ensemble, nous avons trouvé que le profil de sécurité relevé dans le groupe necitumumab plus gemcitabine et cisplatine était acceptable et en ligne avec les prévisions.

Nos résultats montrent que l’adjonction de necitumumab à la chimiothérapie à base de gemcitabine et cisplatine améliore la survie globale chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules squameux avancé et représente une nouvelle option de traitement de première intention de cette maladie. Prof Nick Thatcher, FRCP, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 1^er juin 2015

Financement : Eli Lilly and Company

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#adenocarcinomepulmonaire #EGFR #mutation #afatinib #pemetrexed #cisplatine #gemcitabine Afatinib versus chimiothérapie à base de cisplatine pour le traitement de l’adénocarcinome pulmonaire positif pour les mutations de l’EGFR (LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6) : analyse de données de survie globale extraites de deux essais randomisés de phase 3

Adénocarcinome bronchique. (...)
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/un-biomarqueur-pronostic-de-l-evolution-du-cancer-du-poumon

Notre but était d’étudier l’effet de l’afatinib sur les données de survie de patients atteints d’adénocarcinome pulmonaire positif pour les mutations de l’EFGR à l’aide d’une analyse de données extraites de deux essais de phase 3, ouverts et randomisés.

Des patients non préalablement traités, atteints d’un adénocarcinome pulmonaire de stade IIIB ou IV positif pour les mutations de l’EGFR, ont été recrutés sur les essais LUX-Lung 3 (n=345) et LUX-Lung 6 (n=364). Ces patients ont été répartis de manière aléatoire selon un ratio 2:1 pour recevoir soit afatinib, soit la chimiothérapie (pemetrexed-cisplatine [LUX-Lung 3] ou gemcitabine-cisplatine [LUX-Lung 6]), stratifiés en fonction de la mutation EGRF présente (délétion de l’exon 19 [del19], Leu858Arg, ou autre), et leur origine ethnique (LUX-Lung 3 uniquement). Nous avons planifié les analyses sur données complètes de survie globale sur population en intention de traiter après 209 décès (LUX-Lung 3) et 237 décès (LUX-Lung 6) respectivement. (…).

La durée médiane de suivi de l’essai LUX-Lung 3 était de 41 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 35-44]) ; 213 (62%) patients sur 345 sont décédés.

La durée médiane de suivi de l’essai LUX-Lung 6 était de 33 mois (IQR 31-37) ; 246 (68%) patients sur 364 sont décédés.

Dans l’essai LUX-Lung 3, la durée médiane de survie était de 28.2 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 24.6-33.6) dans le groupe afatinib et de 28.2 mois (20.7-33.2) dans le groupe pemetrexed-cisplatine (Hazard Ratio [HR] 0.88, IC 95% 0.66-1.17, p=0.39).

Dans l’essai LUX-Lung 6, la durée médiane de survie était de 23.1 mois (IC 95% 20.4-27.3) dans le groupe afatinib et de 23.5 mois (18.0-25.6) dans le groupe gemcitabine-cisplatine (HR 0.72-1.22, p=0.31).

Cependant, les analyses préplanifiées ont montré que la survie globale était significativement plus longue chez les patients porteurs de tumeurs del19-positives dans le groupe afatinib que dans le groupe chimiothérapie, dans les deux essais : dans l’essai LUX-Lung 3, la durée médiane de survie globale était de 33.3 mois (IC 95% 26.8-41.5) dans le groupe afatinib versus 21.1 mois (16.3-30.7) dans le groupe chimiothérapie (HR 0.54, IC 95% 0.36-0.79, p=0.0015) ; dans l’essai LUX-Lung 6, cette durée était de 31.4 mois (IC 95% 24.2-35.3) versus 18.4 mois (14.6-25.6), respectivement (HR 0.64, IC 95% 0.44-0.94, p=0.023). 

En revanche, il n’a pas été noté de différence significative par groupe de traitements chez les patients porteurs de tumeurs EFGR Leu858Arg-positives ni dans le premier, ni dans le deuxième essai : dans l’essai LUX-Lung 3, la durée médiane de survie globale était de 27.6 mois (19.8-41.7) dans le groupe afatinib versus 40.3 mois (24.3-non estimable) dans le groupe chimiothérapie (HR 1.30, IC 95% 0.80-2.11, p=0.29) ; dans l’essai LUX-Lung 6, elle était de 19.6 mois (IC 95% 17.0-22.1) versus 24.3 mois (19.0-27.0), respectivement (HR 1.22, IC 95% 0.81-1.83, p=0.34).

Dans les deux essais, les événements indésirables de grade 3-4 liés à afatinib les plus fréquents étaient éruption cutanée ou acné (37 [16%] patients sur 229 dans l’essai LUX-Lung 3 et 35 [15%] patients sur 239 dans l’essai LUX-Lung 6), diarrhée (33 [14%] et 13 [5%]), périonyxis (26 [11%] dans l’essai Lux-Lung 3 seulement), et stomatite ou mucosite (13 [5%] dans l’essai LUX-Lung 6 seulement). 

Dans l’essai LUX-Lung 3, neutropénie (20 [18%] patients sur 111) ; fatigue (14 [13%]) et leucopénie (neuf [8%]) étaient les événements indésirables de grade 3-4 liés à la chimiothérapie les plus fréquents, alors que dans l’essai LUX-Lung 6, les événements indésirables de grade 3-4 liés à la chimiothérapie les plus fréquents étaient neutropénie (30 [27%] patients sur 113), vomissement (22 [19%]), et leucopénie (17 [15%]).

Bien que l’afatinib n’ait pas produit d’amélioration de la survie globale sur l’ensemble de la population de patients, la survie globale était améliorée avec le médicament destiné aux patients porteurs de mutations EGFR del19. L’absence d’un effet chez les patients porteurs de mutations EGFR Leu858Arg suggère que la pathologie EGFR del19-positive pourrait être distincte de la pathologie Leu858Arg-positive et que lesdits sous-groupes devraient faire l’objet d’analyses distinctes lors de futurs essais. Prof James Chih-Hsin Yang MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 11 janvier 2015

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ