#thelancetoncology #axibabtageneciloleucel #lymphomenonhodgkinien Axicabtagene ciloleucel dans le lymphome non hodgkinien indolent en rechute ou réfractaire (ZUMA-5) : un essai de phase 2 multicentrique à un seul bras

Lymphome du manteau (moyen grossissement) de l'iléon terminal (...).
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_non_hodgkinien 

 

La plupart des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien indolent à un stade avancé ont des rechutes multiples. Nous avons évalué la thérapie par lymphocytes T autologues anti - récepteur chimérique de l’antigène CD-19 (CAR) axicabtagene ciloleucel dans le lymphome non hodgkinien indolent en rechute ou réfractaire.

ZUMA-5 est un essai de phase 2 multicentrique à un seul bras mené dans 15 centres anticancéreux médicaux aux États-Unis et dans deux centres anticancéreux médicaux en France. Les patients étaient éligibles s'ils étaient âgés de 18 ans ou plus, atteints d’un lymphome non hodgkinien indolent confirmé histologiquement (lymphome folliculaire ou lymphome de la zone marginale) en rechute ou réfractaire, qui avaient déjà bénéficié d’au moins deux lignes de traitement (y compris un anti-CD20 monoclonal anticorps avec un agent alkylant), et qui présentaient un index de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1. Les patients ont subi une leucophorèse et ont reçu une chimiothérapie de conditionnement (cyclophosphamide à 500 mg/m² par jour et fludarabine à 30 mg/m² par jour aux jours -5, -4 et -3) suivi d'une seule perfusion d'axicabtagene ciloleucel (2 × 10⁶ cellules CAR T par kg) au jour 0. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (réponse complète et réponse partielle) évalué par un comité d'examen indépendant à l’aide du Classement de Lugano. L'analyse de l'activité principale a été effectuée après qu'au moins 80 patients traités pour un lymphome folliculaire aient été suivis pendant au moins 12 mois après la première évaluation de la réponse à la semaine 4 après la perfusion. Les analyses primaires ont été effectuées dans la population per protocole (c'est-à-dire les patients éligibles atteints de lymphome folliculaire qui ont eu 12 mois de suivi après l'évaluation de la première réponse et les patients éligibles atteints d'un lymphome de la zone marginale qui ont eu au moins 4 semaines de suivi après infusion d'axicabtagene ciloleucel). Des analyses de sécurité ont été effectuées chez des patients ayant reçu une perfusion d'axicabtagene ciloleucel. Le recrutement de patients pour cette étude (…) est clos.

Entre le 20 juin 2017 et le 16 juillet 2020, 153 patients ont été inclus et ont subi une leucophérèse, et l'axicabtagene ciloleucel a été synthétisé avec succès pour tous les patients inscrits. À la date de clôture des données (14 septembre 2020), 148 patients avaient reçu une perfusion d'axicabtagene ciloleucel (124 [84 %] avaient un lymphome folliculaire et 24 [16%] un lymphome de la zone marginale). Le suivi médian pour l'analyse principale était de 17,5 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 14,1–22,6). Parmi les patients éligibles pour l'analyse principale (n=104, dont 84 avaient un lymphome folliculaire et 20 un lymphome de la zone marginale), 96 (92 % ; Intervalle de Confiance [IC] 95 % 85-97) ont présenté une réponse globale et 77 (74 %) eu une réponse complète. Les événements indésirables de grade 3 ou pire les plus courants étaient les cytopénies (104 [70 %] sur 148 patients) et les infections (26 [18 %]). Un syndrome de libération de cytokines de grade 3 ou plus est survenu chez dix (7 %) patients et des événements neurologiques de grade 3 ou 4 sont survenus chez 28 (19 %) patients. Des événements indésirables graves (…) sont survenus chez 74 (50 %) patients. Des décès dus à des événements indésirables sont survenus chez quatre patients (3 %), dont l'un a été jugé lié au traitement (défaillance multisystémique).

L’axicabtagene ciloleucel a montré des taux élevés de réponses durables et avait un profil d'innocuité gérable chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien indolent en rechute ou réfractaire. Carol A Jacobson, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 8 décembre 2021

Financement : Kite, filiale de Gilead

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#Cell #fonctionimmunitaire #ARN #immunostimulation #cellulesCART L'ARN immunostimulant RN7SL1 permet aux cellules CAR-T d'améliorer la fonction immunitaire autonome et endogène

"(...) nous concevons des cellules CAR-T pour délivrer RN7SL1, un ARN endogène qui active la signalisation RIG-I/MDA5. RN7SL1 favorise l'expansion et la différenciation effectrice-mémoire des cellules CAR-T. De plus, RN7SL1 est déployé dans les vésicules extracellulaires et transféré sélectivement aux cellules immunitaires. Contrairement à d'autres agonistes d'ARN, le RN7SL1 transféré restreint le développement des cellules suppressives dérivées des myéloïdes (MDSC), diminue le TGFB dans les cellules myéloïdes et favorise les sous-ensembles de cellules dendritiques (DC) avec des caractéristiques de costimulation." 

 

Une mauvaise infiltration tumorale, le développement d'un épuisement et une insuffisance antigénique sont des mécanismes courants qui limitent l'efficacité des cellules T du récepteur antigénique chimérique (CAR). L'administration d'agonistes des récepteurs de reconnaissance de formes est une stratégie pour améliorer la fonction immunitaire ; Cependant, le ciblage de ces agonistes sur les cellules immunitaires est difficile et la signalisation hors cible dans les cellules cancéreuses peut être préjudiciable. Ici, nous concevons des cellules CAR-T pour délivrer RN7SL1, un ARN endogène qui active la signalisation RIG-I/MDA5. RN7SL1 favorise l'expansion et la différenciation effectrice-mémoire des cellules CAR-T. De plus, RN7SL1 est déployé dans les vésicules extracellulaires et transféré sélectivement aux cellules immunitaires. Contrairement à d'autres agonistes d'ARN, le RN7SL1 transféré restreint le développement des cellules suppressives dérivées des myéloïdes (MDSC), diminue le TGFB dans les cellules myéloïdes et favorise les sous-ensembles de cellules dendritiques (DC) avec des caractéristiques de costimulation. Par conséquent, la mémoire effectrice endogène et les cellules T spécifiques de la tumeur se développent également, permettant le rejet des tumeurs solides avec perte d'antigène CAR. Soutenues par une immunité endogène améliorée, les cellules CAR-T peuvent désormais co-déployer des antigènes peptidiques avec RN7SL1 pour améliorer l'efficacité, même lorsque les tumeurs hétérogènes à antigène CAR manquent de néo-antigènes adéquats. Lexus R. Johnson, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 30 août 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#Cell #microbiometransloqué #VIH #infectionauVIH La composition du microbiome transloqué détermine le résultat immunologique de l'infection à VIH traitée

 

L'administration de cART permet, par les voies de l'immunité indiquées par l'iconographie ci-dessus et décrites dans le résumé de publication ci-après, de récupérer l'intégrité de la muqueuse intestinale altérée par l'infection au VIH.

L'impact du microbiome sur la maladie à VIH est largement reconnu bien que les mécanismes en aval des fluctuations de la composition microbienne restent spéculatifs. Nous avons détecté des changements rapides et dynamiques dans les constituants microbiens transloqués pendant deux ans après l'initiation du cART. Une approche de biologie des systèmes impartiale a révélé deux voies distinctes entraînées par des changements dans le rapport d'abondance de Serratia par rapport à d'autres genres bactériens. L'augmentation du nombre de lymphocytes T CD4 au cours de la première année a été associée à une abondance élevée de Serratia, à des cytokines innées pro-inflammatoires et à des métabolites qui entraînent les signatures d'expression du gène Th17 et la restauration de l'intégrité de la muqueuse. Par la suite, une diminution de l'abondance de Serratia et une régulation négative des cytokines innées ont permis le rétablissement de l'homéostasie systémique des cellules T favorisant la restauration des signatures d'expression des gènes Th1 et Th2. Les analyses de trois autres cohortes géographiquement distinctes d'infections à VIH traitées ont établi un principe plus général selon lequel les changements dans la diversité et la composition des espèces microbiennes transloquées influencent l'inflammation systémique et, par conséquent, la récupération des lymphocytes T CD4. Krystelle Nganou-Makamdop, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 7 juillet 2021 

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ