Simeprevir avec PEG-interferon alfa 2a ou 2b + ribavirin chez des patients infectés par le virus à hépatite C chronique de génotype 1 et n’ayant jamais reçu de traitement

Virus de l'hépatite C (HCV). Analyse en microscopie électronique du processus autophagique dans les cellules humaines hépatiques.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/tout-en-images/virus-de-l-hepatite-c

Les programmes de traitement à base de PEG-interferon (peginterferon) alfa 2a ou 2b + ribavirin représentaient des standards de soins apportés aux patients atteints d’infections au virus de l’hépatite C (HCV) ; toutefois, une réponse virale soutenue peut l’être de manière sous-optimale chez des patients atteints d’infection au virus HCV de genotype1. L’efficacité, la sécurité, et la tolérance de la combinaison du simeprevir, sous forme de comprimé d’inhibiteur de protéase NS3/4A à prise monoquotidienne per os par jour versus placebo,  plus [peginterferon alfa 2a ou 2b plus ribabirin] a été étudié chez des patients infectés au virus HCV de génotype1 et n’ayant jamais reçu de traitement anti-virus HCV.

Dans l’étude de phase 3 QUEST-2, effectuée dans 76 sites situés dans 14 pays (Europe, et Amérique du Nord et du Sud), des patients atteints d’infection au virus HCV de genotype 1 et aucun historique de traitement pour infection HCV ont été répartis de manière aléatoire selon une séquence d’allocation générée par ordinateur avec un ratio de 2:1 et stratifiés par sous – type de HCV de génotype 1 et de génotype hôte IL28B pour recevoir simeprevir (150 mg une fois par jour per os), peginterferon alfa 2a (180 μg une fois par semaine par injection sous-cutanée) ou 2b (selon le poids corporel ; 50 μg, 80 μg, 100 μg, 120 μg ou 150 μg, par voie sous-cutanée), plus ribavirin (1000-1200 mg/jour ou 800-1400 mg/jour per os ; groupe simeprevir) ou placebo (une fois par jour per os), peginterferon alfa 2a ou 2b, plus ribavirin (groupe placebo) pendant 12 semaines, suivi de peginterferon alfa 2a ou 2g plus ribavirin.

La durée totale de traitement était de 24 semaines ou de 48 semaines (groupe simeprevir), sur la base des critères de traitement axés sur la réponse (c’est-à-dire HCV RNA <25 IU/mL non détectable ou détectable à la semaine 4 et non détectable à la semaine 12) ou à 48 semaines (placebo). Ni les patients, ni le personnel de l’étude, ni le sponsor n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère d’efficacité principal était l’observation d’une réponse virale soutenue à 12 semaines après la date planifiée de fin de traitement (SVR 12). Les analyses ont été effectuées par intention de traiter (…). Les résultats de l’analyse primaire (SVR12, semaine 60) sont présentés ici.

209 (81%) des 257 patients du groupe simeprevir et 67 (50%) des 134 patients du groupe placebo ont montré une SVR12 (différence après ajustement 32.2%, Intervalle de Confiance -IC-95% 23.3-41.2 ; p<0.0001). Les incidences en matière d’événements indésirables étaient similaires dans les groupes simeprevir et placebo à 12 semaines (246 [96%] versus 130 [97%]), de même que sur la durée totale du traitement (249 [97%] versus 132 [99%]), abstraction faite du type de peginterferon administré. Les événements indésirables les plus fréquents étaient migraine, fatigue, pyrexie, et pathologie grippale à 12 semaines (95 [37%] versus 45 [34%], 89 [35%] versus 52 [39%], 78 [30%] versus 48 [36%], et 66 [26%] versus 34 [25%], respectivement) et pour le traitement sur sa durée complète (100 [39%] versus 49 [37%], 94 [37%] versus 56 [42%], 79 [31%] versus 53 [40%], et 66 [26%] versus 35 [26%] respectivement). Les fréquences observées des éruptions cutanées et des cas de photosensibilité étaient plus élevées dans le groupe simeprevir que dans le groupe placebo (61 [24%] versus 15 [11%] et dix [4%] versus un [<1%], respectivement). Il n’y a pas eu de différence de prévalence pour ce qui est des anémies entre les groupes simeprevir et placebo (35 [14%] versus 21 [16%], respectivement, à 12 semaines, et 53 [21%] versus 37 [28%], respectivement, pendant toute la durée du traitement).

L’addition de simeprevir à peginterferon alfa 2a ou peginterferon alga 2b plus ribavirin a amélioré la SVR chez les patients atteints d’infection HCV de génotype 1 n’ayant pas reçu de traitement anti-HCV au préalable, sans amplifier les événements indésirables connus associés au peginterferon alga plus ribavirin. Prof. Michael Manns MD, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 4 juin 2014

Financement : Janssen Infectious Diseases-Diagnostics

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Sofosbuvir et ledipasvir en association fixe avec ou sans ribavirin chez des patients précédemment traités ou non, atteints d’une infection au virus à génotype 1 de l’hépatite C (LONESTAR) : étude de phase 2, randomisée et ouverte

Virus de l'hépatite C (HCV). Analyse en microscopie électronique du processus autophagique dans les cellules humaines hépatiques.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/tout-en-images/virus-de-l-hepatite-c

Le traitement à base d’interféron ne convient pas à la grande majorité des patients atteints d’une infection au virus de l’hépatite C (HCV) du fait des contre-indications comme les maladies psychiatriques, et un nombre élevé d’événements indésirables associés. Nous avons étudié l’efficacité et la sécurité d’un traitement ne comprenant pas l’interféron – une association fixe du sofosbuvir (400 mg), un inhibiteur de la nucléotide polymérase et du ledipasvir (90 mg), un inhibiteur HCV NS5A ; avec ou sans ribavirin – chez des patients atteints d’une infection à virus de l’hépatite C qui  n’avaient reçu aucun traitement préalable, ou qui avaient été précédemment reçu un traitement à base d’inhibiteur des protéases.

Pour cette étude ouverte, nous avons recruté 100 patients adultes (>18 ans) atteints d’une infection HCV dans un centre situé aux États-Unis, entre le 2 novembre 2012 et le 21 décembre 2012. Dans la cohorte A, nous avons réparti de manière aléatoire à l’aide d’une séquence générée par ordinateur, 60 patients non précédemment traités (1 :1 :1 ; stratifiés selon le génotype HCV [1a versus 1b]), non cirrhotiques, pour recevoir [sofosbuvir + ledipasvir] sur une durée de 8 semaines (groupe 1), [sofosbuvir + ledipasvir] et ribavirin sur une durée de 8 semaines (groupe 2), ou [sofosbuvir + ledipasvir] sur une durée de 12 semaines (groupe 3). Dans la cohorte B, nous avons réparti de manière aléatoire 40 patients ayant précédemment montré un échec thérapeutique de nature virologique après avoir reçu un traitement à base d’inhibiteur des protéases (1 :1 ; stratifiés selon le génotype et la présence ou absence de cirrhose) pour recevoir [sofosbuvir + ledipasvir] sur une durée de 12 semaines (groupe 4) ou [sofosbuvir + ledipasvir] et ribavirin sur une durée de 12 semaines (groupe 5). 22 (55%) des 40 patients de la cohorte B montraient une cirrhose compensée. Le critère principal d’efficacité était l’observation d’une réponse virologique soutenue 12 semaines après le traitement (SVR 12), analysée sur population en intention de traiter. (…).

Dans la cohorte A, SVR12 était obtenu par 19 (95%) des 20 patients (Intervalle de Confiance [IC] 95% 75-100) dans le groupe 1, par 21 (100%) des 21 patients (84-100) dans le groupe 2, et par 18 (95%) des 19 patients (74-100) du groupe 3. Dans la cohorte B, SVR12 était atteint par 18 (95%) des 19 patients (74-100) du groupe 4 et par les 21 (100%) des 21 patients (84-100) du groupe 5. Deux patients ont montré une rechute virale ; un patient a été perdu au suivi après avoir obtenu une réponse virologique soutenue 8 semaines après le traitement. Les événements indésirables les plus communément relevés étaient nausée, anémie, infection du tractus respiratoire supérieur, céphalée. Un patient du groupe 5 a montré un événement indésirable grave d’anémie, probablement lié à la ribavirin.

Ces résultats suggèrent que la combinaison [sofosbuvir-ledipasvir] en association fixe seule ou avec ribavirin, a montré son potentiel de guérison chez la plupart des  patients atteints de HCV de génotype-1, indépendamment de l’historique de traitement ou de la présence simultanée d'une cirrhose compensée. De futures études cliniques sont nécessaires, afin de définir la durée optimale de traitement et d’étudier plus avant la contribution de la ribavirin. Prof Eric Lawitz MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 5 novembre 2013

Financement : Gilead

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Boceprevir versus placebo avec interferon pégylé alpha-2b et ribavirine pour le traitement de l’hépatite C à virus de genotype 1 chez des patients avec HIV: un essai contrôlé de phase 2, randomisé en double aveugle

Répartition en France des services ayant participé à l'enquête nationale HIV-HCV en 2001. in Médecine et Maladies Infectieuses Volume 33, Issue 2, 1 February 2003, Pages 78 - 83
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0399077X03000222

Les taux de réponse virologique soutenue (SVR) au peginterféron-ribavirine  sont bas chez les patients porteurs du virus de l’hépatite C (HCV) à génotype 1 et du virus HIV. Le but de cette étude était d’évaluer l’efficacité et la sécurité de la triple thérapie avec basée sur boceprevir + interféron pégylé alpha-2b (peginterféron) et ribavirine, thérapie qui provoque l’augmentation des taux de SVR chez les patients porteur du seul HCV.

Dans notre essai contrôlé de phase 2, randomisé en double-aveugle, nous  avons recruté des adultes (18 – 65 ans) atteints d’une HCV à génotype 1 et du HIV (ARN HIV <50 copies par ml), non traités, dans 30 sites avec ou sans affiliation académique. Nous avons réparti les patients de manière aléatoire (1:2), à l’aide d’une séquence générée par ordinateur, et stratifié selon leur score individuel METAVIR* et leur niveau de base d’ARN HCV ; pour recevoir 1,5 μg / kg par semaine de peginterféron avec ribavirine dosée selon le poids corporel (600-1400 mg par jour) pendant 4 semaines, suivi par du peginterféron-ribavirine + [soit placebo (groupe contrôle), soit 800 mg boceprevir trois fois par jour (groupe boceprevir) pendant 44 semaines]. Les inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase zidovudine et didanosine n’étaient pas autorisés. Le paramètre principal d’efficacité mesuré était la SVR (définie par un niveau non détectable d’ARN HCV plasmatique) au suivi de la semaine 24 après la fin du traitement. Nous avons évalué l’efficacité et la sécurité chez tous les patients qui ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).

Du 15 janvier 2010 au 29 décembre 2010, nous avons recruté 99 patients, dont 98 ont reçu au moins une dose de traitement. 40 (63%) des 64 patients du groupe boceprevir ont subi une évaluation de SVR au suivi (semaine 24), en comparaison des dix (29%) des 34 patients du groupe contrôle (différence 33,1%, IC 95% 13,7-52,5 ; p=0,0008). Les événements indésirables étaient plus communs chez les patients qui recevaient le boceprevir que chez les patients contrôle : 26 (41%) versus neuf (26%) avaient de l’anémie, 23 (36%) versus sept (21%) de la pyrexie, 22 (34%) versus six (18%) un appétit diminué, 18 (28%) versus cinq (15%) de la dysgueusie, 18 (28%) versus cinq (15%) des vomissements, et 12 (19%) versus deux (6%) une neutropénie. Trois patients qui recevaient  boceprevir + peginterféron et quatre contrôles ont montré une « percée » de virus.

L’administration combinée de boceprevir et de peginterféron-ribavirine pourrait être une option thérapeutique importante chez les patients HCV et HIV.  Prof Mark Sulkowski MD et la, in The Lancet Infectious Diseases, Early Online Publication, 12 June 2013

*initialement mis au point pour estimer les stades de fibrose chez les sujets avec hépatite virale chronique C et B (…) (www.biopredictive.com)  

Financement : Merck

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Sofosbuvir en combinaison avec peginterferon alfa-2a et ribavirin destiné à des patients non-cirrhotiques sans traitement antérieur, atteints d’hépatite C à génotypes 1, 2, et 3 : étude randomisée en double aveugle de phase 2

Processus de l'identification du virus de l'hépatite C (HCV). D'après J.M. Pawlotsky, Traité de Virologie Médicale. In Revue Française des Laboratoires, Volume 2009, Issue 417, December 2009,  Pages 29 - 37
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1773035X09703077

Les inhibiteurs des protéases ont permis l’amélioration du traitement de l’hépatite C – à virus C – (HCV), mais la dose de médicament à administrer, une faible barrière à la résistance, les intéractions médicamenteuses et les effets secondaires, en ont restreint leur utilisation. Nous avons étudié la sécurité et l’efficacité du sofosbuvir, un analogue du nucléotide Uridine, chez des patients sans traitement antérieur, atteints d’une infection HCV à génotype 1-3.

Dans cette étude de phase 2 à deux cohortes, nous avons recruté des patients atteints d’infection HCV à génotype 1-3, sans traitement antérieur, provenant de 22 centres aux États - Unis. Tous les patients qui ont été recrutés entre le 16 août 2010 et le 13 décembre 2010 étaient éligibles pour inclusion s’ils étaient âgés de 18 à 70 ans inclus, montraient un profil de concentration en ARN HCV ≥ 50 000 UI/mL, et étaient exempts de cirrhose. Nous avons réparti au hasard tous les patients avec génotype HCV 1 (cohorte A) pour administration de 200 mg de sobosfuvir, 400 mg de sobosfuvir, ou le placebo (2 :2 :1) pour une période de 12 semaines en combinaison avec peginterferon (180 μg par semaine) et ribavirin (1000 – 1200 mg par jour) ; après quoi, un traitement supplémentaire peginterferon – ribavirin de 12 à 36 semaines leur était administré, dépendant de la réponse virale. La randomisation était effectuée à l’aide d’une séquence générée par ordinateur ; ni les patients ni les investigateurs n’ayant accès au tableau de randomisation jusqu’à la semaine 12. Les patients HCV 2 ou 3 (cohorte B) ont reçu 400 mg de sobosfuvir en ouvert + peginterferon et ribavirin pendant 12 semaines. Les paramètres principaux mesurés étaient sécurité et tolérance. Les analyses d’efficacité secondaire ont été effectuées sur population en intention de traiter et incluaient la mesure de réponse virologique soutenue, définie comme l’indétectabilité de l’ARN HCV post-traitement à semaine 12 et semaine 24. (…).

Dans la cohorte A, 122 patients ont été assignés à 200 mg de sofosbuvir (48 patients), 400 mg de sobosfuvir (48) ou au placebo (26). Nous avons recruté 25 patients dans la cohorte B. Les évènements indésirables les plus fréquents -  fatigue, mal de tête, nausée et frisson - correspondaient à ceux associés à l’administration de peginterferon et de ribavirin. Huit patients sont sortis de l’étude du fait d'évènements indésirables, deux (4%) sous sofosbuvir 200 mg, trois (6%) sous sofosbuvir 400 mg, et trois (12%) sous placebo. Dans la cohorte A, l’ARN HCV post-traitement s’est montré indétectable à la semaine 12 chez 43 (90% ; Intervalle de Confiance – IC – 95% 77 – 97) des 48 patients du groupe sofosbuvir 200 mg ; 43 (91% ; 80 – 98) des 47 patients du groupe sofosbuvir 400 mg, et 15 (58% ; 37 – 77) des 26 patients du groupe placebo. Dans la cohorte B, 23 (92%) des 25 patients avaient un ARN HCV post-traitement indétectable à 12 semaines.

Nos résultats soutiennent l’initiative de futures études de phase 2 et 3, sur l’administration de sofosbuvir 400 mg + peginterferon et ribavirin sur une période de 12 semaines chez des patients atteints d’infection HCV 1, sans traitement préalable. Prof Eric Lawitz, in The Lancet Infectious Diseases, 15 March 2013

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ