#thelancet #lisocabtagenemaraleucel #autogreffe #cellulessouches #lymphomeàgrandescellulesB Lisocabtagene maraleucel versus traitement standard avec chimiothérapie de rattrapage suivie d'une autogreffe de cellules souches comme traitement de deuxième ligne chez les patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire (TRANSFORM) : résultats d'une analyse intermédiaire d'une étude de phase 3 ouverte et randomisée essai

Micrographie de lymphome diffus à grandes cellules B
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_diffus_à_grandes_cellules_B 

 

Les patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B (LBCL) primaire réfractaire ou en rechute dans les 12 mois suivant le traitement de première ligne présentent un risque élevé de mauvais résultats avec la norme de soins actuelle, l'immunochimiothérapie de rattrapage à base de platine et de greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (GCSH). Le lisocabtagene maraleucel (liso-cel), une thérapie autologue par lymphocytes T chimériques récepteurs d'antigènes (CAR) dirigés contre CD19, a déjà démontré son efficacité et son innocuité gérable comme traitement de troisième intention ou ultérieur du LBCL. Dans cet article, nous rapportons une analyse intermédiaire prédéfinie de liso-cel par rapport à la norme de soins en tant que traitement de deuxième intention du LBCL primaire réfractaire ou en rechute précoce (dans les 12 mois suivant la réponse au traitement initial).

TRANSFORM est une étude mondiale de phase 3, menée dans 47 sites aux États-Unis, en Europe et au Japon, comparant le liso-cel à la norme de soins en tant que traitement de deuxième intention chez les patients atteints d'un LBCL réfractaire primaire ou en rechute précoce (≤ 12 mois). Les adultes âgés de 18 à 75 ans, avec un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 1 ou moins, une fonction organique adéquate, une maladie TEP positive selon les critères de Lugano 2014 et des candidats à la GCSH autologue ont été assignés au hasard (1 : 1), à l'aide d’un système internet de réponse interactive, au liso-cel (100 × 10⁶ lymphocytes T CAR⁺ par voie intraveineuse) ou à la norme de soins. Le traitement standard consistait en trois cycles d'immunochimiothérapie de rattrapage administrés par voie intraveineuse : R-DHAP (rituximab 375 mg/m² le jour 1, dexaméthasone 40 mg les jours 1 à 4, deux perfusions de cytarabine 2 000 mg/m² le jour 2 et cisplatine 100 mg/m² au jour 1), R-ICE (rituximab 375 mg/m² au jour 1, ifosfamide 5000 mg/m² au jour 2, étoposide 100 mg/m² aux jours 1 à 3 et carboplatine aire sous la courbe 5 [maximum dose de 800 mg] au jour 2), ou R-GDP (rituximab 375 mg/m² au jour 1, dexaméthasone 40 mg aux jours 1 à 4, gemcitabine 1000 mg/m² aux jours 1 et 8, et cisplatine 75 mg/m² le jour 1), suivi d'une chimiothérapie à haute dose et d'une GCSH autologue chez les répondeurs. Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement, avec des évaluations de la réponse par un comité d'examen indépendant selon les critères de Lugano 2014. L'efficacité a été évaluée en intention de traiter (c'est-à-dire tous les patients assignés au hasard) et l'innocuité chez les patients ayant reçu un traitement. Cet essai (...) est toujours en cours.

Entre le 23 octobre 2018 et le 8 décembre 2020, 232 patients ont été dépistés et 184 ont été assignés aux groupes liso-cel (n = 92) ou standard de soins (n ​​= 92). À la date limite des données pour cette analyse intermédiaire, le 8 mars 2021, le suivi médian était de 6,2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 4,4–11,5). La médiane de survie sans événement a été significativement améliorée dans le groupe liso-cel (10,1 mois [Intervalle de Confiance -IC- à 95 % 6,1–non atteint]) par rapport au groupe de traitement standard (2,3 mois [2·2– 4·3] ; rapport de risque stratifié 0,35 ; IC à 95 % 0·23–0·53 ; modèle à risques proportionnels de Cox stratifié unilatéral p<0·0001). Les événements indésirables de grade 3 ou pire les plus fréquents étaient la neutropénie (74 [80 %] des 92 patients du groupe liso-cel contre 46 [51 %] des 91 patients du groupe de traitement standard), l'anémie (45 [49 %] contre 45 [49 %]), thrombocytopénie (45 [49 %] contre 58 [64 %]) et cytopénie prolongée (40 [43 %] contre trois [3 %]). Le syndrome de libération de cytokines de grade 3 et les événements neurologiques, qui sont associés à la thérapie CAR T-cell, sont survenus chez un (1 %) et quatre (4 %) des 92 patients du groupe liso-cel, respectivement (aucun événement de grade 4 ou 5). Des événements indésirables graves liés au traitement ont été signalés chez 44 (48 %) patients du groupe liso-cel et 44 (48 %) du groupe de traitement standard. Aucun nouveau problème d'innocuité du liso-cel n'a été identifié dans le cadre de la deuxième intention. Il n'y a eu aucun décès lié au traitement dans le groupe liso-cel et un décès lié au traitement dû à une septicémie dans le groupe de soins standard. 

Ces résultats soutiennent le liso-cel en tant que nouvelle recommandation de traitement de deuxième ligne chez les patients atteints d'un LBCL précoce en rechute ou réfractaire. Madali Kamdar, MD, et al, dans The Lancet, publié le 18 juin 2022

Financement : Celgène, une entreprise Bristol-Myers Squibb 

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #lymphomedumanteau #ibrutinib #rituximab #R-HCVAD Ibrutinib-rituximab suivi de R-HCVAD comme traitement de première ligne pour les jeunes patients (≤ 65 ans) atteints de lymphome à cellules du manteau (WINDOW-1) : un essai de phase 2 à un seul bras

Ganglion lymphatique présentant un lymphome des cellules du manteau
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Mantle_cell_lymphoma

 

L'induction par administration d'ibrutinib et de rituximab offre une opportunité de minimiser l'exposition à la chimiothérapie, car l'utilisation initiale de ces thérapies ciblées pourrait entraîner une rémission sans chimiothérapie et permettre une consolidation avec seulement quatre cycles de chimiothérapie au lieu des huit conventionnels. Notre objectif était de déterminer l'activité et l'innocuité de l'induction par ibrutinib-rituximab suivie d'une chimio-immunothérapie raccourcie (quatre cycles) avec du rituximab plus du cyclophosphamide hyperfractionné, de la vincristine, de la doxorubicine et de la dexaméthasone (R-HCVAD) en alternance avec du méthotrexate-cytarabine chez des patients atteints par un lymphome à cellules du manteau non préalablement traité.

Nous avons réalisé un essai de phase 2 monocentrique, à un seul bras, chez des patients atteints de lymphome à cellules du manteau n'ayant pas été traité auparavant. Les patients éligibles étaient âgés de 65 ans ou moins et avaient une bilirubine sérique inférieure à 1,5 mg/dL, une clairance de la créatinine de 30 mL/min ou plus, un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou moins et une fraction d'éjection cardiaque de 50 %, mesurée par échocardiogramme. Les patients ont reçu 12 cycles d'induction ibrutinib-rituximab (partie A : 560 mg d'ibrutinib par voie orale par jour et rituximab par voie intraveineuse 375 mg/m2 par semaine pendant les 4 premières semaines, puis le jour 1 des cycles 3 à 12). Dès que les patients avaient une réponse complète, quatre cycles de R-HCVAD en alternance avec le méthotrexate-cytarabine (partie B) étaient administrés. S'ils n'avaient pas de réponse complète ou avaient une réponse partielle, les patients recevaient deux cycles de R-HCVAD en alternance avec du méthotrexate-cytarabine suivis d'une réévaluation, jusqu'à un total de huit cycles. Les patients ont été retirés de l'étude s'ils avaient une maladie stable ou une progression au cours du R-HCVAD. Le critère de jugement principal était le taux de réponse global après la partie A. Les analyses ont été menées en intention de traiter.

131 patients ont été recrutés entre le 12 juin 2015 et le 6 décembre 2018. L'âge médian était de 56 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 49–60). 58 (50%) des 117 patients avaient un Ki-67* élevé (≥30%). 129 (98 %, Intervalle de Confiance [IC] 95 % 95–100) des 131 patients ont eu une réponse globale sur la partie A. Les événements indésirables de grade 3–4 les plus fréquents étaient la lymphocytopénie (19 [14%] sur 131), les éruptions cutanées (16 [12 %]), thrombocytopénie (12 [9 %]), infections (11 [8 %]) et fatigue (dix [8%]) dans la partie A et lymphocytopénie (96 [73%]), leucocytopénie (42 [32%]), thrombocytopénie (40 [30 %]) et neutropénie (26 [20 %]) dans la partie B. Il y a eu un décès pendant l'étude, qui n'a pas été considéré comme lié au traitement.

L'induction par ibrutinib-rituximab dans le traitement de première ligne des jeunes patients atteints de lymphome à cellules du manteau est active et sûre. Cette approche a permis de diminuer le nombre de cycles de chimiothérapie, réduisant ainsi les événements indésirables associés à la chimiothérapie. De nouveaux essais portant sur la prochaine génération d'inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton pourraient éliminer complètement le besoin de chimiothérapie chez les patients atteints de lymphome à cellules du manteau. Prof Michael L Wang, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 21 janvier 2022

*Ki67 = marqueur de prolifération (cf Wikipedia)

Financement : Pharmacyclics, Janssen

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancethaematology #thérapiecellulaire #wiskottaldrich Thérapie cellulaire pour le traitement du syndrome de Wiskott-Aldrich à l’aide de cellules souches/progénitrices lentivirales hématopoïétiques : résultats intermédiaires d’une étude clinique ouverte de phase 1/2

Principe de la thérapie génique - Exemple
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:B%C3%A9b%C3%A9_bulle_m%C3%A9canisme.jpg

Le syndrome de Wiskott-Aldrich est une immunodéficience rare, mortelle, liée au chromosome X, caractérisée par une microthrombocytopénie, des infections, de l’eczema, de l’autoimmunité, et une maladie maligne. La thérapie génique à l’aide de cellules souches/progénitrices hématopoïétiques à vecteurs lentiviraux (HSPC) est un traitement potentiellement curatif représentant une alternative à la transplantation HSPC allogénique. Ici, nous faisons état de données d’innocuité et d’efficacité extraites d’une analyse intermédiaire de données obtenues chez des patients atteints d’un syndrome de Wiskott-Aldrich grave ayant  bénéficié d’une thérapie génique réalisée à l’aide d’un vecteur lentiviral.

Nous avons réalisé une étude clinique de phase 1/2 ouverte et non randomisée chez des patients pédiatriques atteints du syndrome de Wiskott-Aldrich, définit par soit une mutation du gène WAS ou l’absence d’expression de la protéine du syndrome de Wiskott-Aldrich (WASP) ou un score ≥ 3 au test clinique de Zhu. Nous avons inclus des patients ne disposant pas d’un frère ou d’une sœur présentant le même HLA ; ou, pour les enfants d’âge ≤ 5 ans, aucun donneur non-apparenté compatible 10/10 ou de donneur non-apparenté 6/6 de sang du cordon. Après un traitement au rituximab et un régime de conditionnement busulfan-fludaramine à intensité réduite, les patients ont reçu une perfusion intraveineuse de cellules autologues CD34+ génétiquement modifiées à l’aide d’un vecteur lentiviral codant pour le cDNA WAS humain.  Les critères principaux d’innocuité étaient l’innocuité du régime de conditionnement et du transfert du gène lentiviral dans les HSPCs. Les critères principaux d’efficacité étaient la survie globale, la prise de greffe correcte de HSPCs corrigées, une expression de la protéine WASP dérivée du vecteur, une fonction T-cellulaire améliorée, des réponses antigènes-spécifiques aux vaccinations, l’amélioration de la numération plaquettaire normalisation de la moyenne du volume plaquettaire. Les analyses planifiées sont présentées dans la population en intention de traiter. (…).

Entre le 20 avril 2010, et le 26 février 2015, neuf patients (tous de sexe masculin) ont été recrutés dont un a été exclu après la sélection ; l’âge des huit enfants traités s’échelonnait en 1.1 an et 12.4 ans. Au moment de l’analyse intermédiaire (date de fermeture de la base de données : 29 avril 2016), la durée moyenne de suivi était de 3.6 ans (de 0.5 an à 5.6 ans). La survie globale était de 100%. La greffe des HSPCs génétiquement corrigées était réussie et s’est maintenue chez tous les patients. La fraction de lymphocytes WASP-positifs lymphocytes a augmenté, partant d’une moyenne de 3.9% (fourchette : de 1.8-35.6) avant thérapie génique à 66.7% (55.7-98.6) à 12 mois après thérapie génique, alors que les plaquettes WASP-positives ont augmenté de 19.1% (de 4.1 à 31.0) à 76.6% (de 53.1 à 98.4). L’amélioration de la fonction immunitaire était montrée par la normalisation de la fonction cellulaire T in vitro et une interruption de la supplémentation en Immunoglobines réussie chez sept patients dont le suivi s’était étendu sur plus d’une année, suivi par une réponse antigène-spécifique à la vaccination. Les infections sévères ont diminué ; partant de 2.38 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.44-3.72) par patient-année d’observation (PAO) au cours de l’année avant la thérapie génique jusque 0.31 (0.04-1.11) par PAO au cours de la deuxième année après thérapie génique et 0.17 (0.00-0.93) par PAO au cours de la troisième année suivant la thérapie génique. Avant thérapie génique, la numération plaquettaire était inférieure à 20x10⁹ par L chez sept patients sur huit. À la dernière visite de suivi, la numération plaquettaire avait augmenté, pour atteindre 20-50x10⁹ par L chez un patient, 50-100x10⁹ par L chez cinq patients, et plus de 100x10⁹ par L chez deux patients; ce qui a eu pour conséquence le constat d’une indépendance entre transfusion plaquettaire et absence d’hémorragies sévères. 

27 événements indésirables graves sont survenus après la thérapie génique chez six patients, 23 (85%) événements étant infectieux (pyrexie [cinq évènements chez trois patients], infections liées au dispositif médical - un cas de septicémie inclus [quatre évènements chez trois patients], et gastroentérite – un cas dû au rotavirus inlcus [trois évènements chez deux patients]) ; ces derniers sont survenus au cours des 6 premiers mois de suivi, pour la plupart. Ni réaction adverse au médicament à l’étude ni prolifération maligne ou de leucémie n’ont été relevées après thérapie génique.

Les données de cette étude montrent que la thérapie génique représente une option de traitement valable chez les patients atteints de syndrome de Wiskott-Aldrich sévère, particulièrement chez ceux bénéficiant d’un donneur d’HSPC approprié à disposition. Francesca Ferrua, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 10 avril 2019

Financement : Fondation Téléthon Italie, Glaxosmithkline, et Orchard Therapeutics

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ    

#thelancetoncology #lymphomeprimitif #SNC #rituximab Rituximab chez des patients atteints de lymphome primitif du SNC (HOVON 105/ALLG NHL 24) : étude intergroupe de phase 3 randomisée et ouverte

IRM d'un lymphome primitif du SNC; stade T2 (22 août 2007)
Source:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Tumor_PrimaryCNSLymphoma_T2.JPG

Le pronostic du lymphome primitif du SNC s’est amélioré grâce à l’utilisation d’une chimiothérapie à base de méthotrexate à haute dose, avec de piètres résultats toutefois.  Le rituximab, un anticorps monoclonal chimérique ciblant les protéines de surface des cellules CD20, produit une activité chez les cellules systémiques CD-20 positives des lymphomes B diffus à grandes cellules, mais son efficacité dans le traitement du lymphome primitif du SNC est inconnue et la faible pénétration de la molécule de rituximab, du fait de sa grande taille, à travers la barrière hémato-encéphalique pourrait limiter son effet. Notre but était de poursuivre des investigations sur l’effet de l’addition de rituximab au traitement à la chimiothérapie à dose élevée de méthotrexate chez les patients nouvellement diagnostiqués d’un lymphome primitif du SNC.

Cette étude intergroupe de phase 3, multicentrique, ouverte et randomisée, a été effectuée dans 23 hôpitaux situés aux Pays-Bas, Australie et Nouvelle Zélande. Des patients âgés de 18-70 ans, non-immunodéprimés, atteints d’un lymphome primitif du SNC nouvellement diagnostiqué, ont été répartis au hasard (1:1) pour recevoir une chimiothérapie à base de méthotrexate avec ou sans addition de rituximab par voie intraveineuse. Nous avons utilisé un système web de randomisation par internet avec stratification par centre, âge, statut de rendement ECOG-WHO, avec procédure de minimisation. Toutes les répartitions par groupes ont été effectuées en ouvert ; à la fois les investigateurs et les patients avaient accès au tableau d’allocation des traitements. Tous les patients ont reçu la chimiothérapie d’induction en deux cycles de 28 jours, consistant en l’administration de méthotrexate par voie intraveineuse 3 g par m² aux jours 1 et 15, de carmustine 100 mg par m² par voie intraveineuse au jour 4, de teniposide 100 mg par m² par voie intraveineuse aux jours 2 et 3, et de prednisone 60 mg par m² per os aux jours 1-5, avec (R-MBVP) ou sans (MBVP) rituximab 375 mg par m² par voie intraveineuse aux jours 0, 7, 14, et 21 au cours du cycle un et aux jours 0 et 14 du cycle deux. Les patients présentant une réponse à la fin de la période d’induction ont ensuite reçu de la cytarabine à haute dose et, chez les patients âgés de 60 ans ou moins, une radiothérapie à faible dose du cerveau entier.

Le critère principal était la survie sans évènement, un évènement étant défini par la non-atteinte de la réponse complète, l’atteinte d’une réponse complète non confirmée à la fin du traitement, une progression de la maladie, ou le décès survenant après la réponse ; l’analyse était ajustée en fonction de l’âge et du score de performance. Les patients étaient inclus dans l’analyse selon l’intention de traiter modifiée. (…) L’essai a été clôturé le 27 mai 2016 (…), le suivi des patients se poursuit.

Entre le 3 août 2010 et le 27 mai 2016, nous avons recruté 200 patients (109 hommes et 91 femmes ; d’âge médian 61 ans [Intervalle Interquartile -IQR- 55-67]). 100 patients ont reçu MBVP et 99 patients ont reçu R-MBVP. (…). Après un suivi d’une durée médiane de 32.9 mois (IQR 23.9-51.5), 98 patients ont présenté un événement (51 dans le groupe MBVP et 47 dans le groupe R-MBVP), 79 d’entre eux sont décédés (41 dans le groupe MBVP et 38 dans le groupe R-MBVP). La survie sans évènement à 1 ans était de 49% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 39-58) dans le groupe MBVP (sans rituximab) et de 52% (42-61) dans le groupe R-MBVP (avec rituximab ; hazard ratio 1.00, IC 95% 0.70-1.43, p=0.99). Des événements sont survenus chez 58 (58%) patients du groupe MBVP et chez 63 (64%) patients du groupe R-MBVP, avec des infections (chez 24 [24%] patients recevant MBVP versus 21 [21%] des patients recevant R-MBVP), toxicité hématologique (15 [15%] versus 12 [12%]), et troubles du système nerveux central (dix [10%] versus 15 [15%]); pour ce qui est des évènements les plus fréquemment rencontrés. Des événements indésirables potentiellement mortels ou graves sont survenus chez 12 (12%) patients du groupe MBVP et chez dix (10%) patients du groupe R-MBVP. Cinq (5%) patients du groupe MBVP et trois (3%) patients du groupe R-MBVP sont morts du fait de causes liées aux traitements.

Nous n’avons pas mis en évidence de bénéfice significatif dans l’addition de rituximab à la chimiothérapie composée du cocktail méthotrexate, teniposide et prednisone chez les patients atteints de lymphome primitif du SNC. Ainsi, les résultats de cette étude n’aboutissent pas à encourager la mise en place du rituximab comme composante du traitement du lymphome primitif du SNC. Jacoline E C Bromberg, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 7 janvier 2019

Financement : Roche, the Dutch Cancer Society, et Stichting STOPhersentumoren.

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ        

#thelancetoncology #lymphomefolliculaire #immunochimiothérapie Valeur pronostique de la réponse de fin d’induction mesurée par TEP après immunochimiothérapie de première ligne pour traitement d’un lymphome folliculaire (GALLIUM) : analyse secondaire d’un essai de phase 3 randomisé

Lymphome Folliculaire (Fort Grossissement)
Source iconograhique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Follicular_lymphoma_--_very_high_mag.jpg

Les résultats initiaux de l’essai GALLIUM en cours ont montré que les patients atteints de lymphome folliculaire présentent une survie sans progression plus longue après une immunochimiothérapie de première intention avec obinutuzumab qu’avec rituximab. Le but de cette analyse secondaire était d’évaluer la valeur pronostique des réponse TEP-CT (tomographie par émission de positons et tomodensitométrie) après une immunochimiothérapie de première intention dans l’étude GALLIUM.

GALLIUM est un essai ouvert à groupes parallèles, randomisé, de phase de phase 3, où des patients atteints de lymphome folliculaire CD20-positif (de grade 1 à 3 ; maladie de stade III/IV, ou stade II avec la tumeur au diamètre le plus grand ≥7 cm) étaient âgés de 18 ans ou plus et satisfaisaient aux critères leur permettant de subir un traitement; et ils n’avaient pas subi de traitement au préalable pour leur présente pathologie. Les patients éligibles étaient répartis au hasard (1:1) pour recevoir l’obinutuzumab par voie intraveineuse (1 000 mg aux jours 1, 8, et 15 du cycle 1, puis au jour 1 des cycles suivants) ou le rituximab (375 mg/m² au jour 1 de chaque cycle), au cours de six cycles de 21 jours avec cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, et prednisone (cocktail CHOP administré per os) suivis de deux cycles de 21 jours avec administration de l’anticorps seul, ou  huit cycles de 21 jours avec cyclophosphamide, vincristine, et prednisone (cocktail CVP administré per os), ou six cycles de 28 jours avec bendamustine, suivis de l’administration d’anticorps de maintien tous les deux mois sur une période de 2 ans au plus.

Le critère principal de cet essai, la survie sans progression évaluée par l’investigateur, a déjà été l’objet d’un compte – rendu. Cette analyse secondaire fait état des réponses TEP-CT à l’issue de la période de thérapie induction et explique le rapport qu’il y a avec les résultats de survie sans progression et de survie globale chez les patients chez qui les données d’imagerie étaient disponibles. (…) Les patients évaluables per protocole (dont les examens de TEP étaient disponibles) ont subi toutes les observations et mesures prospectives par les investigateurs et un comité d’examen indépendant (IRC) selon les critères de réponse de l’International Harmonisation Project (IHP) de 2007, puis retrospectivement par l’IRC seul en appliquant les critères de réponse Lugano 2014 actuels. Contrairement aux investigateurs, les membres de l’IRC n’avaient pas accès au tableau de randomisation. Les analyses cardinales ont exclu les patients décédés ou en progression (…) avant la fin de la période d’induction ou en fin de période d’induction. (…).

1 202 patients ont été recrutés dans l’étude GALLIUM entre le 6 juillet 2011 et le 4 février 2014, dont 595 ont été inclus dans la population TEP ; 533 ont pu être évalués en analyse prospective (IHP 2007) et 508 en analyse rétrospective (Lugano 2014) pour ce qui est de la survie sans progression (analyse cardinale). En fin de période d’induction, 390 patients sur 595 (65.5% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 61.6-69.4]) ont présenté une réponse TEP complète selon les critères IHP 2007 et 450 (75.6% [IC 95% 72.0-79.0]) ont présenté une réponse métabolique complète selon les critères Lugano 2014. Avec une période médiane de 43.3 mois d’observation (Intervalle Interquartile [IQR] 36.2-51.8), la survie sans progression sur 2.5 ans à partir de la fin de période d’induction était réalisée chez 87.8% (IC 95% 83.9-90.8) des patients à réponse TEP complète et chez 72.0% (63.1-79.0) des patients à réponse TEP incomplète selon les critères IHP 2007 évalués par l’IRC (hazard ratio [HR] 0.4, IC 95% 0.3-0.6, p<0.0001). Selon les critères Lugano 2014, le taux de survie sans progression à 2.5 ans des patients présentant une réponse métabolique complète était de 87.4% (IC 95% 83.7-90.2) et de 54.9% (40.5-67.3 ; HR 0.2, IC 95% 0.1-0.3, p<0.0001) chez les patients présentant une réponse métabolique incomplète.

Nos résultats suggèrent que la TEP représente une meilleure modalité d’imagerie que la CT, pour ce qui est de l’évaluation de la réponse à une immunochimiothérapie de première intention chez les patients atteints de lymphome folliculaire. L’évaluation TEP selon les critères de réponse Lugano 2014 fournit une plateforme d’investigation d’approches thérapeutiques adaptées aux réponses. Des données additionnelles seront les bienvenues. Prof Judith Trotman, MBChB, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 8 octobre 2018

Financement : F Hoffmann La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ    

#thelancethaematology #lymphomefolliculaire #rituximab Rituximab et risque de transformation du lymphome folliculaire : analyse rétrospective de données mutualisées

Lymphome folliculaire.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Follicular_lymphoma,_CD10.jpg

La transformation histologique du lymphome folliculaire en lymphome agressif est un événement grave, avec des effets significatifs sur la situation du patient. Le but de l’étude Aristote était d’évaluer l’effet du rituximab sur le risque de transformation histologique et du résultat qui en découle.

11 groupes coopératifs ou institutions à travers l’Europe ont contribué à cette étude. Les patients éligibles (≥18 ans) étaient atteints de lymphome folliculaire confirmé de grade 1, 2, ou 3a, diagnostiqué entre le 2 janvier 1997 et le 20 décembre 2013. La transformation histologique était définie par la présence d’un lymphome agressif patent confirmé par biospsie survenant en tant que premier événement rapporté après administration d’un traitement en première intention. Les critères principaux étaient le danger cumulatif de transformation histologique et la survie après transformation.

L’information de mise en place de cette étude a diffusée auprès de 10 001 patients atteints de lymphome folliculaire, dont 8 116 ont été éligibles pour analyse. 509 transformations histologiques ont été rapportées. 

Après une période médiane de suivi de 87 mois (éventail calendaire des périodes de suivi : de 1 mois à 221 mois ; éventail entre le 2,5^ème et le 97,5^ème percentile : de 5 à 160), le danger cumulatif de transformation histologique sur 10 ans était de 7.7% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 6.9-8.5). 

Le danger cumulatif de tranformation histologique était de 5.2% (IC 95% 4.5-6.2) chez les patients recevant le rituximab et de 8.7% (7.2-10.6) chez les patients n’en recevant pas (hazard ratio [HR] 0.73, IC 95% 0.58-0.90 ; p=0.004). 

Le danger cumulatif de transformation biologique sur 10 ans était de 5.9% (IC 95% 5.0-7.0) chez les patients recevant le rituximab uniquement comme traitement d’induction et de 3.6% (IC 95% 2.3-5.5) chez ceux recevant le rituximab comme traitement d’induction et comme traitement de maintien (HR 0.55, IC 95% 0.37-0.81 ; p=0.003). Ce résultat était confirmé par la suite par analyse multivariée (p=0.016).  

287 décès ont été enregistrés chez 509 patients présentant une transformation histologique, avec pour résultat une survie à 10 ans après transformation de 32% (IC 95% 26-38). La survie après transformation n’a pas présenté de différence entre les patients qui n’avaient par reçu de rituximab et ceux qui avaient reçu le rituximab comme traitement d’induction uniquement. (HR 0.94, IC 95% 0.69-1.28 ; p=0.70); et entre ceux qui avaient reçu le rituximab comme traitement d’induction uniquement et ceux qui avaient reçu le rituximab comme traitement d’induction et de maintien (0.96, 0.58-1.61 ; p=0.88).

Le risque de transformation histologique comme premier événement peut être significativement diminué par l’utilisation du rituximab. Ces résultats soutiennent la démarche d’une information éclairée des patients prenant le rituximab en temps réel, selon laquelle le risque de transformation est plus faible qu’il n’était avant l’introduction du rituximab.  Prof Massimo Federico, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 4 juillet 2018

Financement : Associazione Angela Serra per la Ricerca sul Cancro, European Lymphoma Institute, European Hematology Association Lymphoma Group, Fondazione Italiana Linfomi, Spanish Group of Lymphoma and Bone Marrow Transplantation.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #lymphomediffus #gemcitabine #oxaliplatine #rituximab Gemcitabine – oxaliplatine plus rituximab (R-GemOx) comme traitement de première ligne chez des patients âgés atteints de lymphome diffus à grandes cellules B : essai ouvert de phase 2 à simple bras

Lymphome diffus à larges cellules B.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Large_b_cell_lymphoma_-_cytology_small.jpg

La combinaison de rituximab, gemcitabine, et oxaliplatine (R-GemOx) a montré une efficacité élevée accompagnée d’une faible toxicité chez des patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire. Notre but était d’évaluer l’efficacité, l’innocuité et la faisabilité de la mise en œuvre d’un tel traitement de première intention chez des patients âgés atteints de lymphome diffus à grandes cellules B.

Dans cet essai ouvert de phase 2 à simple bras, nous avons recruté des patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B CD20 positif histologiquement confirmé, âgés de 70 ans et plus, ou âgés de 60 à 69 ans présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou plus. Les patients recrutés étaient tous hospitalisés au Jiangsu Province Hospital (Jiangsu Sieng, Chine). Le traitement R-GemOx était administré par voie intraveineuse : rituximag 375 mg/m²au jour 0 ; gemcitabine 1 g/m²au jour 1 ; et oxaliplatine 100 mg/m²au jour 1. Le cycle était répété tous les 14 jours. Six cycles étaient ainsi planifiés si le patient obtenait au moins une rémission partielle après l’évaluation intermédiaire. Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients obtenant une réponse globale à la fin du traitement (correspondant à la résultante réponse complète + réponse partielle). Les analyses ont été effectuées sur la population en intention de traiter.  L’essai est toujours en cours, mais le recrutement des patients en est clos. (…).

Entre le 22 août 2012 et le 31 décembre 2015, 60 patients ont été recrutés et inclus dans l’étude. La médiane de l’âge des patients était de 75 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 70-80), et 27 (45%) patients sur 60 présentaient un statut de rendement ECOG de 2 ou plus. 45 (75%) patients sur 60 ont obtenu une réponse globale à la fin du traitement ; 28 (47%) d’entre eux obtenant une réponse complète. Les événements indésirables de grade 3-4 communément rencontrés étaient toxicités hématologiques (thrombocytopénie chez cinq [8%] patients, anémie chez quatre [7%], et neutropénie chez neuf [15%]) et complication gastrointestinales (nausée chez cinq [8%] patients, vomissements chez trois [5%] et diarrhée chez un [2%]). Aucun décès lié au traitement n’a été rapporté.

Le traitement R-GemOx présente une efficacité et une innocuité élevées lorsqu'il est administré comme traitement de première intention chez les patients âgés ; il pourrait donc représenter une option thérapeutique dans ce sous-groupe de patients. Qiu-Dan Shen, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 8 mai 2018

Financement : National Natural Science Foundation of China, Jiangsu Province's Medical Elite Programme, Project of National Key Clinical Specialty, National Science & Technology Pillar Program, Jiangsu Provincial Special Program of Medical, and National Science and Technology Major Project.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #lymphomefolliculaire #rituximab Efficacité et innocuité du rituximab administré par voie sous-cutanée versus administré par voie intraveineuse comme traitement de première ligne du lymphome folliculaire (SABRINA) : étude de phase 3 randomisée, ouverte

Micrographie à fort grossissement d'un lymphome folliculaire (néphron).
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Follicular_lymphoma_--_very_low_mag.jpg#/media/File:Follicular_lymphoma_--_very_high_mag.jpg

Le rituximab administré par voie intraveineuse représente la norme en matière de traitement du lymphome non-Hodgkinien à cellules B, et il est administré sur une durée de 1.5h-6h. Une formulation sous-cutanée pourrait réduire le fardeau du traitement subi par les patients et d'améliorer la gestion des ressources en soins de santé. Notre but était de montrer la non-infériorité pharmacocinétique du rituximab administré en sous-cutané versus celle du rituximab administré en intraveineuse dans le traitement du lymphome folliculaire et de fournir des données d’efficacité et d’innocuité.

SABRINA était une étude de phase 3, ouverte, effectuée dans 113 centres de soins situés dans 30 pays. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus, et présentaient tous un lymphome folliculaire CD 20 positif de grade 1, 2, ou 3a ; un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2 ; une pathologie mesurable par TDM ou IRM ; une espérance de vie évaluée à 6 mois ou plus ; une fonction hématologique adéquate sur 28 jours ou plus ; et un ou plusieurs symptômes requérant traitement selon les critères du Groupe d’Études des Lymphomes Folliculaires. Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) par les investigateurs ou les membres de l’équipe de recherche à l’aide d’un algorithme de randomisation dynamique à 375 mg / m² de rituximab par voie intraveineuse ou 1 400 mg de rituximab par voie sous-cutanée + chimiothérapie (six à huit cycles de cyclophosphamide, doxorubicine, vincritstine, et prednisone [CHOP] ou huit cycles de cyclophosphamide, vincristine, et prednisone [CVP]), toutes les 3 semaines pendant la phase d’induction, puis un traitement de maintien avec rituximab toutes les 8 semaines. La randomisation était stratifiée selon la chimiothérapie sélectionnée, l’Index de Pronostic International Lymphome, et la région. Le critère principal pour le stade 2 était la réponse globale (c’est – à – dire une réponse confirmée complète, réponse complète non confirmée, et réponse partielle) en fin de période d’induction. Les analyses d’efficacité ont été effectuées dans la population en intention de traiter. Les données mutualisées des stades 1 et 2 sont rapportées sur la base de la date limite de rendu des données du dernier patient ayant terminé la phase de maintien de l’étude. (…). Le recrutement est maintenant terminé ; toutefois, quelques patients sont encore suivis.

Entre le 15 février 2011 et le 15 mai 2013, 410 patients ont été répartis; 205 pour recevoir le rituximab par voie intraveineuse et, 205 pour recevoir le rituximab par voie sous-cutanée. La réponse globale, évaluée par l’investigateur en fin de période d’induction était de 84.9% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 79.2-89.5) dans le groupe administration par voie intraveineuse, et de 84.4% (78.7-89.1) dans le groupe administration par voie sous-cutanée. 

La fréquence des événements indésirables était similaire dans les deux groupes (199 [95%] sur 210 dans le groupe administration par voie intraveineuse versus 189 [96%] sur 197 dans le groupe administration par voie sous-cutanée) ; la fréquence des événements indésirables de grade 3 ou plus était également similaire (116 [55%] versus 111 [56%]). L’événement indésirable de grade 3 ou plus était neutropénie, survenu chez 44 patients (21%) du groupe administration par voie intraveineuse et 52 (26%) dans le groupe administration par voie sous-cutanée. Des événements indésirables graves ont été relevés chez 72 patients (34%) dans le groupe administration par voie intraveineuse et 73 (37%) dans le groupe administration par voie sous-cutanée. 

Des réactions liées à l’administration du médicament sont survenues chez 73 patients (37%) du groupe administration par voie intraveineuse et chez 95 (48%) patients du groupe administration par voie sous-cutanée (principalement des réactions locales de grade 1 ou 2 au niveau du site d’injection).

Le rituximab administré par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée ont présenté des profils d’efficacité et d’innocuité similaires; aucun autre problème d’innocuité n’a été relevé. L’administration par voie sous – cutanée ne compromet pas l’activité anti-lymphomateuse du rituximab lors de son administration avec chimiothérapie concomitante. Dr Andrew Davies, PhD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 2 mai 2017

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ     

#thelancet #exclusif #pemphigus #rituximab #prednisone Rituximab comme traitement de première intention combiné à l’administration de prednisone à court terme versus prednisone seule pour le traitement du pemphigus (Ritux 3) : essai prospectif, à groupes parallèles, ouvert, multicentrique, randomisé

Pemphigus, ou maladie à bulles. Cliché de Georges Henry Fox (1886)
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Pemphigus#/media/File:Permphigus.jpg

Les corticostéroïdes à haute dose sont considérés comme le traitement standard du pemphigus. Du fait que le traitement par corticostéroïdes peuvent causer des effets secondaires sévères et même mortels à long terme chez les patients atteints de cette maladie, nous avons étudié si l’administration du rituximab comme thérapie adjuvante pouvait augmenter la proportion de patients présentant une rémission complète (…), en comparaison du traitement avec cortisostéroïdes seuls ; tout en diminuant les effets secondaires.

Nous avons effectué cette étude prospective, multicentrique, à groupes parallèles, ouverte, randomisée dans 25 services hospitaliers de dermatologie situés en France (Ritux 3). Les patients éligibles, atteints d’un pemphigus nouvellement diagnostiqué, âgés de 18 ans à 80 ans, en traitement pour la première fois (non applicable au cas de récidive). Nous avons réparti les participants de manière aléatoire (1:1) pour recevoir la prednisone per os, à raison de de 1.0 ou 1.5 mg/kg par jour, puis retirée graduellement, sur une période s’échelonnant entre 12 et 18 mois (groupe prednisone seule), ou 1 000 mg de rituximab par voie intraveineuse aux jours 0 et 14, et 500 mg aux mois 12 et 18, en combinaison avec de la prednisone à court terme, 0.5 ou 1.0 mg/kg par jour retirée après une période d’administration s’échelonnant entre 3 mois et 6 mois (groupe rituximab + prednisone à court terme). Le suivi s’est effectué sur une période maximale de 3 ans (visites hebdomadaires prévues par le protocole au cours du premier mois de l’étude, puis mensuelles jusqu’au mois 24, puis une visite supplémentaire au mois 36). Le traitement a été attribué à l’aide d’un système centralisé de randomisation, avec stratification selon la sévérité de la pathologie (sévère ou modérée, selon les critères de Harman). Le critère principal était la proportion de patients présentant une rémission complète (…) au mois 24 (analyse en intention de traiter). (…).

Entre le 10 mai 2010 et le 7 décembre 2012, nous avons recruté 91 patients et en avons réparti 90 de manière aléatoire pour recevoir les traitements (l’analyse a été effectuée chez 90 patients ; 1 patient a retiré son consentement avant la répartition des sujets en groupes par randomisation). Au mois 24, 41 (89%) des 46 patients recevant le rituximab + la prednisone à court terme étaient en rémission complète versus 15 (34%) sur les 44 patients recevant la prednisone seule (différence absolue 55 points de pourcentage, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.71-3.99, p<0.0001). Cette différence correspondant à une probabilité relative de succès de 2.61 (IC 95% 1.71-3.99, p<0.0001), correspondant à 1.82 patients (IC 95% 1.39-2.60) chez qui un traitement rituximab + prednisone s’avérait nécessaire (plutôt que la prednisone seule) pour une meilleure probabilité de réussite de traitement. 

Aucun patient n’est décédé au cours de l’étude. Un nombre plus élevé d’événements indésirables graves de grade 3-4 ont été rapportés dans le groupe prednisone seule (53 événements chez 29 patients ; moyenne 1.20 [Erreur Standard 1.25]) que dans le groupe rituximab + prednisone (27 événements chez 16 patients, moyenne 0.59 [1.15] ; p=0.0021).  Les événements les plus communément relevés dans les deux groupes étaient diabète et trouble endocrinien (11 [21%] avec prednisone seule versus six [22%] avec rituximab + prednisone), myopathie (dix [19%] versus trois [11%]), et troubles osseux (cinq [9%] versus trois [11%]).

Les résultats de notre essai suggèrent que l’administration du rituximab en première intention + prednisone à court terme chez des patients atteints de pemphigus est plus efficace que la prednisone seule, avec moins d’événements indésirables. Professor Pascal Joly, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 22 mars 2017

Financement : Ministère de la Santé de la République Française, Société Française de Dermatologie, Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ       

#thelancetoncology #lymphomedehodgkin #TEP #BEACOOP #rituximab Survie sans progression chez des patients au déclarés TEP-positifs précoces atteints de lymphome de Hodgkin traités avec BEACOOPaugmentation de doses seul ou combiné avec rituximab (HD 18) : étude internationale ouverte randomisée de phase 3 par le Groupe Allemand d’Etude Hodgkin

Micrographie d'un lymphome de Hodgkin. (...). Cette micrographie montre des cellules fréquemment rencontrées dans le lymphome de Hodgkin: éosinophiles, cellules de Reed-Sternberg, cellules plasmatiques, histocytes.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_de_Hodgkin#/media/File:Hodgkin_lymphoma_cytology_large.jpg

Le lymphome de Hodgkin à un stade avancé représente un groupe de patients hétérogènes, à différents profils de risques. Ces données suggèrent qu’un examen intermédiaire par TEP au cours de la chimiothérapie est supérieur à l’évaluation du score IPSS (International Prognostic Scoring System) à la ligne de base en termes de prédiction du résultat d’un traitement à long terme, chez les patients atteints d’un lymphome de Hodgkin. Nous avons donc émis l’hypothèse qu’une imagerie TEP intermédiaire précoce, effectuée après deux cycles de bléomycine, étoposide, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, et prednisone (BEACOPP) pourrait être appropriée pour guider le traitement chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin à un stade avancé. Notre but était d’évaluer si l’intensification de la chimiothérapie standard (BEACOPP_{augmentation des doses}) par ajout de rituximab était de nature à améliorer la survie sans progression chez les patients TEP-positifs après deux cycles de chimiothérapie.

Dans cette étude internationale ouverte randomisée de phase 3, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans à 60 ans ayant nouvellement reçu le diagnostic de lymphome de Hodgkin avancé, admis dans 160 hôpitaux et 77 cliniques privées situés en Allemagne, Suisse, Autriche, Pays-Bas et République Tchèque. Un examen intermédiaire d’imagerie par TEP était réalisé après deux cycles de BEACOPP_{augmentation des doses} et analysé « centralement » par un comité d’experts.

Les patients TEP-positifs après deux cycles de chimiothérapie BEACOPP_{augmentation des doses} (PET-2) étaient répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir six cycles supplémentaires de traitement, à savoir BEACOPP_{augmentation des doses} (Groupe BEACOPP_{augmentation des doses}) ou BEACOPP_{augmentation des doses} plus rituximab (Groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses}). La PET-2 était effectuée à l’aide de la technique de captation du ¹⁸FDG avec évaluation sur une échelle à 5 points, et définie comme positive [patient TEP-positif] si ladite captation de ¹⁸FDG était plus élevée que dans le sang médiastinal (correspondant au niveau 3 de l’échelle de Deauville). Le BEACOPP_{augmentation des doses} a été administré comme précédemment décrit ; et le rituximab a été administré par voie intraveineuse à raison de 375 mg/m² (dose maximale 700 mg), la première administration commençant 24 h avant le début du quatrième cycle de BEACOPP_{augmentation des doses} (jour 0 et jour 3 du cycle 4, jour 1 des cycles 5 à 8). La randomisation était effectuée par une méthode de minimisation centralisée, stratifiée selon le centre, l’âge, le stade de la maladie, le score de pronostic, et le sexe. Le critère principal d’efficacité était la survie sans progression à 5 ans, analysée sur la population en intention de traiter. (…).

Entre le 14 mai 2008 et le 31 mai 2011, nous avons recruté 1 100 patients. 440 patients étaient TEP-2-positifs et ont été répartis de manière aléatoire dans le groupe BEACOPP_{augmentation des doses} (n=220) ou dans le groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses} (n=220). Avec une durée médiane de suivi de 33 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 25-42), la survie sans progression estimée était, à 3 ans, de 91.4% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 87.0-95.7) chez les patients du groupe BEACOPP_{augmentation des doses} et de 93.0% (IC 95% 89.4-96.6) chez les patients du groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses} (différence 1.6%, IC 95% de -4.0 à 7.3 ; valeur p du test logarithmique par rangs = 0.99).

Les événements indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient leucopénie (207 [95%] patients sur 218 dans le groupe BEACOPP_{augmentation des doses} versus 211 [96%] patients sur 220 dans le groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses}), et infections sévères (51 [23%] versus 43 [20%] patients). Sur la base d’une analyse de futilité, le comité de surveillance des données a recommandé la publication de cette seconde analyse intermédiaire comme résultats final de l’étude. 

Six (3%) patients sur 219 du groupe BEACOPP_{augmentation des doses} et dix (5%) patients sur 220 du groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses} sont décédés ; des effets toxiques létaux liés au traitement survinrent chez un (<1%) patient du groupe BEACOPP_{agmentation de doses} et trois (1%) dans le groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses}, tous ces décès étant dus à des infections.

L’ajout du rituximab au BEACOPP_{augmentation des doses} n’a pas amélioré la survie sans progression chez les patients atteints d’un lymphome de Hodgkin à un stade avancé TEP-2 positifs. Cependant, la survie sans progression TEP-2 positifs était nettement meilleure que ce à quoi on pouvait s’attendre, dépassant même le score de survie sans progression obtenu chez les patients TEP-2 positifs non sélectionnés de l’essai précédent HD15. Ainsi, TEP-2 ne peut identifier les patients à haut risque d’échec de traitement dans le contexte du très efficace traitement standard de la maladie de Hodgkin à un stade avancé du Groupe Allemand d’Étude Hodgkin. Prof Peter Borchmann, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 21 février 2017

Financement :  Deutsche Krebshilfe; Swiss State Secretariat for Education, Research and Innovation (SERI); et Roche Pharma.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #waldentröm #rituximab #ibrutinib Administration d’Ibrutinib chez des patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström (iNNOVATE) : sous-étude ouverte d’un essai international multicentrique de phase 3

Hématie en rouleaux dans la maladie de Waldenström
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Rouleaux_formation.jpg

Au moment où l’utilisation du rituximab dans le traitement de la macroglobulinémie de Waldentröm est très répandue, de nouvelles options de traitements chez les patients réfractaires au rituximab s’avèrent toutefois tout-à-fait nécessaires, sur le plan clinique. L’ibrutinib a induit des réponses durables chez les patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström, préalablement traités. Nous avons évalué l’efficacité et l’innocuité de l’ibrutinib sur une population de patients réfractaires au rituximab.

Cette sous-étude multicentrique ouverte, a été effectuée dans 19 sites situés dans sept pays, chez des adultes âgés de 18 ans et plus, atteints de la macroglobulinémie de Waldenström, réfractaires au rituximab, et nécessitant des soins. La résistance au dernier traitement comprenant du rituximab était définie par une récidive de la maladie au cours des 12 mois suivant l’administration de la dernière dose de rituximab ou par l’impossibilité d’obtenir une réponse, même mineure.

Les critères clé d’exclusion comprenaient : symptôme affectant le système nerveux central (SNC), AVC ou hémorragie intracrânienne ayant eu lieu moins de 12 mois avant le recrutement, maladie cardiovasculaire déclarée sur le plan clinique, infection virale à hépatite B ou hépatite C, ou tout trouble hémorragique identifié.

Les patients ont reçu de l’ibrutinib per os, à raison de 420 mg une fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou toxicité intolérable. Cette sous-étude n’était pas pourvue de puissance prospective en vue d’analyses statistiques ; ainsi, toutes les analyses étaient effectuées dans un but descriptif, en premier lieu. Les objectifs de la sous-étude étaient l’évaluation de la proportion de patients présentant une réponse globale, de la survie sans progression, de la survie globale, de l’amélioration du profil hématologique par la mesure de l’hématocrite, la période intérimaire entre deux traitements, ainsi que l’autoévaluation de la réponse au traitement selon l’évaluation fonctionnelle de l’anémie due au traitement anticancéreux (FACT-Anémie) et le questionnaire de qualité de vie EQ-5D-5L. Toutes les analyses ont été effectuées per protocole. (…).

Entre le 18 août 2014 et le 18 février 2015, 31 patients ont été recrutés. La médiane de l’âge chronologique du groupe était de 67 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 58-74) ; 13 (42%) des 31 patients présentaient une maladie à haut risque selon le score pronostique IPSS (International Prognostic Scoring System dans le texte), leur médiane du nombre de traitements précédents de quatre (IQR 2-6), tous étaient réfractaires au rituximab. Au suivi médian de 18.1 mois (IQR 17.5-18.9), 28 [90%] patients présentaient une réponse globale (22 [71%] patients présentant une réponse majeure), le taux estimé de survie sans progression à 18 mois était de 86 % (Intervalle de Confiance [IC] 95% 66-94) ; et, simultanément, la survie globale sur 18 mois était de 97% (IC 95% 79-100). L’hémoglobine à la ligne de base se situait à 10.3 g/ dL (IQR 9.3-11.7), s’élevait à 11.4 g/ dL (10.9-12.4) après 4 semaines sous ibrutinib, pour atteindre 12.7 g/ dL à la semaine 49. Une amélioration pertinente sur le plan clinique du score FACT-Anémie à partir de la ligne de base, ainsi que les réponses au questionnaire EQ-5D-5L étaient rapportés à l’occasion de toutes les visites suivant la visite effectuée à la ligne de base. La durée de la période intérimaire entre deux phases de traitement sera l’objet d’une publication ultérieure.  Les évènements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquemment rencontrés incluaient neutropénie chez quatre patients (13%), hypertension chez trois patients (10%) ; et anémie, thrombocytopénie, et diarrhée chez deux patients chaque (6%). Cinq patients (16%) ont interrompu leur traitement ibrutinib : trois du fait d’une progression de la maladie et deux du fait d’évènements indésirables ; alors que les 26 [84%] patients restants sous toujours ibrutinib à ce jour.

Des réponses au traitement et une médiane de survie sans progression de la maladie soutenues, combinées à un profil de toxicité gérable, constatées avec sous traitement avec l’unique médicament ibrutinib, indique que cette approche (...) représente un traitement potentiel de choix chez des patients ayant précédemment subi des traitements lourds, atteints de macroglobulinémie de Waldenström réfactaires au rituximab. Dr Prof Meletios A Dimopoulos, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 9 décembre 2016

Financement : Pharmacyclics, filiale de AbbVie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancethaematology #lymphomedumanteau #rituximab #bendamustine #cytarabine Rituximab, bendamustine et cytarabine à faible dose comme thérapie d’induction chez des patients âgés atteints de lymphome du manteau : étude de phase 2 de la Fondazione Italiana Linfomi

Lymphome du manteau
Source: https://zh.wikipedia.org/wiki/File:Mantle_cell_lymphoma_-_intermed_mag.jpg

La combinaison de rituximab, bendamustine, et de cytarabine (R-BAC) a montré une forte activité dans une étude pilote sur le lymphome du manteau, mais son utilisation s’est trouvée restreinte du fait d’une toxicité hématologique élevée. Notre but était d’évaluer l’efficacité et l’efficacité d’un régime R-BAC avec cytarabine à faible dose (RBAC 500).

Dans cette étude multicentrique de phase 2, nous avons recruté des patients naïfs de tout traitement dans 29 centres de la Fondazione Italiana Linfomi situés en Italie, atteints de lymphome du manteau histologiquement diagnostiqué. Les patients devaient être âgés de plus de 65 ans, en bonne forme physique selon l’examen complet d’évaluation gériatrique, ou âgés de 60 à 65 ans s’ils n’étaient pas éligibles pour recevoir une chimiothérapie à haute dose + une transplantation de cellules souches autologues; qu’ils soient en bonne forme physique ou non. Tous les patients ont reçu RBAC 500 (rituximab 375 mg/m² au jour 1, bendamustine aux jours 2 et 3, et cytarabine aux jours 2-4 ; tous administrés par voie intraveineuse) toutes les 4 semaines jusqu’à six cycles au maximum. Les critères principaux d’évaluation étaient la proportion de patients présentant une réponse complète à la fin du traitement ainsi que la toxicité, définie par l’occurrence de tout épisode conduisant à interrompre le traitement ou tout épisode de toxicité décelable. Tous les patients qui avaient eu un cycle de RBAC500 étaient inclus dans l’analyse principale et l’analyse d’innocuité. En appliquant efficacité et toxicité combinés comme critère principal d’évaluation, nous avons statué que le résultat global d’étude était positif si plus de 28 patients sur les 57 inclus présentaient une réponse complète au traitement et que moins de 18 patients sur les 57 inclus faisaient état d’effets toxiques chez eux. (…).

Entre le 2 mai 2012 et le 25 février 2014, nous avons recruté 57 patients (âge médian 71 ans, Intervalle Interquartile [IQR] 67-75). 54 (95%) patients ont reçu au moins quatre cycles de RBAC500 (trois d’entre eux ont interrompu le traitement du fait de toxicités), et 38 (67%) patients ont accompli six cycles de traitement. Deux (4%) patients ont présenté une progression de leur maladie (un patient après le quatrième cycle de traitement et un patient après le sixième cycle de traitement).

Tous les 52 (91%, limite inférieure unilatérale IC 95% : 85%) autres patients restants dans l’étude ont présenté une réponse complète à la fin du traitement. 23 (40%, limite supérieure unilatérale de IC 95% : 53%) patients sur 57 pont présenté au moins une toxicité décelable. Les toxicités hématologiques de grade 3-4 les  plus fréquemment rencontrées étaient neutropénie (149 [49%] sur 304 cycles) et thrombocytopénie (158 [52%]). La plupart des évènements indésirables non-hématologiques liés au traitement étaient de grade 1-2, les plus fréquemment rencontrés étant fatigue (14 [25%] patients), nausée ou vomissements (12 [21%]), réactions liées aux perfusions ou syndrome de lyse tumorale (12 [21%]). Une diminution des doses administrées a été nécessaire chez 41 (72%) patients. 12 patients sont décédés au cours de l’étude, mais aucun décès n’était lié aux traitements.

RBAC500 s’est révélé comme traitement efficace chez les patients âgés atteints de lymphome du manteau ; et, bien que les limites d’innocuité spécifiées à l’avance aient été dépassées, les toxicités hématologiques sont restées gérables avec à la fois des soins de support appropriés et une réduction des doses. Du fait que la thérapie de maintien n’est pas requise, RBAC500 devrait être considérée comme option de traitement et être objet d’essais de phase 3. Dr Carlo Visco, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 4 décembre 2016

Financement : Fondazione Italiana Linfomi et Mundipharma

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #leucémielymphoidechronique #chimioimmunothérapie #rituximab Maintien du rituximab versus observation seule chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique qui répondent à une chimioimmunothérapie de première ligne ou de deuxième ligne contenant du rituximab: résultats finaux de l’essai randomisé AGMT CLL-8a Mabtenance

Source iconographique: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2013/12/04/21606-leucemies-chroniques-revolution-pronostic-vital

Chez de nombreux patients atteints de leucémie lymphoïde chronique requérant un traitement, la thérapie d’induction avec rituximab + chimiothérapie améliore les résultats en comparaison de la chimiothérapie seule. Dans cette étude, notre but était d’investiguer le potentiel du maintien sous thérapie rituximab pour prolonger le contrôle de la maladie chez des patients répondant aux régimes d’induction contenant du rituximab.

Dans cet essai clinique multicentrique international, ouvert et randomisé de phase 3, nous avons recruté des patients ayant obtenu une réponse complète (CR), une CR avec rétablissement incomplet de la moëlle osseuse (CRi) ou une réponse partielle (PR) à une chimioimmunothérapie de première ligne ou de deuxième ligne contenant du rituximab et les avons répartis de manière aléatoire sous ratio 1:1 (randomisation centralisée par blocs dans le système de CRF* électronique) pour recevoir 375 mg/m² de rituximab tous les 3 mois, ou sous observation seule, pendant 2 ans. La stratification a été réalisée par pays, ligne de traitement, type de chimiothérapie additionnée au traitement rituximab, et du degré de rémission suivant l’induction. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie sans progression de la maladie. L’analyse d’efficacité a été effectuée sur la population en intention de traiter. Il s’agit de l’analyse finale (…) de cette étude. Cette analyse finale a été conditionnée par l’occurrence de 92 évènements. (…).

Entre le 1^er avril 2010 et le 23 décembre 2013, 134 patients ont été randomisés pour recevoir le rituximab et 129 pour seule observation. La médiane d’observation était de 33.4 mois (Intervalle interquartile [IAR] 25.7 – 42.8) pour le groupe rituximab et de 34.0 mois (25.4-41.9) pour le groupe observation seule. La survie sans progression de la maladie était significativement plus longue dans le groupe maintien sous rituximab (47.0 mois, IQR 28.5 – non calculable) que dans le groupe sous observation seule (35.5 mois, Intervalle de Confiance [IC] 95% 25.7-46.3 ; hazard ratio [HR] 0.50, IC 95% 0.33-0.75, p=0.00077). L’incidence des toxicités de grade 3-4 autres que neutropénie étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Des neutropénies de grade 3-4 sont survenues chez 28 (21%) patients dans le groupe rituximab et chez 14 (11%) dans le groupe observation seule. Outre les neutropénies, les évènements indésirables de grade 3-4 étaient infection du tractus respiratoire supérieur (cinq versus un [1%] dans le groupe observation) et inférieur (trois [2%] versus un [1%]), pneumonie (neuf [7%] versus deux [2%]), thrombopénie (quatre [3%] versus quatre [3%]), néoplasme (cinq [4%] versus quatre [3%]), et troubles oculaires (quatre [3%] versus deux [2%]). L’incidence globale des infections de tous grades était plus élevée chez les patients sous rituximab (88 [66%] versus 65 [50%]).

Le maintien sous thérapie rituximab prolonge la survie sans progression chez les patients obtenant au moins une PR au cours du traitement d’induction au rituximab + chimiothérapie, et ce traitement est globalement bien toléré. Bien qu’il soit associé à une augmentation des infections, il n’a pas été noté de mortalité par infection excessive ; suggérant que le maintien d’une rémission sous rituximab représente une option efficace dans la gestion de la leucémie lymphoïde chronique en phases précoces de traitement. Prof Richard Greil, MD, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 15 juin 2016

*Cahier d’Observation d’un essai clinique (note du traducteur)

Financement : Arbeitsgemeinschaft Medikamentöse Tumortherapie gemeinnützige GmbH (AGMT), Roche.  

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #lymphomedumanteau #cytarabine #RCHOP #RDHAP #immunochimiothérapie Addition de cytarabine à haute dose à une immunochimiothérapie avant transplantation autologue de cellules souches (TACS) chez des patients de 65 ans au plus atteints atteints de lymphome du manteau (MCL Younger) : essai randomisé ouvert de phase 3 du Réseau Européen du Lymphome du Manteau

Immunophénotypage des différents lymphomes à petites cellules
Source iconographique et légendaire: http://www.revmed.ch/rms/2011/RMS-306/Lymphome-du-manteau-prise-en-charge-2011

Le Lymphome du Manteau se caractérise par un mauvais pronostic à long terme. Le but du  Réseau Européen du Lymphome du Manteau était de savoir si l’introduction de cytarabine à haute dose à l’immunochimiothérapie avant transplantation autologue de cellules souches améliorait le pronostic chez ces patients.

Cet essai randomisé, ouvert, de phase 3 et à groupes parallèles, était effectué dans 128 départements hospitaliers d’hémato-oncologie ou en cabinet privé en Allemagne, France, Belgique et Pologne. Des patients âgés de 65 ans au plus, atteints d’un lymphome du manteau de stade II-IV étaient randomisés centralement (1:1) par la méthodologie de sélection aléatoire par blocs, pour recevoir six séries de traitement R-CHOP (rituximab + cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, et prednisone) suivi par de la radiothérapie myéloablative et TACS (groupe de contrôle), ou six séries de R-CHOP ou R-DHAP (rituximab + dexamethazone, cytarabine à haute dose, et cisplatine) suivi par un régime de conditionnement à haute dose de cytarabine + TACS (groupe cytarabine). Les patients étaient stratifiés par groupe d’étude et index pronostique international. Le résultat principal de l’étude était le temps écoulé jusqu’à échec du traitement à partir de la randomisation et notification d’une période de stabilisation de la maladie après au moins quatre cycles d’induction, progression, ou décès pour quelque cause que ce soit. Des patients atteints de lymphome du manteau de stade II-IV étaient inclus dans l’analyse primaire si le traitement avait été initié comme indiqué par la randomisation. Pour ce qui est des analyses de sécurité d’essai, les patients ont été évalués en fonction de la nature du traitement qu’ils avaient commencé. (…).

Sur 497 patients (âge médian 55 ans [Intervalle Interquartile [IQR] 49-60) randomisés sur une période s’étendant du 20 juillet 2004 au 18 mars 2010, 234 patients sur 249 du groupe de contrôle et 232 patients sur 248 du groupe cytarabine ont été inclus dans l’analyse principale. Après un suivi d’une durée médiane de 6.1 ans (Intervalle de Confiance [IC] 95% 5.4 – 6.4), le temps écoulé jusqu’à échec du traitement était significativement plus long dans le groupe cytarabine (médiane : 9.1 ans [6.3-non atteint], taux sur cinq ans 65% [IC 95% 57-71]) que dans le groupe de contrôle (3.9 ans [3.2-4.4], 40% [33-46] ; hazard ratio 0.56 ; p=0.038). Au cours de l’immunohistochimiothérapie d’induction, les patients recevant la cytarabine à haute dose présentaient des toxicités hématologiques de grade 3 ou 4 augmentées (hémoglobine 71 [29%] sur 241 patients cytarabine versus 19 [8%] sur 227 patients contrôle ; plaquettes 176 [73%] sur 240 versus 21 [9%] sur 225), neuropénies fébriles de grade 3 ou 4 (39 [17%] sur 230 versus 19 [8%] sur 224), et toxicité rénale de grade 1 ou 2 (créatinine 102 [43%] sur 236 versus 22 [10%] sur 224). Le nombre de décès liés à la TACS était similaire dans les deux groupes (huit [3.4%]).

L’immunochimiothérapie à dose élevée de cytarabine suivie d’une TACS devrait être considéré comme le traitement de référence chez des patients atteints de lymphome du manteau âgés de 65 ans au plus. Prof Olivier Hermine, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 13 juin 2016

Financement : Commission Européenne, Fondation de Recherche sur le Lymphome, et Roche  

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ