#Cell #leucémieaigüemyéloïde #dihydroorotatedehydrogenase L’inhibition de la Dihydroorotate Déhydrogénase empêche le blocage de la différenciation dans la leucémie aigüe myéloïde

L’inhibition d’un enzyme métabolique impliqué dans la biosynthèse de la pyrimidine induit la différenciation des cellules leucémiques, identifiant ce faisant une potentielle approche thérapeutique pour le traitement de toute une série de leucémies aiguës myéloïdes (…). 

Alors qu’il existe de sous-types génétiques disparates de leucémies aiguës myéloïdes [(LAM)s], une caractéristique commune et partagée par tous est l’arrêt de la maturation des myéloblastes leucémiques à un stade immature et automatiquement renouvelé de développement. Les thérapies venant à bout de l’interruption de l’interruption de la différenciation représentent une stratégie de traitement puissante. Nous avons tiré parti de l’observation selon laquelle la majorité des LAMs ont en commun l’expression de HoxA9 - malgré leur hétérogénéité génétique -, gène normalement soumis à régulation négative au cours de la différenciation myéloïde. Nous avons, à l’aide d’un modèle HoxA9 conditionnel, effectué un criblage phénotypique à haut débit et défini les composés qui viennent à bout du blocage de la différenciation. L’identification cible a mené à l’imprévue découverte du mécanisme suivant : l’inhibition de l’enzyme dihydroorotate déhydrogénase (DHODH) permet la différenciation myéloïde chez les modèles humains et murins de LAM. In vivo, les inhibiteurs de la DHODH réduisent la charge en cellules leucémiques, diminuent les niveaux de cellules leucémiques initiatrices, et améliorent la survie. Ces données démontrent le rôle de DHODH comme régulateur métabolique de la différenciation et soulignent son inhibition comme stratégie pour contrer le blocage de la différentiation dans la LAM. David B. Sykes, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 15 septembre 1016

Source rédactionnelle, iconographique & légendaire: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetpsychiatry #adolescent #jeuneadulte #leucémielymphoïdeaiguë #methotrexate Fonctionnement cognitif, comportemental et scolaire chez des adolescents et jeunes adultes survivant à une leucémie lymphoïde aiguë : rapport de l’Etude de la Survie des Enfants atteints de Cancer

Source iconographique: http://www.cancer.ca/fr-ca/cancer-information/cancer-type/leukemia-acute-lymphocytic-all/acute-lymphocytic-leukemia/?region=qc

Les enfants survivants à la Leucémie Lymphoïde Aiguë (LLA) risquent de développer des déficits neurocognitifs affectant leur développement au cours de l’adolescence et de leur vie de jeune adulte ; et d’influencer leur niveau de scolarité ainsi que leur future indépendance. Nous avons examiné une importante cohorte de survivants afin d’en identifier les facteurs de risques prédictifs.

Dans cette étude de cohorte, des symptômes cognitifs et comportementaux étaient évalués par le truchement d’un questionnaire parental pour 1 560 adolescents survivants à une LLA diagnostiqués entre 1970 et 1999. Les symptômes cliniquement significatifs (≥ 90^ème percentile) et les troubles de l’apprentissage étaient comparés entre les survivants et une cohorte sœur. Des modèles de régression multivariée ont été appliqués afin d’examiner les associations avec les données de démographie et les caractéristiques des traitements. Les modèles ont été ajustés par l’inverse de la probabilité estimée des poids d’échantillonnage, afin de refléter le sous-échantillonnage des survivants à une LLA dans la cohorte d’expansion. Dans un échantillon de survivants possédant des données longitudinales (n=925), nous avons examiné les associations entre symptômes ou troubles et niveau scolaire chez les adolescents.

En comparaison des sujets de la cohorte sœur, les survivants traités par chimiothérapie avaient davantage tendance à présenter un comportement entêté (155 [19%] sur 752 survivants versus 88 [14%] sur 610 sujets de la cohorte sœur, p=0.010), déficit de l’attention avec hyperactivité (15 [19%] versus 86 [14%], p<0.0001), retrait social (142 [18%] versus 75 [12%], p=0.0002), et présentaient plus de troubles de l’apprentissage (191 [28%] versus 76 [14%], p<0.0001). Dans les modèles multivariés parmi les survivants, une dose cumulée croissante de méthotrexate administré par voie intraveineuse (c’est-à-dire, > 4.3 g/m²) correspondait à des déficits de l’attention avec hyperactivité accrus (Risque Relatif [RR] 1.53, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.13-2.08). Les adolescents survivants avec des troubles cognitifs ou comportementaux ainsi que ceux présentant des troubles de l’apprentissage avaient tendance à obtenir moins de diplômes une fois à l’université comme jeunes adultes que les adolescents survivants ne présentant pas de troubles cognitifs ou de comportement.

Bien que la thérapeutique moderne du LLA chez les enfants ait permis de cesser l’utilisation de la radiothérapie crânienne, les adolescents survivants traités par chimiothérapie seule présentent toujours des risques accrus de troubles cognitifs, comportementaux et scolaires affectant directement le niveau d’éducation atteint à l'âge adulte. Dr Lisa M Jacola, PhD, dans The Lancet Psychiatry, publication en ligne en avant-première, 14 septembre 2016

Financement : National Cancer Institute, American Lebanese-Syrian Associated Charities

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Inotozumab ozogamicine, un anti-CD22 conjugué à la calichéamicine conjuguée pour le traitement de la leucémie lymphoïde aiguë réfractaire et en rechute: une étude de phase 2

Augmentation du taux de guérison de LAL chez l'enfant. Source: Fédération Leucémie Espoir. En 2008, une étude de G Mulligham (Science, 28 nov 2008) permet de mieux comprendre l'origine de la leucémie: "une cellule ancestrale donnerait naissance à deux types cellulaires, un groupe de cellules induisant la leucémie initiale, et un autre groupe, quantitativement moins important, qui émergerait ensuite lors de la rechute, entraînant le plus souvent une issue fatale".
Source: http://www.futura-sciences.com/fr/news/t/medecine/d/leucemie-aigue-lymphoblastique-lespoir-de-mieux-combattre-la-recidive_17497/ 

Les perspectives pour les patients atteints de leucémie lymphoïde aiguë (LLA) réfractaire et en rechute sont très défavorables. Les niveaux de CD 22 sont très élevés chez les patients atteints de LLA. L'inotozumab ozogamicine est un anticorps monoclonal CD 22 conjugué à la toxine caléchéamicine. Nous avons effectué une étude de phase 2, afin d'étudier l'efficacité de cet anticorps.

Nous avons recruté des patients au MD Anderson Cancer Center de Houston, Texas, USA, entre juin 2010 et mars 2011. Des adultes et des enfants, atteints de LLA réfractaire et en rechute, étaient éligibles pour le présent essai. 10 adultes ont été traités avant le commencement du recrutement des enfants. Les patients ont reçu 1,8 mg/m2 d'inotozumab ozogamicine par voie intraveineuse sur une heure, toutes les 3-4 semaines (les 3 premiers adultes et 3 enfants ont reçu 1,3 mg/m2 en première administration). Le paramètre principal d'efficacité était la réponse globale (réponse complète ou réponse complète sans normalisation de la numération plaquettaire ou normalisation incomplète de la numération des neutrophiles et des plaquettes). L'analyse a été effectuée sur population en intention de traiter (...).

49 patients ont été recrutés et traités. L'âge médian était de 36 ans (étendue: de 6 ans à 80 ans). Le CD 22 était exprimé chez plus de 50% des blastes des patients, chez tous les patients. Le nombre médian d'administrations du médicament de l'étude était de deux (étendue: 1 administration à 5 administrations); et le temps moyen écoulé entre deux administrations était de 3 semaines (étendue: 3-6). Neuf (18%) patients ont montré une réponse complète, dix-neuf (39%) ont montré une réponse complète de la moëlle osseuse, dix-neuf (39%) ont montré une résistance de la maladie et deux (4%) sont décédés dans les 4 semaines suivant le début du traitement. Le taux de réponse globale était de 57 % (IC 95%: 42-71). Les évènement indésirables les plus fréquents pendant la première administration du produit était fièvre (grade 1-2 chez 20 patients, grade 3-4 chez neuf), hypotension (grade 1-2 chez 12 patients, grade 3 chez un), et effets toxiques sur le foie (bilirubine: grade 1-2 chez 12 patients, grade 3 chez deux; concentration en aminotransférase élevée: grade 1-2 chez 27 patients, grade 3 chez un).

Inotozumab ozogamicine est un traitement prometteur de la LLA réfractaire et en rechute. Prof Hagop Kantarjian et al MD, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 21 February 2012

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ

Financement: Pfizer