#thelancetoncology #leucémielymphoïdechronique #acalabrutinib #vénétoclax #obinutuzumab L'acalabrutinib, le vénétoclax et l'obinutuzumab comme traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique : une étude de phase 2 à un seul bras, en ouvert

Lymphocytes B (cytoplasme bleu, noyau violet) lors d'une leucémie lymphoïde chronique observés sur sang périphérique

Le traitement continu par acalabrutinib et le traitement à durée fixe par vénétoclax-obinutuzumab sont efficaces pour la leucémie lymphoïde chronique non traitée auparavant. Nous avons émis l'hypothèse qu'une triple thérapie de première ligne à durée limitée, guidée par l’obtention du statut de maladie résiduelle minime (MRD) avec acalabrutinib, vénétoclax et obinutuzumab induirait des rémissions profondes (c'est-à-dire plus de patients avec une MRD indétectable) et durables.

Dans cette étude de phase 2 en ouvert, à un seul bras, parrainée par un chercheur, des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique ou de petit lymphome lymphocytaire ont été recrutés dans deux hôpitaux universitaires de Boston, MA, États-Unis. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, présentaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2, et n'avaient jamais été traités. Les patients ont été traités par cycles de 28 jours. L'acalabrutinib en monothérapie a été administré par voie orale à 100 mg deux fois par jour pour le cycle 1, puis associé pendant six cycles à l'obinutuzumab par voie intraveineuse (100 mg au cycle 2 au jour 1, 900 mg au jour 2, 1000 mg au jour 8 et 1000 mg au jour 15 et au jour 1 des cycles 3-7) ; il était associé au vénétoclax dès le début du cycle 4, administré per os quotidiennement selon un schéma d’ augmentation accélérée de dose : de 20 mg au jour 1 à 400 mg à partir du jour 22. Les patients ont continué à prendre 100 mg d'acalabrutinib deux fois par jour et 400 mg de vénétoclax une fois par jour jusqu'au jour 1 du cycle 16 ou au jour 1 du cycle 25. Si le patient présentait une MRD indétectable dans la moelle osseuse, il avait la possibilité d'arrêter le traitement au début du cycle 16 (si en rémission complète) ou au début du cycle 25 (si au moins en rémission partielle). Le critère d'évaluation principal était une rémission complète avec une MRD indétectable dans la moelle osseuse (définie comme < 1 cellule de leucémie lymphoïde chronique pour 10 000 leucocytes, mesurée par cytométrie en flux à quatre couleurs), au jour du cycle 16. Les critères d'évaluation de l'innocuité et de l'activité ont été évalués dans tous les patients ayant reçu au moins une dose de n'importe quel médicament à l'étude. (…).

Entre le 2 août 2018 et le 23 mai 2019, 37 patients atteints de leucémie lymphoïde chronique ont été recrutés et ont tous reçu au moins une dose de n'importe quel médicament à l'étude. L'âge médian des patients était de 63 ans (Intervalle Interquartile -IQR- 57-70) ; dix (27 %) étaient des femmes et 27 (73 %) étaient des hommes. Le suivi médian était de 27,6 mois (IQR 25,1–28,2). Au cycle 16, jour 1, 14 (38 % [Intervalle de Confiance -IC- 95 % 22-55]) des 37 participants présentaient une rémission complète avec une MRD indétectable dans la moelle osseuse. L'événement indésirable hématologique de grade 3 ou 4 le plus fréquent était la neutropénie (16 [43 %] des 37 patients). Les événements indésirables non hématologiques de grade 3 à 4 les plus fréquents étaient l'hyperglycémie (trois [8 %]) et l'hypophosphatémie (trois [8 %]). Des événements indésirables graves sont survenus chez neuf (24 %) patients; le plus fréquent étant la neutropénie chez trois (8 %) patients. Il n'y a eu aucun décès sur l'étude.

L'acalabrutinib, le vénétoclax et l'obinutuzumab sont des traitements de première ligne hautement actifs et bien tolérés pour la leucémie lymphoïde chronique. Bien que le critère d'évaluation principal de cette étude n'ait pas été atteint, la forte proportion de patients présentant une MRD indétectable dans la moelle osseuse justifie une étude plus approfondie de ce schéma thérapeutique, qui est testé contre l'acalabrutinib-venetoclax et la chimio-immunothérapie dans une étude de phase 3 en cours. Matthew S Davids, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 14 septembre 2021

Financement : AstraZeneca et Institut du Cancer Dana-Farber

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancethaematology #lymphomedumanteau #cytarabine #obinutuzumab Réponse moléculaire après administration d’obinutuzumab plus traitement d’induction à la cytarabine à haute dose chez les patients éligibles à une transplantation non préalablement traité pour un lymphome du manteau (LyMa-101) : essai de phase 2 du groupe LYSA

Le lymphome du manteau est une forme de lymphome malin dit non - hodgkinien. Ce cancer rare et agressif se développe à partir des cellules du système lymphatique appelées les lymphocytes B. (...)

Source iconographique et légendaire:https://www.medisite.fr/cancer-les-traitements-et-levolution-lymphome-du-manteau-comment-acceder-aux-essais-cliniques.5530182.38946.html

 

L'obinutuzumab administré en monothérapie a montré une efficacité prometteuse dans le traitement du lymphome du manteau. Notre but était d’étudier l’activité de [obinutuzumab plus DHAP (dexamethazone, cytarabine à haute dose, et cisplatine)], par la mesure d’une pathologie résiduelle par PCR quantitative (qPCR) dans la moëlle osseuse après quatre cycles.

L’essai LyMa- 101 est un essai de phase 2 propsectif, ouvert, à simple bras. Les participants ont été recrutés dans 28 hôpitaux situés en France. Les patients nouvellement diagnostiqués d’un lymphome du manteau (âgés de 18 ans à < 66 ans) qui étaient éligibles pour transplantation autologue de cellules souches, ont reçu quatre cybles d’obinutuzumab plus DHAP (obinutuzumab 1000 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1, 8, et 15 du cycle 1 et au jour 1 des cycles 2, 3, et 4 ; 40 mg de dexamethasone par voie intraveineuse aux jours 1-4, 2g/m² de cytarabine par voie intraveineuse toutes les 12 h au jour 1 ; et, selon l’investigateur, 100 mg / m² de cisplatine par perfusion continue sur 24 h au jour 1 ou carboplatine […] ou 130 mg / m² oxaliplatine) tous les 21 jours avant transplantation, et  1 000 mg / m² d’obinutuzumab tous les 2 mois pendant 3 ans comme traitement de maintien suivi d’un traitement obinutuzumab à la demande (…). Le critère principal d’évaluation était la reste minimal de maladie résiduelle basé sur la demande du traitement de maintien à l’obinutuzumab plus DHAP à la fin de l’induction, par la mesure des paramètres d’efficacité (mesure de pathologie résiduelle par les données de moëlle osseuse et de sang périphérique chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d’obinutuzumab). La combinaison [Obinutuzumab plus DHAP] était considérée comme efficace si la pathologie résiduelle minimale dans la moëlle osseuse était relevée chez 70% de la population en intention de traiter. (…).

86 patients ont été recrutés entre le 29 novembre 2016 et le 2 mai 2018. 81 patients ont suivi le traitement d’induction jusqu’à son terme, 73 d’entre eux ont bénéficié de la transplantation autologue de cellules souches, et 69 ont commencé le traitement de maintien. 55 (75%) patients sur 73 ont satisfait aux critères d’efficacité et atteint le seuil correspondant au niveau de pathologie résiduelle minimale dans la moëlle osseuse au terme de la période d’induction. (…) Les événements indésirables de grade 3-4 apparaissant pendant le traitement, les plus communément rencontrés étaient anémie (grade 3, 26 [31%] patients sur 85 ; grade 4, trois [4%] patients sur 85) et neutropénie (grade 3, 13 [15%] patients sur 85 ; grade 4, 32 [38%] patients sur 85). 58 évènements indésirables graves sont survenus au cours de la phase d’induction. Aucun décès lié aux traitements n’a été relevé.

La combinaison [Obinutuzumab plus DHAP] représente un régime de traitement bien toléré et possède une bonne activité d’induction d’une pathologie résiduelle minimale chez les patients éligibles à une chimiothérapie d’induction, accompagnée d’une pathologie résiduelle minimale de la moëlle osseuse, prédictive d’un contrôle à long terme de la maladie. Prof Steven Le Gouill, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 21 septembre 2020

Financement : Roche SAS

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #lymphomefolliculaire #immunochimiothérapie Valeur pronostique de la réponse de fin d’induction mesurée par TEP après immunochimiothérapie de première ligne pour traitement d’un lymphome folliculaire (GALLIUM) : analyse secondaire d’un essai de phase 3 randomisé

Lymphome Folliculaire (Fort Grossissement)
Source iconograhique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Follicular_lymphoma_--_very_high_mag.jpg

Les résultats initiaux de l’essai GALLIUM en cours ont montré que les patients atteints de lymphome folliculaire présentent une survie sans progression plus longue après une immunochimiothérapie de première intention avec obinutuzumab qu’avec rituximab. Le but de cette analyse secondaire était d’évaluer la valeur pronostique des réponse TEP-CT (tomographie par émission de positons et tomodensitométrie) après une immunochimiothérapie de première intention dans l’étude GALLIUM.

GALLIUM est un essai ouvert à groupes parallèles, randomisé, de phase de phase 3, où des patients atteints de lymphome folliculaire CD20-positif (de grade 1 à 3 ; maladie de stade III/IV, ou stade II avec la tumeur au diamètre le plus grand ≥7 cm) étaient âgés de 18 ans ou plus et satisfaisaient aux critères leur permettant de subir un traitement; et ils n’avaient pas subi de traitement au préalable pour leur présente pathologie. Les patients éligibles étaient répartis au hasard (1:1) pour recevoir l’obinutuzumab par voie intraveineuse (1 000 mg aux jours 1, 8, et 15 du cycle 1, puis au jour 1 des cycles suivants) ou le rituximab (375 mg/m² au jour 1 de chaque cycle), au cours de six cycles de 21 jours avec cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, et prednisone (cocktail CHOP administré per os) suivis de deux cycles de 21 jours avec administration de l’anticorps seul, ou  huit cycles de 21 jours avec cyclophosphamide, vincristine, et prednisone (cocktail CVP administré per os), ou six cycles de 28 jours avec bendamustine, suivis de l’administration d’anticorps de maintien tous les deux mois sur une période de 2 ans au plus.

Le critère principal de cet essai, la survie sans progression évaluée par l’investigateur, a déjà été l’objet d’un compte – rendu. Cette analyse secondaire fait état des réponses TEP-CT à l’issue de la période de thérapie induction et explique le rapport qu’il y a avec les résultats de survie sans progression et de survie globale chez les patients chez qui les données d’imagerie étaient disponibles. (…) Les patients évaluables per protocole (dont les examens de TEP étaient disponibles) ont subi toutes les observations et mesures prospectives par les investigateurs et un comité d’examen indépendant (IRC) selon les critères de réponse de l’International Harmonisation Project (IHP) de 2007, puis retrospectivement par l’IRC seul en appliquant les critères de réponse Lugano 2014 actuels. Contrairement aux investigateurs, les membres de l’IRC n’avaient pas accès au tableau de randomisation. Les analyses cardinales ont exclu les patients décédés ou en progression (…) avant la fin de la période d’induction ou en fin de période d’induction. (…).

1 202 patients ont été recrutés dans l’étude GALLIUM entre le 6 juillet 2011 et le 4 février 2014, dont 595 ont été inclus dans la population TEP ; 533 ont pu être évalués en analyse prospective (IHP 2007) et 508 en analyse rétrospective (Lugano 2014) pour ce qui est de la survie sans progression (analyse cardinale). En fin de période d’induction, 390 patients sur 595 (65.5% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 61.6-69.4]) ont présenté une réponse TEP complète selon les critères IHP 2007 et 450 (75.6% [IC 95% 72.0-79.0]) ont présenté une réponse métabolique complète selon les critères Lugano 2014. Avec une période médiane de 43.3 mois d’observation (Intervalle Interquartile [IQR] 36.2-51.8), la survie sans progression sur 2.5 ans à partir de la fin de période d’induction était réalisée chez 87.8% (IC 95% 83.9-90.8) des patients à réponse TEP complète et chez 72.0% (63.1-79.0) des patients à réponse TEP incomplète selon les critères IHP 2007 évalués par l’IRC (hazard ratio [HR] 0.4, IC 95% 0.3-0.6, p<0.0001). Selon les critères Lugano 2014, le taux de survie sans progression à 2.5 ans des patients présentant une réponse métabolique complète était de 87.4% (IC 95% 83.7-90.2) et de 54.9% (40.5-67.3 ; HR 0.2, IC 95% 0.1-0.3, p<0.0001) chez les patients présentant une réponse métabolique incomplète.

Nos résultats suggèrent que la TEP représente une meilleure modalité d’imagerie que la CT, pour ce qui est de l’évaluation de la réponse à une immunochimiothérapie de première intention chez les patients atteints de lymphome folliculaire. L’évaluation TEP selon les critères de réponse Lugano 2014 fournit une plateforme d’investigation d’approches thérapeutiques adaptées aux réponses. Des données additionnelles seront les bienvenues. Prof Judith Trotman, MBChB, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 8 octobre 2018

Financement : F Hoffmann La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ    

#thelancetoncology #lymphomenonhidgkinien #obinutuzumab #bendamustine #exclusif Obinutuzumab + bendamustine versus bendamustine en monothérapie chez des patients atteints de lymphome non-Hodgkinien indolent réfractaire au rituximab (GADOLIN) : un essai de ouvert de phase 3 multicentrique randomisé et contrôlé

Le lymphome non-hodgkinien est un cancer du système lymphatique, caractérisé par une prolifération anormale des lyphocytes B. Il peut atteindre les ganglions et/ou n'importe quel organe : tube digestif, peau, testicules...
Source iconographique et légendaire: http://www.ameli-sante.fr/lymphome-non-hodgkinien/lymphome-non-hodgkinien-definition-et-facteurs-favorisants.html  

Les patients atteints de lymphome non-Hodkinien qui  ne parviennent pas à contrôler leur maladie de manière adéquate à l’aide du rituximab ont peu d’autres options de traitement à disposition et présentent un mauvais pronostic. Notre but était d’évaluer la combinaison de obinutuzumab (GA101), un nouvel anticorps monoclonal anti cd-20 de type II (…) + bendamustine, chez cette population de patients.

Dans cet étude ouverte de phase 3 randomisée (GADOLIN), des patients âgés de 18 ans ou plus, possédant des données histologiques confirmées, atteints de lymphome non-Hodgkinien indolent CD20-positif réfractaire au rituximab, ont été recrutés dans 83 hôpitaux et sites communautaires situés en Europe, Asie, Amérique du Nord et Amérique Centrale. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’un schéma de randomisation hiérarchique dynamique, et stratifiés par sous-type de lymphome non-Hodgkinien indolent, type de résistance au rituximab, nombre de traitements précédents, et région géographique, pour recevoir un traitement d’induction (six cycles de 28 jours) par voie intraveineuse [obinutuzumab + bendamustine ou bendamustine en monothérapie]. Le dosage de [obintuzumab + bendamustine] était : obintuzumab 1 000 mg (jours 1, 8, et 15, cycle 1 ; jour 1, cycles de 2 à 6) + bendamustine 90 mg/m² par jour (jours 1 et 2, cycles 1 à 6) ; le dosage de [bendamustine en monothérapie] était de 120 mg / m² par jour (jour 1 et jour 2 pour tous les cycles d’administration de médicament). Les patients du groupe obintuzumab + bendamustine ne présentant pas de progression de la maladie ont reçu un traitement obintuzumab de maintien (1 000 mg tous les 2 mois) sur une période allant jusqu’à 2 ans. Le résultat principal de l’étude était la survie sans progression de la maladie, évaluée par un comité d’experts indépendant. La sécurité de l’essai était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu obinutuzumab ou bendamustine, quelle que soit la dose administrée. (…).

Entre le 15 avril 2010 et le 1^er septembre 2014 (…), 396 patients ont été répartis de manière aléatoire (194 pour recevoir obintuzumab + bendamustine et 202 pour recevoir bendamustine en monothérapie). Après une période médiane de suivi de 21.9 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 12.1-31.0] dans le groupe obintuzumab + bendamustine et de 20.3 mois (9.5-29.7) dans le groupe bendamustine en monothérapie, la survie sans progression de la maladie était significativement plus longue avec obintuzumab + bendamustine (médiane non-atteinte [Intervalle de Confiance -IC- 95% 22.5 mois - non estimable]) qu’avec bendamustine en monothérapie (14.9 mois [12.8-18.6] ; hazard ratio 0.55 [IC 95% 0.40-0.74] ; p=0.0001). 

Des évènements indésirables de grade 3-5 sont survenus chez 132 (68%) patients sur 194 du groupe obintuzumab + bendamustine et chez 123 (62%) patients sur 198 du groupe bendamustine en monothérapie. Les évènements indésirables de grade 3 les plus fréquents étaient neutropénie (64 [33%] dans le groupe obintuzumab + bendamustine versus 52 [26%] dans le groupe bendamustine en monothérapie), thrombocytopénie (21 [11%] versus 11 [6%]), anémie (15 [8%] versus 20 [10%]) et réactions reliées à la perfusion (21 [11%] versus 11 [6%]). 

Des évènements indésirables graves sont survenus chez 74 patients (38%) dans le groupe obinutuzumab + bendamustine et chez 65 patients (33%) du groupe bendamustine en monothérapie, et des décès dus à des évènements indésirables chez 12 patients (6%) et 12 patients respectivement. Trois (25%) décès dus à des évènements indésirables sur 12 dans le groupe obinutuzumab + bendamustine et cinq (42%) sur 12 dans le groupe bendamustine en monothérapie étaient liés aux traitements.

Obinutuzumab + bendamustine suivi par un maintien sous obinutuzumab est un protocole qui a montré une efficacité meilleure que le protocole bendamustine en monothérapie, chez des patients atteints de lymphome non-Hdgkinien indolent réfractaires au rituximab, avec une toxicité gérable. Il s’agit d’une option de traitement nouvelle chez des patients présentant une récidive de leur maladie ou chez les patients ne répondant plus à une thérapie rituximab. Dr Laurie H Sehn, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 23 juin 2016

Financement : F Hoffmann-La Roche Ltd

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ