#thelancetneurology #exclusif #troubledudéficitenCDKL5 #ganaloxone Innocuité et efficacité de la ganaxolone chez les patients atteints d'un trouble déficitaire en CDKL5 : résultats de la phase en double aveugle d'un essai de phase 3 randomisé, contrôlé par placebo

Le gène CDKL5 est situé sur le bras court (p) du chromosome X en position 22. (...) Des mutations du gène CDKL5 sont à l'origine du trouble déficitaire en CDKL5 (CDD).
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/CDKL5

Le trouble de déficit en CDKL5 (CDD) est une encéphalopathie développementale et épileptique rare, liée à l'X, caractérisée par une altération globale sévère du développement et des convulsions qui peuvent commencer dans les premiers mois après la naissance et sont souvent réfractaires aux traitements. La ganaxolone, un stéroïde neuroactif expérimental, a réduit la fréquence des crises dans un essai ouvert de phase 2 qui incluait des patients atteints de CDD. Notre objectif était d'évaluer plus avant l'efficacité et l'innocuité de la ganaxolone chez les patients atteints d'épilepsie réfractaire associée à CDD.

Dans la phase en double aveugle de cet essai de phase 3 randomisé, contrôlé par placebo, réalisé dans 39 cliniques externes dans huit pays (Australie, France, Israël, Italie, Pologne, Russie, Royaume-Uni et États-Unis), les patients étaient éligibles s'ils étaient âgés de 2 à 21 ans avec un variant (mutant) CDKL5 pathogène ou probablement pathogène et au moins 16 convulsions motrices majeures (définies comme toniques bilatérales, tonico-cloniques généralisées, cloniques bilatérales, atoniques ou focales à tonico-cloniques bilatérales) par 28 jours (…) d'une période historique de 8 semaines. Après une période de référence prospective de 6 semaines, les patients ont été répartis au hasard (1:1) via un système de réponse Web interactif pour recevoir soit de la ganaxolone adjuvante entérale, soit un placebo entéral adjuvant correspondant (dose maximale de 63 mg/kg par jour pour les patients pesant ≤ 28 kg ou 1800 mg/jour pour les patients pesant > 28 kg) pendant 17 semaines. Les patients, les soignants, les enquêteurs (y compris ceux qui analysent les données), le personnel de l'essai et le promoteur (autre que le responsable du produit expérimental) ont été masqués pour l'attribution du traitement. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la variation en pourcentage de la fréquence médiane des crises motrices majeures sur 28 jours entre la période de référence et la phase en double aveugle de 17 semaines et a été analysé (à l'aide d'un test de somme de Wilcoxon) chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement à l'essai et pour qui des données de référence étaient disponibles. L'innocuité (comparée de manière descriptive entre les groupes) a été analysée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement à l'essai. Cette étude  (…) dans  sa phase d'extension en ouvert est en cours.

Entre le 25 juin 2018 et le 2 juillet 2020, 114 patients ont été sélectionnés pour leur éligibilité, dont 101 (âge médian 6 ans [Intervalle Interquartile -IQR- de 3 à 10]) ont été randomisés pour recevoir soit de la ganaxolone (n = 50) soit un placebo (n =51). Tous les patients ont reçu au moins une dose d'un médicament à l'étude, mais la fréquence des crises d'un patient du groupe ganaxolone n'a pas été enregistrée au départ et le critère d'évaluation principal a donc été analysé dans une population de 100 patients. Il y a eu une variation médiane en pourcentage de la fréquence des crises motrices majeures sur 28 jours de –30,7 % (IQR –49,5 à –1,9) dans le groupe ganaxolone et de –6,9 % (–24,1 à 39 ·7) dans le groupe placebo (p=0·0036). (…). Des événements indésirables liés au traitement sont survenus chez 43 (86 %) des 50 patients du groupe ganaxolone et chez 45 (88 %) des 51 patients du groupe placebo. Somnolence, pyrexie et infections des voies respiratoires supérieures sont survenues chez au moins 10 % des patients du groupe ganaxolone et plus fréquemment que dans le groupe placebo. Des événements indésirables graves sont survenus chez six (12 %) patients du groupe ganaxolone et chez cinq (10 %) patients du groupe placebo. Deux (4 %) patients du groupe ganaxolone et quatre (8 %) patients du groupe placebo ont arrêté l'essai. Il n'y a eu aucun décès dans la phase en double aveugle.

La ganaxolone a significativement réduit la fréquence des crises associées au CDD par rapport au placebo et a été généralement bien tolérée. Les résultats de ce qui est, à notre connaissance, le premier essai contrôlé sur le CDD suggèrent un bénéfice potentiel du traitement pour la ganaxolone. Le traitement à long terme est en cours d'évaluation dans la phase d'extension en ouvert en cours de cet essai. Elia M Pestana Knight, MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 1^er mai 2022

Financement : Marinus Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetdiabetesandendocrinology #diabètedetype2 #dapaglifozine #pédiatrie Efficacité et sécurité de la dapagliflozine chez les enfants et les jeunes adultes atteints de diabète de type 2 : une étude prospective, multicentrique, randomisée, en groupes parallèles, de phase 3

Les hexagones blancs dans l'image représentent des molécules de glucose, qui sont augmentées dans l'image inférieure. "Les premiers symptômes du diabète sont ceux qui sont le plus étroitement liés à une glycémie élevée et à la libération de glucose dans l'urine (...) [cf www.harmonium-pharma.fr ]. 
Source iconographique:  https://fr.wikipedia.org/wiki/Hyperglycémie

 

Comme il n’existe que peu d'options de traitement pour les jeunes atteints de diabète de type 2, nous avons cherché à évaluer l'efficacité et l'innocuité de la dapagliflozine en tant que traitement d'appoint chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes atteints de diabète de type 2 recevant de la metformine, de l'insuline ou les deux.

Cette étude de phase 3 multicentrique, contrôlée par placebo, en double aveugle et randomisée a été menée dans 30 centres de cinq pays (Hongrie, Israël, Mexique, Russie et États-Unis). Les participants âgés de 10 à 24 ans atteints de diabète de type 2 et d'une concentration d'HbA1c de 6,5 à 11 % (48 à 97 mmol/mol) ont été assignés au hasard 1:1 à la dapagliflozine orale 10 mg ou à un placebo pendant 24 semaines en double aveugle, période de traitement qui a ensuite été suivie d'une extension de sécurité en ouvert de 28 semaines au cours de laquelle tous les participants ont reçu de la dapagliflozine. Les participants et le personnel de l'étude étaient masqués et la répartition des participants dans les groupes (placebo ou médicament à l'étude) a été réalisée à l'aide d'un système interactif de réponse Web et vocale. Le critère de jugement principal était les différences entre les groupes en termes de variation de la concentration d'HbA1c entre le départ et 24 semaines (analyse en intention de traiter). Une analyse de sensibilité prédéfinie du résultat principal a également été évaluée dans la population per-protocole, qui ne comprenait que des participants satisfaisant aux critères d’inclusion.

Entre le 22 juin 2016 et le 15 mars 2019, 72 participants (dont 19 [26 %] étaient âgés de 18 à 24 ans) ont été assignés au hasard (39 à la dapagliflozine et 33 au placebo). L'âge moyen était de 16,1 (Ecart-Type [ET] 3,3) ans. Dans l'analyse en intention de traiter, après 24 semaines, la variation moyenne de la concentration d'HbA1c était de -0,25 % (Intervalle de Confiance [IC] 95 % de -0,85 à 0,34 ; -2,7 [de -9,3 à 3,7] mmol/mol) pour la dapagliflozine et 0,50 % (de -0,18 à 1,17 ; 5,5 [de -2,0 à 12,8] mmol/mol) pour le placebo. La différence entre les groupes était de −0,75 % (IC 95 % de −1,65 à 0,15 ; −8,2 [de −18,0 à 1,6] mmol/mol ; p = 0,10). Dans une analyse de sensibilité dans la population per protocole (34 dans le groupe dapagliflozine et 26 dans le groupe placebo) après 24 semaines, la variation moyenne était de −0,51 % (de −1,07 à 0,05 ; −5,6 [de -11,7 à 0,5] mmol/mol) pour la dapagliflozine et 0,62 % (de -0,04 à 1,27 ; 6,8 [de -0,4 à 13,9] mmol/mol) pour le placebo. La différence entre les groupes était de -1·13 % (de -1·99 à -0·26 ; -12·4 [de -21·8 à -2·8] mmol/mol ; p=0·012). Des événements indésirables sont survenus chez 27 (69 %) participants assignés à la dapagliflozine et 19 (58 %) participants assignés au placebo pendant 24 semaines, et chez 29 (74 %) participants ayant reçu de la dapagliflozine pendant 52 semaines. Une hypoglycémie est survenue chez 11 (28 %) participants assignés à la dapagliflozine et six (18 %) participants assignés au placebo qui ont reçu de la dapagliflozine pendant 24 semaines et chez 13 participants (33 %) qui ont reçu de la dapagliflozine pendant 52 semaines ; aucun n'a été considéré comme un événement indésirable grave. Aucun effet indésirable d'acidocétose diabétique n'est survenu.

Le critère principal de modification de la concentration d'HbA1c n'était pas significatif dans l'analyse en intention de traiter des enfants, des adolescents et des jeunes adultes atteints de diabète de type 2 recevant de la dapagliflozine en plus du traitement de référence. Une analyse de sensibilité prédéfinie des participants conformes au protocole a montré une différence significative de concentration d'HbA1c entre les groupes. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié et le risque d'hypoglycémie sévère était faible.  Prof William V Tamborlane, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 1^er avril 2022

Financement : AstraZeneca

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #mélanome #keytruda Pembrolizumab versus placebo en tant que traitement adjuvant dans le mélanome de stade IIB ou IIC complètement réséqué (KEYNOTE-716) : un essai randomisé, en double aveugle, de phase 3

Le dermatoscope permet l'observation in vivo, non invasive, de structures cutanées dermo-épidermiques et dermiques, accessibles et non accessibles à l'oeil nu.Il s'agit aussi en cas de lésion mélanocytaire avérée de distinguer celles qui sont bénignes de celles qui sont malignes (mélanome). 
Source icongraphique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Mélanome

Le pembrolizumab prolonge la survie sans progression et la survie globale chez les patients atteints de mélanome avancé et la survie sans récidive dans la maladie de stade III réséquée. KEYNOTE-716 a évalué le pembrolizumab comme traitement adjuvant chez des patients atteints d'un mélanome de stade II à haut risque complètement réséqué. Nous rapportons les résultats des première et deuxième analyses intermédiaires prévues pour évaluation de la survie sans récidive.

Dans cette étude de phase 3 en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, impliquant 160 centres médicaux universitaires et hôpitaux dans 16 pays (Australie, Belgique, Brésil, Canada, Chili, France, Allemagne, Israël, Italie, Japon, Pologne, Afrique du Sud , Espagne, Suisse, Royaume-Uni et États-Unis), des patients âgés de 12 ans ou plus atteints d'un mélanome de stade IIB ou IIC nouvellement diagnostiqué et complètement réséqué (stade TNM T3b ou T4 avec biopsie du ganglion sentinelle négative) ont été recrutés. Les patients éligibles ont été répartis au hasard (1:1), en blocs de quatre et stratifiés par catégorie T (3b, 4a et 4b) et par statut pédiatrique (âge 12-17 ans versus ≥ 18 ans), à l'aide d'un système de technologie de réponse interactive à pembrolizumab intraveineux 200 mg (2 mg/kg chez les patients pédiatriques) ou à un placebo toutes les 3 semaines pendant 17 cycles ou jusqu'à la récidive de la maladie ou une toxicité inacceptable. Tous les patients, investigateurs cliniques et analystes ont été masqués pour l'attribution du traitement. Le critère d'évaluation principal était la survie sans récidive évaluée par l'investigateur (définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la récidive ou le décès) dans la population en intention de traiter (ITT) (c'est-à-dire tous les patients assignés au traitement au hasard). Le critère d'évaluation principal était atteint si la survie sans récidive était significativement améliorée pour le pembrolizumab par rapport au placebo lors de la première analyse intermédiaire (après occurrence d’événements chez 128 patients) ou de la deuxième analyse intermédiaire (après occurrence d’événements chez 179 patients) sous contrôle de multiplicité. L'innocuité a été évaluée chez tous les patients assignés au hasard au traitement et ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude. 

Entre le 23 septembre 2018 et le 4 novembre 2020, 1182 patients ont été dépistés, dont 976 ont été assignés au hasard au pembrolizumab (n = 487) ou au placebo (n = 489 ; population ITT). L'âge médian était de 61 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 52–69) ; 387 (40 %) patients étaient des femmes et 589 (60 %) étaient des hommes ; 874 (90%) des 976 patients étaient blancs et 799 (82%) n'étaient ni hispaniques ni latinos. 483 (99 %) des 487 patients du groupe pembrolizumab et 486 (99 %) des 489 patients du groupe placebo ont reçu le traitement assigné. Lors de la première analyse intermédiaire (date limite de collecte des données : 4 décembre 2020 ; la période médiane de suivi était de 14·4 mois [IQR 10·2–18·7] dans le groupe pembrolizumab et de 14·3 mois [10·1–18·7] dans le groupe placebo) ; 54 (11%) des 487 patients du groupe pembrolizumab et 82 (17%) des 489 patients du groupe placebo ont eu une première récidive de la maladie ou sont décédés (hazard ratio [HR] 0,65 [95 % Intervalle de Confiance -IC- 0,46–0,92] ; p=0·0066). A la deuxième analyse intermédiaire (date limite de collecte des données le 21 juin 2021 ; la période médiane de suivi était de 20,9 mois [16,7–25,3] dans le groupe pembrolizumab et 20,9 mois [16,6–25,3] dans le groupe placebo) ; 72 (15%) patients dans le groupe pembrolizumab et 115 (24%) dans le groupe placebo ont eu une première récidive ou sont décédés (HR 0,61 [IC 95% 0,45–0,82]). La médiane de survie sans récidive n'a été atteinte dans aucun des deux groupes à l'un ou l'autre des moments d'évaluation. Lors de la première analyse intermédiaire, des événements indésirables de grade 3-4 liés au traitement sont survenus chez 78 (16 %) des 483 patients des groupes pembrolizumab contre 21 (4 %) des 486 patients du groupe placebo. Lors de la première analyse intermédiaire, quatre patients sont décédés d'un événement indésirable, tous dans le groupe placebo (un chacun en raison d'une pneumonie, d'une pneumonie liée au COVID-19, d'un suicide et d'un cancer récurrent), et lors de la deuxième analyse intermédiaire, un patient supplémentaire, qui faisait partie du groupe pembrolizumab, est décédé d'un événement indésirable (pneumonie liée au COVID-19). Aucun décès dû au traitement à l'étude n'est survenu.

Le pembrolizumab en traitement adjuvant jusqu'à environ 1 an pour le mélanome de stade IIB ou IIC a entraîné une réduction significative du risque de récidive de la maladie ou de décès par rapport au placebo, avec un profil de sécurité gérable. Jason J Luke, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 31 mars 2022

Financement : Merck Sharp & Dohme, filiale de Merk & Co, Kenilworth, NJ, USA

Source: The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetchildandadolescenthealth #pédiatrie #cancer #infection #neutropéniefébrile Dérivation d'un arbre de décision et validation externe d'une nouvelle règle de décision clinique (DISCERN-FN) pour prédire le risque d'infection sévère au cours de la neutropénie fébrile chez les enfants traités pour un cancer

Frottis sanguin (...) montrant une neutropénie importante.
Source icongraphique et légendaire:https://fr.wikipedia.org/wiki/Neutropénie

 

En 2017, des recommandations internationales ont proposé une nouvelle prise en charge de la neutropénie fébrile chez les enfants atteints de cancer, adaptée au risque d'infection sévère par des règles de décision clinique (RDC). Jusqu'à présent, aucune des RDCs proposée n'a été suffisamment performante dans les pays à revenu élevé pour être utilisée dans la pratique clinique. Notre étude visait à construire et valider une nouvelle RDC (DISCERN-FN) pour prédire le risque d'infection sévère chez les enfants atteints de neutropénie fébrile.

Nous avons réalisé deux études prospectives. Premièrement, une étude de dérivation prospective a inclus tous les épisodes de neutropénie fébrile chez les enfants (âgés de moins de 18 ans) avec un diagnostic de cancer et recevant un traitement pour celui-ci qui ont été admis pour un épisode de neutropénie fébrile ; à l'exclusion des patients déjà traités par antibiotiques pour cet épisode, fébrile neutropénie non induite par chimiothérapie, ceux recevant des soins palliatifs, et ceux ayant une allogreffe de cellules souches depuis moins d'un an, du 1er avril 2007 au 31 décembre 2011 dans deux centres de cancérologie pédiatrique en France. Nous avons recueilli les antécédents médicaux des enfants, ainsi que des données cliniques et de laboratoire, et analysé leurs associations avec une infection grave. Le logiciel Sipina a été utilisé pour dériver la RDC en tant qu'arbre de décision. Deuxièmement, une étude de validation prospective, nationale et externe a été réalisée dans 23 centres du 1er janvier 2012 au 31 mai 2016. Le critère principal d’évaluation était la présence d’une infection sévère, définie par une bactériémie, une culture bactérienne positive provenant d'un site habituellement stérile, une infection à fort potentiel d'extension, ou une infection fongique invasive. La RDC a été appliquée a posteriori à tous les épisodes pour évaluer sa sensibilité, sa spécificité et son rapport de vraisemblance négatif.

L'ensemble de dérivation comprenait 539 épisodes de neutropénie fébrile (270 épisodes chez des patients atteints d'un cancer du sang [âge médian 7,5 ans, Intervalle Interquartile -IQR- 3,7–11,2 ; 158 (59 %) garçons et 112 (41 %) filles] et 269 chez patients atteints de tumeurs solides [âge médian 6,6 ans, IQR 2,9–14,2 ; 140 (52 %) garçons et 129 (48 %) filles]. Les variables significatives introduites dans l'arbre de décision étaient le type de cancer (tumeur solide versus cancer du sang), l'âge, la chimiothérapie à haut risque, le niveau de fièvre, la concentration en protéine C réactive (24 à 48 h après l'admission) et la numération leucocytaire et plaquettaire et procalcitonine (à l'admission et 24 à 48 h après l'admission). Pour l'ensemble de dérivation, la sensibilité de la RDC était de 98 % (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 93–100), sa spécificité de 56 % (51–61) et le rapport de vraisemblance négatif de 0,04 (0,01–0,15). 1806 épisodes de neutropénie fébrile ont été analysés dans l'ensemble de validation (âge moyen 8,1 ans [Déviation Standard -DS- 4,8], 1014 (56 %) garçons et 792 (44 %) filles), dont 332 (18 %, IC à 95 % 17 –20) étaient liés à une infection grave. Pour l'ensemble de validation, le RDC avait une sensibilité de 95 % (IC à 95 % 91-97), une spécificité de 38 % (36-41) et un rapport de vraisemblance négatif de 0,13 (0,08-0,21). Notre RDC a réduit le risque d'infection grave à une probabilité post-test de 0,8 % (IC à 95 % 0,2–2,9) dans l'ensemble de dérivation et de 2,4 % (1,5–3,9) dans l'ensemble de validation.

L'utilisation de notre RDC a considérablement réduit le risque d'infection grave après les tests dans les groupes de dérivation et de validation, ce qui suggère que ce RDC améliorerait suffisamment la pratique clinique pour être introduit dans des contextes appropriés. Mathilde Delebarre, PhD, et al, dans The Lancet Child & Adolescent Health, publication en ligne en avant-première, 3 décembre 2021.

Financement : Ligue Nationale contre le Cancer 

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetchildandadolescenthealth #énurésie #locigénétiques #associationpangénomique Identification de loci génétiques associé à des énurésies nocturnes : étude d’association pangénomique

Enurésie nocturne chez les enfants
Source iconographique: https://somnolente.com/que-faire-quand-son-enfant-fait-pipi-au-lit/

 

L’énurésie nocturne (incontinence nocturne) est un trouble courant affectant entre 10% et 16% des enfants âgés de 7 ans. L’énurésie nocturne est fortement héréditaire, mais ses déterminants génétiques restent inconnus. Notre but était d’identifier les variants génétiques associés à l’énurésie nocturne et d’explorer son architecture génétique et sa biologie sous-jacente.

Nous avons réalisé une étude d’association pangénomique (GWAS) portant sur l’énurésie nocturne. Les cas d’énurésie nocturne étaient identifiés dans Ipsych2012, une cohorte de grande ampleur constituée de sujets danois ; construite sur la base des données de remboursement de prescriptions de desmopressine extraites de bases de données danoises réalisées dans le but de poursuivre des investigations sur les troubles mentaux (…). La GWAS était réalisée sur un échantillon génétiquement homogène de sujets indépendants les uns des autres (…). La totalité des variants significatifs au niveau du génome entier étaient analysés quant à leur association au phénomène d’énurésie nocturne (…). Les scores polygéniques standardisés de risque de troubles d’hyperactivité avec déficit de l’attention (ADHD) et de trouble du spectre autistique ont été construits à partir de statistiques réalisées sur des GWASs de grande ampleur et analysées quant à leur association avec les énurésies nocturne.

La GWAS a inclus 3 882 cas d’énurésie nocturne et 31 073 sujets contrôles. Nous avons trouvé deux loci au niveau des chromosome 6 et chromosome 13, associés de manière significative avec l’énurésie nocturne. Six variants génétiques au niveau des deux loci (cinq variants au chromosome 6q16.2 et un variant au chromosome 13q22.3) a dépassé le seuil de différence statistique significative sur le génome entier (p<5x10^-8). Deux variants principaux ont été identifiés : rs9376454 (chromosome 6q16.2), avec un odds ratio (OR) de 1.199 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.135-1.267 ; p=9.91x10^-11), et rs60721117 (chromosome 13q22.3), avec un OR de 1.149 (1.095-1.205 ; p=1.21x10^-8). (…). Le pourcentage de variance phénotypique des sujets présentant une énurésie nocturne expliquée par la les variants génétiques courants se situait dans une fourchette de 23.9%-30.4%. Le risque polygénique de ADHD était associé à l’énurésie nocturne (OR 1.06, IC 95%, 1.01-1.10 ; p=0.011). Parmi les gènes potentiels de risque d’incontinence nocturne cartographiés, PRDM13 et EDNRB ont des fonctions biologiques associées à des mécanismes physiopathologiques connus présidant à l’énurésie nocturne, et SIM1 soumet à régulation la formation de la lignée neuroendocrine hypothalamique de synthèse et de sécrétion de la vasopressine, une cible connue des médicaments contre l’énurésie nocturne.

Cette étude montre que les variants génériques courants contribuent à l’énurésie nocturne, identifiant ce faisant les gènes présidant au risque d’énurésie nocturne, à la production d’urine, et aux fonctions de la vessie. Du fait que les traitements disponibles ciblent ces mécanismes, n’importe lequel des gènes identifiés, de même que leurs réseaux fonctionnels, représentent des cibles médicamenteuses. Cecilie S Jørgensen, MD, et al, dans The Lancet Child & Adolescent Heallth, publication en ligne en avant-première, 14 janvier 2021

Financement : Fondation Lundbeck, Fondation Sanley

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #thromboembolie #dabigatran Dabigatran etexilate pour le traitement de la thromboembolie veineuse aigue chez les enfants (DIVERSITY) : un essai de non-infériorité de phase 2b/3 randomisé, contrôlé

Thromboembolie récente
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Thrombobembolus,_recent.jpg

 

Le dabigatran etexilate est un anticoagulant d’action directe à prise per os permettant à priori de pallier les limitations des traitements standard en vigueur chez les enfants atteints de thromboembolie veineuse. Les buts de cet essai clinique étaient d’étudier la pertinence de l’administration de dabigatran à l’aide d’un algorithme de calcul de dose médicamenteuse à usage pédiatrique, ainsi que l’efficacité et l’innocuité (sécurité d’utilisation) du dabigatran à un dosage choisi selon l’algorithme versus traitement standard en vigueur pour le traitement des enfants atteints de thromboembolie veineuse.

DIVERSITY est un essai de non-infériorité de phase 2b/3 randomisé en ouvert à groupes parallèles, contrôlé réalisé dans 65 centres situés dans 26 pays. Le traitement standard en vigueur (héparines de bas poids moléculaire, héparine non-fractionnée, antagonistes de la vitamine K ou fondaparinux) était comparé à un schéma posologique de dabigatran pour administration pédiatrique per os (ajusté pour l’âge et pour le poids corporel) chez des enfants âgés de 17 ans au plus, atteints de thromboembolie veineuse initialement traités (sur une période de 5 à 21 jours) par anticoagulant parentéral, requérant un traitement anticoagulant pendant au moins 3 mois. Les patients étaient randomisés 1:2 (traitement standard : dabigatran) et stratifiés par âge (12 ans ≤ âge < 18 ans, 2 ans ≤ âge < 12 ans, et 0 an – naissance ≤ âge < 2 ans) à l’aide d’une technologie de réponse interactive. Le critère principal composite d’efficacité - résultante de la combinaison de plusieurs critères – (analyse réalisée dans la population en intention de traiter) était la proportion d’enfants chez qui le thrombus avait totalement disparu, et l’absence de tout thromboembolie récurrente et de décès lié à une thromboembolie veineuse. Une marge de non-infériorité de 20% de différences en valeurs absolues était utilisée. Les critères secondaires incluaient l’innocuité (déterminée par la fréquence de survenue d’événements hémorragiques majeurs [analyse du temps écoulé jusqu’à survenue d’un événement sur l’ensemble de patients recevant un traitement]), et les relations pharmacocinétiques – pharmacodynamiques (analyses descriptives). (…).

328 enfants ont été recrutés entre le 18 février et le 14 novembre 2019. 267 ont été répartis au hasard (90 [34%] ont rejoint le groupe traitement standard et 177 [66%] ont rejoint le groupe dabigatran) et ont été inclus dans les analyses. La durée médiane d’exposition au traitement standard était de 85.0 jours (Intervalle Interquartile [IQR] 80.0 – 90.0) et de 84.5 jours (78.0 – 89.0) pour le dabigatran. Une proportion similaire d’enfants recevant le traitement standard et d’enfants recevant le dabigatran ont satisfait au critère principal composite d’efficacité (38 [42%] sur 90 versus 81 [46%] sur 177 ; différence pondérée selon le test de Mantel-Haenszel, -0.04 ; Intervalle de Confiance [IC] 90% de -0.14 à 0.07 ; p<0.0001 pour la non-infériorité). Des hémorragies survenant au cours du traitement ont été rapportées chez 22 (24%) enfants sur les 90 du groupe recevant le traitement standard et chez 38 (22%) enfants sur les 176 du groupe recevant le dabigatran (hazard ratio [HR] 1.15, IC 95 % de -0.68 à 1.94 ; p=0.61) ; la survenue d’hémorragies majeures était similaire dans les deux groupes [2 cas et 4 cas respectivement (…)]. Les courbes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont présenté une relation linéaire entre la concentration plasmatique totale en dabigatran et le temps de thrombine diluée et le temps de coagulation de l’écarine, et une relation non linéaire avec le temps partiel de thromboplastine activée ; les courbes étant similaires à celles des adultes. Des événements indésirables graves étaient rapportés chez 18 (20%) enfants sur 90 recevant le traitement standard et 22 (13%) sur 176 chez les enfants recevant le dabigatran ; les plus fréquemment rapportés étant troubles vasculaires (…) et troubles gastrointestinaux (…).

Un algorithme de dosage ajusté selon l’âge et le poids était approprié chez les enfants ; de la naissance à moins de 18 ans, atteints de thromboembolie veineuse. Le dabigatran était non-inférieur au traitement standard en termes d’efficacité, avec des relations pharmacocinétiques-pharmacocinétiques similaires à celles observées chez les adultes, et pourrait donc représenter une alternative appropriée au traitement standard en vigueur à l’heure actuelle. Prof Jaqueline Halton, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 5 décembre 2020

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #gliomepédiatrique #selumetinib Administration de selumetinib chez des patients pédiatriques atteints de gliome de bas grade récidivant, réfractaire ou progressif associé à un gène BRAF aberrant ou une neurofibromatose de type 1 : essai multicentrique de phase 2

Gliome cérébral de bas grade.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Brain_MRI_glioma_077.jpg

Le gliome pédiatrique de bas grade est la tumeur du SNC* la plus communément rencontrée pendant l’enfance. Bien que la survie globale liée à cette maladie soit bonne, cette dernière présente souvent des récidives. Notre but était d’évaluer l’activité du selumetinib, un inhibiteur MEK1/2, chez ces patients.

Le « Pediatric Brain Tumor Consortium » a réalisé une étude multicentrique de phase 2 chez des patients atteints de gliome pédiatrique de bas grade dans 11 hôpitaux situés aux USA. Les patients, âgés de 3-21 ans, présentant un index de performance de Karnofsky ou de Lansky > 60, ainsi que la présence d’un gliome pédiatrique de bas grade récidivant, réfractaire ou progressif à la suite d’un traitement standard, étaient éligibles pour inclusion dans l’étude. Les patients étaient assignés à six strates uniques selon l’histologie, la localisation de la tumeur, le statut NF1, et le statut d’aberration du gène BRAF ; ici, nous rapportons les résultats des strates 1 et 3. La strate 1 comprenait des patients atteints d’astrocytome pilocytique de grade 1 selon la classification de l’OMS, arborant soit l’une des deux aberrations les plus communes du gène BRAF (fusion KIAA1549-BRAF ou mutation BRAF^V600E [Val600Glu]). La strate 3 incluait des patients atteints de tout gliome de bas grade (grade I et II selon la classification de l’OMS) associé à une neurofibromatose de type 1 (NF1). Le selumetinib était fourni sous forme de capsules administrées per os à la dose de 25 mg / m² recommandée en phase 2, deux fois par jour sur des cycles de 28 jours, et ce jusqu’à 26 cycles. Le critère principal de l’étude était la proportion de patients obtenant une réponse objective strate-spécifique (réponse partielle ou complète) évaluée au niveau local.  Ladite réponse devait être soutenue sur une période d’au moins 8 semaines. Toutes les réponses étaient examinées et centralisées. Tous les patients éligibles qui avaient commencé le traitement étaient évaluables dans les analyses d’activité et de toxicité. (…).

Entre le 25 juillet 2013 et le 12 juin 2015, 25 patients éligibles et évaluables inclus dans la strate 1 ; et, entre le 28 août 2013 et le 25 juin 2015, 25 patients éligibles et évaluables étaient inclus dans la strate 3. 

Au niveau de la strate 1, neuf (36% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 18-57]) patients sur 25 ont obtenu une réponse partielle soutenue. La période médiane de suivi pour les 11 patients n’ayant pas présenté de progression de leur maladie au 9 août 2018, était de 36.40 (Intervalle Interquartile [IQR] 21.72-45.59). 

Au niveau de la strate 3, dix (40% [21-61] patients sur 25 ont obtenu une réponse partielle soutenue ; la période médiane de suivi étant de 48.60 mois (IQR 39.14-51.31) pour les 17 patients n’ayant pas présenté de progression de leur maladie au 9 août 2018. 

L’événement indésirable de grade 3 ou plus le plus fréquemment rencontré était créatine phosphokinase élevée (cinq [10%]) et éruption maculopapulaire (cinq [10%]). Aucun décès lié au traitement n’a été rapporté.

Le selumetinib est actif en cas d’astracytome pilocytique récidivant, réfractaire ou progressif, arborant des aberrations du gène BRAF, en association avec un gliome pédiatrique de bas grade associé. Ces résultats montrent que le sélumetinib pourrait représenter une alternative à la chimiothérapie standard pour ces sous-groupes de patients et ont directement mené au développement de deux études de phase 3 du « Children’s Oncology Group »,  de comparaison d’une chimiothérapie standard au traitement au selumetinib chez des patients nouvellement diagnostiqués d’un gliome de bas grade avec ou sans NF1. Jason Fangusaro, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 28 mai 2019

Financement :  National Cancer Institute Cancer Therapy Evaluation Program, the American Lebanese Syrian Associated Charities, et AstraZeneca

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

*SNC=Système Nerveux Central

#thelancetoncology #cancer #pédiatrie Charge de morbidité du cancer chez les enfants : examen global des estimations

Enfants hospitalisés dans un service de pédiatrie jouant à des jeux vidéo. Copyright John Cole / Science Photo Library

La survie à 5 ans des enfants et des adolescents chez lesquels un cancer est diagnostiqué est d’environ 80% dans beaucoup de pays à revenu élevé. Cette estimation est encourageante, du fait qu’elle montre le progrès substantiel qui a été réalisé en matière de diagnostic et de traitement du cancer dans la population pédiatrique. Malheureusement, les données concernant les pays à faible revenu et à revenu moyen (LMICs) sont rares, et dont 90% des enfants présentant un cancer sont issus ; ce qui suggère que les estimations de survie globale sont beaucoup plus mauvaises dans ces régions. Comme les LMICs sont soumis à une transition épidémiologique rapide - avec une charge de morbidité autrefois essentiellement imputable aux maladies infectieuses et qui aujourd’hui est essentiellement imputable aux maladies non contagieuses -, le traitement du cancer à tous âges confondus est devenu UN défi MAJEUR de santé publique à relever au niveau mondial. 

Afin d’améliorer les résultats chez enfants et les adolescents diagnostiqués d’un cancer au niveau mondial, une appréciation précise de la charge globale de morbidité est la première étape à franchir dans cette perspective. Dans cette revue de littérature, nous analysons quatre études de charge globale de morbidité du cancer incluant des données recueillies chez les enfants et les adolescents. Chaque étude a été réalisée en mesurant divers paramètres et en appliquant diverses approches statistiques (...). De plus, afin de guider les futures estimations de la charge de morbidité du cancer chez les enfants, nous proposons plusieurs recommandations visant à renforcer le recueil des données et à standardiser les analyses. Finalement, ces données pourraient aider les parties prenantes à réduire la charge de morbidité du cancer chez les enfants et les adolescents. Nickhill Bhakta, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne le 7 janvier 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetinfectiousdiseases #entérovirus #PCR Évaluation du test PCR de mesure de l’entérovirus sanguin dans des population pédiatriques atteintes de fièvre d’origine inconnue, de maladie apparentée au sepsis, ou avec suspicion de méningite : étude de cohorte multicentrique observationnelle et prospective

Entérovirus 71
Source iconographique et légendaire: https://www.flickr.com/photos/ajc1/8405362662

Les entérovirus sont la cause la plus fréquente de méningite aigüe, on les rencontre avec une fréquence croissante dans les maladies apparentées au sepsis et dans les fièvres de source inconnue dans la population pédiatrique. La détection de l’entérovirus dans des échantillons de liquide céphalorachidien (CSF) par la technique PCR représente la référence absolue des tests de dépistage en termes de fiabilité. Notre but était d’évaluer la méthode de détection de l’entérovirus dans des échantillons sanguins par PCR.

Nous avons effectué cette étude multicentrique observationnelle et prospective dans 35 services de pédiatrie et d’urgence, dans 16 hôpitaux situés sur le territoire Français. Nous avons recruté des nouveaux-nés (âge ≤ 28 jours) et des nourrissons (d’âge > 28 jours à âge ≤ 2 ans) atteints de fièvre d’origine inconnue, de maladie apparentée au sepsis, ou avec suspicion de méningite, et des enfants (d’âge > 2 ans à âge ≤ 16 ans) avec suspicion de méningite, qui étaient définis comme admissibles dans les hôpitaux participant à l’étude. Nous avons utilisé un formulaire standard pour recueillir les données démographiques, cliniques, de laboratoire, sous forme anonymisée. Les tests PCR de détection de l’entérovirus étaient effectués dans des échantillons de sang et de liquide céphalorachidien.

Entre le 1^er juin 2015 et le 31 octobre 2015, et entre le 1^er juin 2016 et le 31 octobre 2016, nous avons recruté 822 patients, dont 672 ont subi des tests de détection de l’entérovirus dans des échantillons de sang et de liquide céphalorachidien. 

L’entérovirus était détecté chez 317 (47%) patients dans le sang ou le liquide céphalorachidien, ou les deux, (chez 71 nouveaux-nés, 83 nourrissons, et 163 enfants). 

La détection de l’entérovirus était plus fréquente dans les échantillons de sang que dans les échantillons de liquide céphalorachidien chez les nouveaux-nés (70 [99%] sur 71 versus 62 [87%] sur 71 ; p=0.011) et les nourrissons (76 [92%] sur 83 versus 62 [75%] sur 83 ; p=0.008) ; elle était moins fréquente dans les échantillons sanguins que dans les échantillons de liquide céphalorachidien chez les enfants (90 [55%] sur 163 versus 148 [91%] sur 163 ; p<0.0001). 

La détection de l’entérovirus était moins fréquente dans les échantillons de sang que dans les échantillons de liquide céphalorachidien chez les nourrissons âgés de deux ans ou moins atteints de fièvre d’origine inconnue (55 [100%] sur 55 versus 41 [75%] sur ; p=0.0002) ou atteints de maladie apparentée au sepsis (16 [100%] sur 16 versus neuf [56%] sur 16 ; p=0.008). 

La détection de l’entérovirus était moins fréquente dans le sang que dans le liquide céphalorachidien chez les patients avec suspicion de méningite (165 [67%] sur 246 versus 222 [90%] sur 246 ; p<0.0001).

Le test de détection de l’entérovirus par la technique PCR devrait faire partie intégrante des directives cliniques de pratique diagnostique chez les nourrissons âgés de deux ans ou moins. Ce test devrait permettre la diminution du temps de séjour à l’hôpital et pourrait réduire le temps d’exposition aux antibiotiques chez les patients à faible risque admis aux services des urgences pour maladie fébrile. Jérémy Lafolie, Pharm D, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 30 octobre 2018

Financement : CHU de Clermont – Ferrand, France

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetchildandadolescenthealth #pédiatrie #otite #spneumoniae #vaccin Efficacité d’un vaccin pneumococcique conjugué à 13 valences pour la protection contre les otites moyennes aigües provoquées par Streptococcus pneumoniae chez les jeunes enfants : étude prospective observationnelle

Otite Moyenne Aigüe
Source:https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Otitis_media_incipient.jpg

Avec l’utilisation à grande échelle du vaccin pneumococcique conjugué à 7 valences (PCV7) pour la protection contre l’otite moyenne aigüe causée par les sérotypes de Streptococcus pneumoniae inclus dans le vaccin, le test d’efficacité du vaccin à 13 valences (PCV13) n’était pas envisageable. Notre but était d’évaluer l’efficacité du PCV13 dans la prévention de l’otite aigüe moyenne causée par les six sérotypes inclus dans PCV13 qui ne l’étaient pas dans PCV7.

Nous avons réalisé une étude observationnelle longitudinale de cohorte chez des enfants en bonne santé vus en consultation externe de pédiatrie dans un cabinet de consultation privé à Rochester, NY, USA. Les enfants étaient d’un âgés de 30 mois au plus ; ils avaient reçu la série primaire complète de vaccinations PCV13 avec les autres vaccins recommandés et étaient éligibles, de ce fait, pour participer à l’étude et être suivis jusqu’à l’âge de 30-36 mois pour identifier les épisodes d’otite moyenne aigüe. 

Des prélèvements de liquide de l’oreille moyenne (LOM) étaient effectués par tympanocentèse. Nous avons examiné le LOM pour ce qui est des sérotypes communs à PCV7 et PCV13 (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, et 23F) et les six sérotypes additionnels spécifiques à PCV13 (1, 3, 5, 6A, 7F, et 19A). Nous avons inclus comme sujets de contrôle des enfants recrutés dans le cadre d’une étude longitudinale du centre entre le 1^er octobre 2007 et le 30 septembre 2009, qui avaient été vaccinés avec PCV7, qui avaient subi un prélèvement de LOM correctement effectué au début de leur otite moyenne aigüe, et avaient été suivis jusqu’à l’âge de 30 mois. Le critère principal de l’étude était l’efficacité du vaccin PCV13 pour la prévention de l’otite moyenne aigüe causée par le pneumocoque exprimant les six sérotypes capsulaires non inclus dans le vaccin PCV7 (1, 3, 5, 6A, 7F, et 19A). (…).

Du 28 septembre 2010 au 30 septembre 2013, nous avons recruté 239 enfants (123 [51%] garçons et 116 [49%] filles ; la médiane d’âge des sujets de la population était de 6.3 mois [Intervalle Interquartile -IQR- 6.1-8.6]) dans la cohorte PCV13, 162 d'entre eux ont participé à l’étude jusqu’à son terme. Des 348 enfants (184 [53%] garçons et 164 [47%] filles ; médiane d’âge = 6.5 mois [6.1-9.1]) inclus dans la cohorte PCV7, 248 ont participé à l’étude jusqu’à la dernière visite de suivi.

223 échantillons de LOM ont été obtenus au début de l’otite moyenne aigüe chez 90 enfants de la cohorte PCV13. 53 (24%) des 223 échantillons étaient positifs à S pneumoniae, en comparaison des 89 (31%) des 284 échantillons de la cohorte PCV7 (p=0.06).

Quatre (8%) échantillons sur les 53 de la cohorte PCV13 contenaient des pneumocoques exprimant l’un des sérotypes capsulaires additionnels, en comparaison des 46 (52%) échantillons sur les 89 échantillons de la cohorte PCV7, présentant une diminution relative de 86% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 61-94, p=0.0010). La diminution la plus importante observée dans les échantillons de LOM concernait le sérotype 19A (deux [4%] dans la cohorte PCV13 versus 46 [52%] dans la cohorte PCV7 ; correspondant à une diminution relative de 91% [58-97, p=0.0010]).

PCV13 permet effectivement de prévenir l’otite moyenne aigüe causée par S pneumoniae exprimant les sérotypes inclus dans le vaccin. Prof Michael Pichichero, MD, et al, dans The Lancet Child & Adolescent Health, publication en ligne en avant-première, 18 juin 2017

Financement : Pfizer

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#trendsincognitivesciences #éthologie #enfants #jeudesimulation Pourquoi les enfants font-ils des jeux de simulation ?

Premier modèle de description du mode de la manière dont les jeux de simulation peuvent améliorer la conscience sociale.
1. Faux-semblants précoces avec les parents
2. Conscience de l'existence de rapports sociaux
3. Théorie de la pensée

Les jeux de simulation sont perçus comme des manifestations comportementales évoluées, parce qu’ils sont universellement pratiqués et qu’ils ont lieu selon un calendrier précis. Cependant, aucune fonction spécifique - sollicitée lors de la pratique d’un jeu de simulation - n’a été déterminée; et les tests empiriques permettant de le déterminer chez l’homme demeurent peu probants. Toutefois, le monde ludique des combats d’animaux peut servir de modèle, du fait que les activités impliquées comprennent (…) de la signalisation métacommunicative et du symbolisme. Chez le rat et certains autres animaux, des fonctions adaptatives impliquées dans les combats ludiques incluent le soutien social et la maîtrise des émotions. Les travaux de recherche dont il est fait état ici suggèrent que les jeux de simulation peuvent assurer les mêmes fonctions chez les êtres humains. Angeline S. Lilliard, dans Trends in Cognivitve Sciences, publication en ligne en avant-première, 29 août 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancet #virussyncytialrespiratoire #pédiatrie Estimations du fardeau global, régional et national des infections du tractus respiratoire inférieur dues au virus syncytial respiratoire chez les jeunes enfants en 2015 : revue systématique de littérature et étude de modélisation

Virus Syncytial Respiratoire.
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Virus_respiratoire_syncytial

Nous avons précédemment estimé que le virus syncytial respiratoire (RSV) était associé à 22% de tous les épisodes des infections aigues du tractus respiratoire inférieur (ALRI) résultant en 55 000 à 199 000 décès chez les enfant de moins de 5 ans en 2005. Au cours des 5 dernières années, l’activité majeure de recherche sur le RSV a permis de recueillir de nouvelles données substantielles provenant de pays en voie de développement. Avec un jeu de données considérablement amplifié recueilli à la faveur d’une collaboration internationale d’ampleur, notre but était d’estimer l’incidence globale, le taux d’admission à l’hôpital, et la mortalité due aux épisodes de RSV-ALRI chez les jeunes enfants en 2015.

Nous avons estimé l’incidence et l’admission à l’hôpital dues aux ALRI associées au RSV chez les enfants de moins de 5 ans stratifiés par âge et niveau régional de revenus selon la Banque Mondiale, à partir d’une revue de littérature de compte rendus d’études publiés entre le 1^er janvier 1995 et le 31 décembre 2016, et des données non-publiées extraites de 76 études de population de haute qualité. Nous avons estimé l’incidence de RSV-ALRI dans 132 pays en voie de développement à l’aide d’un modèle basé sur l’évaluation des facteurs de risque et les estimations sur la population en 2015. Nous avons estimé aussi la mortalité globale due à RSV-ALRI en identifiant des études rapportant des données mensuelles de mortalité due à ALRI dans la communauté l’activité RSV.

Nous avons estimé que globalement, en 2015, 33.1 millions (degré d’incertitude – UR pour Uncertainty Range dans le texte 21.6-50.3) épisodes de RSV-ALRI ont résulté en environ 3.2 millions (2.7-3.8) admissions à l’hôpital, et 59 000 (48 000-74 500) de décès à l’hôpital chez les enfants de moins de 5 ans. Chez les enfants de moins de 6 mois, 1.4 million (UR 1.2-1.7) admissions à l’hôpital, et 27 300 (UR 20 700-36 200) décès à l’hôpital était dus au RSV-ALRI. Nous avons aussi estimé que la mortalité globale due à RSV-ALRI. Nous avons aussi estimé que la mortalité globale due à RSV-ALRI pouvait s’élever à 118 200 (UR 94 600-149 000). L’incidence et la mortalité ont varié de manière substantielle d’année et année dans les différents groupes de population considérés.

Globalement, le RSV reste une cause reconnue de d’ALRI pendant l’enfance, et la cause majeure des admissions à l’hôpital chez les jeunes enfants, avec pour résultat un lourd fardeau à la charge des services de santé. Environ 45% des admissions à l’hôpital et des décès à l’hôpital dus à RSV-ALRI surviennent chez des enfants de moins de 6 mois. La vaccination systématique de la mère contre RSV ou un anticorps monoclonal pourrait avoir un effet significatif sur le fardeau à supporter dans ce groupe d’âge.  Ting Shi, PhD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 6 juillet 2017

Financement : Fondation Bill et Melinda Gates

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetchildandadolescenthealth #pédiatrie #VIH #elvitegravir #cobicistat #emtricitabine #tenofoviralafenamide Innocuité, efficacité et pharmacocinétique d’un seul comprimé combinant elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, et tenofovir alafenamide chez des enfants atteints par le VIH et virologiquement supprimés : essai ouvert à simple bras

Prévalence du VIH. (...). Les couleurs définissent les sous-types régionaux de virus VIH.
Source iconographique et légendaire: http://pediatrics.aappublications.org/content/120/6/e1547.figures-only

Il n’existe, à l’heure actuelle, de posologie à comprimé unique pour administration chez les enfants de moins de 12 ans infectés par le VIH. Le comprimé unique à dose combinées fixes d’elvitegravir, cobicistat et emtricitabine, et tenofovir alafenamide est un cocktail inhibiteur d’intégrase du VIH autorisé aux États-Unis et en Union Européenne chez les patients âgés de 12 ans et plus. Dans cette étude, notre but était d’évaluer la pharmacocinétique, l’innocuité et l’efficacité de ce schéma thérapeutique chez des enfants infectés par le VIH et virologiquement supprimés.

Dans cette étude ouverte à simple bras, nous avons recruté des enfants infectés par le VIH et virologiquement supprimés hospitalisés dans cinq unités de soins en Ouganda, États-Unis et Thaïlande. Les participants éligibles étaient âgés de 6-11 ans, de poids corporel ≥ 25 kg, étaient virologiquement supprimés (< 50 copies d’ARN de VIH—1 par mL) sous traitement stable depuis 6 mois, taux de CD4 de plus de 100 cellules par μL, et pas d’historique de résistance à un régime de traitement à base d’elvitegravir, emtricitabine, tenofovir alafenamide, ou tenofovir. Tous les participants ont reçu le traitement disponible à dose fixe d’elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabine 200 mg, et tenofovir alafenamide 10 mg une fois par jour. Les critères principaux étaient les paramètres pharmacocinétiques de l’aire sous la courbe de concentration (AUC) à la fin de l’intervalle posologique (AUC_tau) pour elvitegravir et l’AUC de T=0 à T de la dernière concentration quantifiable (AUC_last) de tenofovir alafenamide, des événements indésirables graves dus au traitement, et de tous les événements indésirables dus au traitement. Sont rapportés les résultats relevés à partir de la ligne de base jusqu’à la semaine 24, sauf indication contraire. Les analyses primaires et les analyses d’innocuité incluaient tous les participants recrutés qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).

Entre le 27 juillet et le 28 septembre 2015, nous avons dépisté 26 enfants, dont 23 ont été recrutés et ont commencé le traitement. La médiane d’âge était de 10 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 8-11), la médiane de poids corporel était de 30.5 kg (IQR 27.5-33.0), et tous les participants virologiquement supprimés.  L’AUC_tau moyenne de l’elvitegravir était de 33 814 ng x h/mL (coefficient de variation 58%), et l’AUC_last moyenne de tenofovir alafenamide était de 333 ng x h x mL (45%). 

Les expositions à elvitegravir, cobicistat, emtricitabine et tenofovir alafenamide étaient plus élevées - modestement - que celles précédemment rapportées chez les adultes. Tous les 23 participants ont présenté une bonne tolérance au traitement ; il n’y a pas eu d’événement indésirable grave, ni d’événement indésirable conduisant à une sortie d’étude à rapporter. Tous les participants ont maintenu leur suppression virologique (ARN de VIH-1 < 50 copies par mL) à la semaine 24. Les comptes CD4 ont diminué d’une valeur médiane de -130 cellules par μL (valeurs s’échelonnant de -472 à 266) avec peu de changement en pourcentage de cellules CD4 (-2.1%, de -8.4 à 5.9).

La combinaison à doses fixes d’elvitegravir, de cobicistat, d’emtricitabine et de tenofovir alafenamide était efficace et bien tolérée chez les enfants infectés par le VIH virologiquement supprimés. Bien que l’exposition plasmatique à tous les composés était plus élevée que celle rapportée chez les adultes, aucune alerte n’a été relevée en matière de sécurité, et les profils d’innocuité osseuse et rénale se sont montrés favorables. Ces données soutiennent l’utilisation de ce traitement chez les enfant d’un poids corporel de 25 kg au minimum.  Eva Natukunda, MD, et al, dans The Lancet Child & Adolescent Health, publication en ligne en avant-première, 29 juin 2017

Financement : Gilead

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #psoriasis #pédiatrie #adalimumab #methotrexate Efficacité et innocuité de l’adalimumab administré une semaine sur deux versus methotrexate une fois par semaine chez des enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques chronique de degré sévère : étude de phase 3 randomisée, en double aveugle

Psoriasis chez un garçon de 15 ans.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Psoriasis_001.jpg

L’adalimumab est indiqué dans le traitement du psoriasis modéré à sévère chez l’adulte. Nous avons étudié l’efficacité et l’innocuité de l’adalimumab administré chez des enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques sévère.

Cet essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, effectué sur plusieurs périodes de temps successives, a été réalisé dans 38 cliniques situées dans 13 pays. Des patients - âgés de 4 ans à 18 ans - atteints de psoriasis en plaques sévère n’ayant pas répondu aux traitements topiques, ont été répartis de manière aléatoire à l’aide d’un système interactif de réponse vocale par internet (1:1:1) pour recevoir [l’adalimumab 0.8 mg/kg ou 0.4 mg/kg par voie sous-cutanée à la semaine 0, puis une fois toutes les deux semaines à partir de la semaine 1] ou [le méthotrexate per os une fois par semaine (0.1-0.4 mg/kg)] pendant 16 semaines. 

La randomisation a été stratifiée selon l’historique préalable de l’administration d’un traitement etanercept,par blocs de trois. Les patient répondants ont interrompu leur traitement (sur une durée de 36 semaines au maximum) et re-traités avec l’adalimumab (pendant 16 semaines) si leur pathologie demeurait incontrôlée. Les critères primaires principaux d’efficacité étaient la proportion de patients réalisant une amélioration de 75% au minimum de leur score à d’indice d’étendue et de gravité du psoriasis (PASI75) - à partir de la ligne de base - et pouvant présenter un score d’examen médical global (EMG) clair ou minimal à 16 semaines, comparant adalimumab 0.8 mg/kg avec le méthotrexate. L’analyse d’efficacité a été effectuée sur population en intention de traiter, et l’analyse d’innocuité a inclus tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à traiter. (…).

Entre le 14 décembre 2010 et le 5 février 2015, 114 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir adalimumab 0.8 mg/kg (n=38), adalimumab 0.4 mg/kg (n=39) ou le methotrexate (n=37). À la semaine 16, le PSAI75 était atteints chez 22 (58%) des 38 patients du groupe adalimumab 0.8 mg/kg en comparaison des 12 (32%) des 37 patients du groupe methotrexate (p=0.027). 23 (61%) patients sur 38 du groupe adalimumab 0.8 mg/kg et 15 (41%) patients sur 37 du groupe méthotrexate pouvaient présenter un score EMG clair ou minimal (p=0.083).

Dans le groupe adalimumab 0.4 mg/kg, 17 (44%) patients sur 39 ont atteints le PSAI75 et 16 (41%) patients ont présenté un score EMG clair ou minimal.

Les événements indésirables relevés les plus fréquents étaient : infections (17 [45%] sur 38 dans le groupe adalimumab 0.8 mg/kg au cours du traitement initial ; 22 [56%] sur 39 dans le groupe adalimumab 0.4 mg/kg ; 21 [57%] sur 37 dans le groupe methotrexate). Trois événements indésirables graves ont été rapportés, uniquement dans le groupe adalimumab 0.4 mg/kg, ils n’ont pas été jugés reliés au médicament à l’étude.

Le traitement avec adalimumab 0.8 mg/kg chez les enfants et les adolescents atteints de psoriasis à plaques sévère a produit des améliorations significatives en PSAI75 et une augmentation non -significative de patients pouvant présenter un score EMG clair ou minimal, en comparaison du methotrexate. Aucun risque lié à l’innocuité des médicaments n’a été relevé. Dr Kim Papp, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 4 mai 2017

Financement : AbbVie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancet #pédiatrie #maladiedecrohn Prédiction d’une complication du cours de la maladie chez des enfants atteints d’une maladie de Crohn nouvellement diagnostiquée : étude multicentrique de cohorte initiale

Vue d'une histologie de maladie de Crohn  du colon au microscope optique à fort grossissement.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Crohn's_disease_-_colon_-_very_high_mag.jpg

Les complications pénétrantes et sténosantes comptent pour beaucoup dans l’importante morbidité et les coûts de santé liés à la maladie de Crohn chez les enfants et chez les adultes. Les modèles validés de prédiction de risques de complications ne sont pas disponibles, et l’effet du traitement sur le risque reste inconnu.

Nous avons effectué une étude prospective de cohorte initiale chez des patients pédiatriques avec maladie de Crohn nouvellement diagnostiquée admis dans 28 centres aux États-Unis d’Amérique et au Canada. Les génotypes, sérologies antimicrobiennes, l’expression des gènes iléaux, ainsi que le microbiote au niveau iléal, rectal et fécal ont été étudiés. Un modèle de probabilités concurrentes de complication de maladie en a été dérivé et validé dans des groupes indépendants. L’appariement des coefficients de propension a servi dans le test de l’effet de la thérapie anti – Facteur de Nécrose Tumorale α (TNFα) dans les 90 jours suivant le diagnostic sur le risque de complications.

Entre le 1^er novembre 2008 et le 30 juin 2012, nous avons recruté 913 patients, dont 78 (9%) présentaient des complications liées à la maladie de Crohn. Le modèle validé de probabilités concurrentes incluait l’âge, l’ethnie, la localisation de la pathologie, et les sérologies réalisées ; il a assuré une sensibilité de 66% (Intervalle de Confiance [IC]95% 51-82) et une spécificité de 63% (55-71), avec une valeur prédictive négative de 95% (94-97). Les patients recevant une thérapie anti-TNFα précoce présentaient une probabilité moindre de complications pénétrantes (hazard ratio [HR] 0.30, IC 95% 0.10-0.89 ; p=0.0296) - mais pas pour ce qui est des complications sténosantes (1.13, 0.51-2.51 ; 0.76) - que ceux qui ne recevaient pas de thérapie anti-TNFα précoce. Ruminococcus était impliqué dans les complications sténosantes et Veillonella dans les complications pénétrantes. Les gènes iléaux de contrôle de la production de la matrice extracellulaire étaient activés au diagnostic, et cette signature génétique était associée avec le modèle de risque sténosant (HR 1.70, IC 95% 1.12-2.57 ; p=0.0120). Quand cette signature génétique était incluse, la spécificité du modèle en présentait un pourcentage d’amélioration s’élevant jusqu’à 71%.

Nos résultats soutiennent l’utilité d’une stratification des risques chez les patients pédiatriques atteints par la maladie de Crohn au diagnostic, et la sélection d’une thérapie anti-TNFα.

Financement : Fondation Américaine Crohn et Colite, Fondation pour la Recherche du Centre de Santé Digestive de l’Hôpital des Enfants de Cincinnati

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancetoncology #exclusif #pédiatrie #leucémieaiguelymphoblastique #ADNthioguanine #mercaptopurine methotrexate Concentration en ADN-thioguanine nucléotide et survie sans récidive au cours du traitement d’entretien dans la leucémie aigue lymphoblastique chez l’enfant (NOPHO ALL2008) : sous-étude prospective d’un essai de phase 3

Précurseurs de cellules B sur frottis de moelle osseuse chez un patient atteint de leucémie aigue lymphoblastique
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Leuc%C3%A9mie_aigu%C3%AB_lymphoblastique#/media/File:Acute_leukemia-ALL.jpg

L’ajustement de la thérapie d’entretien mercaptopurine et du methotrexate dans le traitement de la leucémie aigue lymphoblastique par numération leucocytaire peut être faussée par des variations naturelles. La cytotoxicité est médiée par la thioguanine nucléotide incorporée dans l’ADN (DNA-TGN). Le but de cette étude était d’établir si les concentrations en DNA-TGN dans les leucocytes sanguins au cours de thérapie de maintien est associée à une survie sans récidive.

Dans la sous-étude de l’essai NOPHO ALL2008 de phase 3 réalisée dans 23 hôpitaux situés dans sept pays européens (Danemark, Estonie, Finlande, Islande, Lituanie, Norvège et Suède), nous avons analysé les données provenant d’analyses centralisées effectuées à l’aveugle concernant les métabolites de la 6-mercaptopurine et du méthotrexate dans des échantillons de sang prélevés chez des patients atteints de leucémie aigue lymphoblastique. Les patients éligibles étaient âgés de 1.0 an à 17.9 ans ; avaient été diagnostiqués avec une leucémie à cellules précurseur B ou T à risques standard ; ont été traités selon le protocole ALL2008 établi par la Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology  (NOPHO) ; et ont tous atteint la phase de traitement d’entretien au cours de la première rémission. 

Le traitement de maintien était composé de mercaptopurine 75 mg/m² une fois par jour et méthotrexate 20 mg/m² une fois par semaine, ciblé sur une numération leucocytaire de 1.5 à 3.0 x 10⁹ cellules par L. Nous avons mesuré le DNA-TGN et les concentrations en nucléotides TGN, les métabolites méthylés de mercaptopurine, ainsi que les dérivés polyglutamates du methotrexate érythrocytaires. L’objectif principal était l’association entre concentrations en DNA-TGN et métabolites du méthotrexate et la survie sans récidive. L’objectif secondaire était la mesure des concentrations en DNA-TGN et des métabolites dérivés de la 6-mercaptopurine et du méthotrexate au cours de la phase 2 du traitement de maintien. 

Entre le 26 novembre 2008 et le 14 juin 2016, 1 509 patients de l’étude NOPHO ALL2008 étaient évalués pour inclusion dans la sous-étude DNA-TGN; dont 918 (89%) sur les 1 026 patients éligibles avaient subi au moins une mesure DNA-TGN et étaient inclus dans les analyses. La durée médiane de suivi était de 4.6 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 3.1-6.1). La survie sans récidive était associée de manière significative à la concentration en DNA-TGN (hazard ratio ajusté 0.81 pour 100 fmol/μg d’augmentation d’ADN, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.67-0.98 ; p=0.029). Chez les patients avec au moins cinq échantillons de sang, les concentrations erythrocytaires en TGN, métabolites méthylés de mercaptopurine, et des dérivés polyglutamates de méthotrexate étaient associés avec la concentration en DNA-TGN (p<0.0001 pour toutes les comparaisons).

Nos résultats suggèrent le besoin en essais cliniques interventionnels afin d’identifier les stratégies applicables sur un plan clinique pour toute administration de doses individualisées de médicament pour augmenter la concentration en DNA-TGN, et des études randomisées pour définir si de telles stratégies sont de nature à améliorer la proportion de guérisons en comparaison des guérisons obtenues avec ajustements de doses basés sur les numérations des globules blancs. Stine Nygaard Nielsen, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 28 février 2017

Financement :  Danish Cancer Society, Childhood Cancer Foundation (Denmark), Childhood Cancer Foundation (Sweden), Nordic Cancer Union, Otto Christensen Foundation, University Hospital Rigshospitalet, and Novo Nordic Foundation.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ