 |
| Face viscérale de la rate. Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Rate La myélofibrose est une pathologie dans laquelle du tissu fibreux remplace progressivement les cellules souches sanguines dans la moelle osseuse, ce qui provoque la formation de globules rouges de forme anormale, une anémie et une augmentation du volume de la rate (cf www.msdmanuals.com ). |
Les analyses primaires de la cohorte 1a de l'essai REFINE ont montré que l'ajout de navitoclax au ruxolitinib induisait une réduction de 35 % ou plus du volume de la rate (SVR35) et réduisait les symptômes chez les patients atteints de myélofibrose ne bénéficiant plus du ruxolitinib. Nous rapportons ici les analyses exploratoires post-hoc des biomarqueurs de la cohorte 1a.
REFINE est un essai ouvert multicentrique de phase 2 conçu pour évaluer l'activité et la sécurité du navitoclax seul ou en association avec le ruxolitinib chez les patients atteints de myélofibrose primaire ou secondaire (post-polycythémie vraie ou post-thrombocytémie essentielle). La cohorte 1a de l'étude comprenait des patients qui présentaient une progression de la maladie ou une réponse sous-optimale à la monothérapie stable au ruxolitinib. Les patients de la cohorte 1a, qui avaient précédemment reçu du ruxolitinib pendant 12 semaines ou plus, ont poursuivi leur dose stable actuelle, et le navitoclax a été administré par voie orale à 50 mg par jour et augmenté chaque semaine jusqu'à un maximum de 300 mg par jour, en fonction de la tolérance. Le critère principal d'évaluation de l'activité était la SVR35 à la semaine 24 par rapport à l'inclusion. Les critères d'évaluation secondaires étaient une réduction de 50 % ou plus du score total des symptômes (TSS50) à la semaine 24 par rapport au départ mesuré selon le formulaire d'évaluation des symptômes de la myélofibrose (version 4.0), la réponse anémique évaluée selon les critères de l'International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research et de l'European LeukemiaNet, le changement de grade de la fibrose médullaire selon le système de notation consensuel européen ; les critères d'évaluation exploratoires comprenaient la survie globale et les modifications des cytokines inflammatoires. Des analyses exploratoires ont étudié les biomarqueurs pronostiques potentiels du bénéfice du traitement combiné à base de navitoclax, y compris la fibrose de la moelle osseuse et la fréquence des allèles variants, chez les patients présentant une réponse sous-optimale au ruxolitinib. Cette étude (…est toujours en cours.
Entre le 14 novembre 2017 et le 10 avril 2019, 34 patients de la cohorte 1a ont reçu au moins une dose de navitoclax plus ruxolitinib. 23 (68 %) patients étaient des hommes, dont 32 (94 %) étaient de race blanche. À la date de clôture des données (6 mai 2021), la période médiane de suivi des survivants était de 26,2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 21,9–32,3). 33 patients étaient évaluables pour les analyses de biomarqueurs ; 19 (58 %) présentaient des mutations à haut risque moléculaire. Cinq (31 %) des 16 patients présentaient une SVR35 à la semaine 24 dans le groupe à haut risque moléculaire, de même que quatre (31 %) patients sur les 13 dans le groupe à risque moléculaire non élevé. Quatre (36 %) patients des 11 patients du groupe à risque moléculaire élevé présentaient un TSS50 à la semaine 24, contre deux (25 %) des huit patients dans le groupe à risque moléculaire non élevé ; sept (39 %) sur 18 dans le groupe à risque moléculaire élevé ont présenté une amélioration de la fibrose d'au moins un grade contre cinq (36 %) sur 14 dans le groupe à risque moléculaire non élevé ; et quatre (28 %) sur 14 présentaient des réductions de la fréquence des allèles variants de 20 % ou plus dans le groupe à risque moléculaire élevé, contre deux (17 %) sur 12 dans le groupe à risque moléculaire non élevé. Les patients présentant des améliorations de la fibrose d'un grade ou plus et une réduction de 20 % ou plus de la fréquence des allèles variants avaient une survie globale améliorée (survie globale médiane non atteinte) par rapport à ceux qui n'avaient pas obtenu d'amélioration de la fibrose ou une réduction de la fréquence des allèles variants (survie globale médiane 28,5 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95 % 19·6–non estimable] pour les deux), suggérant une modification potentielle de la maladie. En outre, modifications des concentrations de β-2-microglobuline (semaine 12 : r=0,57 ; semaine 24 : r=0,57), inhibiteur de la métallopeptidase TIMP 1 (semaine 12 : r=0,47 ; semaine 24 : r= 0·54), le récepteur du TNF de type II (r=0·55 ; semaine 24 : r=0·40) et la molécule d'adhésion cellulaire vasculaire-1 (r=0·58 ; semaine 24 : r=0·50) ont été positivement associée à des modifications du volume de la rate.
Ces analyses de biomarqueurs révèlent des réponses spléniques cliniquement significatives indépendantes du statut de mutation à haut risque moléculaire chez les patients traités par navitoclax plus ruxolitinib qui ne bénéficiaient pas de la monothérapie au ruxolitinib. De plus, le bénéfice de survie globale observé chez les personnes présentant une amélioration de la fibrose ou une réduction de la fréquence des allèles variants suggère une modification de la maladie, ce qui implique le potentiel thérapeutique de l'ajout de navitoclax au ruxolitinib pour les patients atteints de myélofibrose qui ont eu une progression de la maladie ou une réponse sous-optimale au ruxolitinib en monothérapie. Naveen Pemmaraju, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 13 mai 2022
Financement : AbbVie
Source : The Lancet Online / Préparation post :
NZ
