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vendredi 24 juin 2022

#trendsincellbiology #lymphocyteT #cytotoxicité Armer un tueur : régulation mitochondriale de la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+

 

Les CTL déclenchent l'apoptose des cellules cibles par sécrétion de protéines cytolytiques. Le centrosome et les granules lytiques se polarisent à l'interface entre le CTL et la cellule cible, où le contenu des granules lytiques est sécrété. Les monomères de perforine oligomérisent et forment des pores sur la membrane cellulaire cible. Les granzymes pénètrent dans la cellule cible par ces pores, déclenchant l'activation de la caspase et la fragmentation de l'ADN dépendante et indépendante de la caspase et la libération du cytochrome c par les mitochondries, conduisant à la lyse de la cellule cible. Abréviation : CTL, lymphocytes T cytotoxiques.

Alors qu'elles étaient autrefois considérées comme des usines d'ATP, les mitochondries ont pris le devant de la scène en tant que régulateurs importants de l'homéostasie cellulaire. Les deux dernières décennies ont vu un intérêt croissant pour l'étude des mitochondries dans les cellules du système immunitaire, avec l'émergence de nombreux rôles nouveaux et inattendus pour les mitochondries. Les cellules immunitaires offrent des informations intrigantes car les mitochondries semblent jouer différents rôles à différents stades du développement des cellules T, correspondant aux fonctions changeantes des cellules. Ici, nous passons brièvement en revue les rôles multiples des mitochondries au cours de la différenciation des lymphocytes T, en nous concentrant sur les lymphocytes T cytotoxiques CD8 + (CTL) et nous examinons comment le dysfonctionnement mitochondrial peut contribuer à l'épuisement des CTL. En outre, nous mettons en évidence un rôle nouvellement apprécié des mitochondries en tant que régulateurs homéostatiques de la destruction médiée par les CTL et explorons la littérature émergente décrivant les mécanismes reliant la synthèse des protéines cytosoliques et mitochondriales. Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 23 juin 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ


mercredi 11 septembre 2013

Administration de tremelimumab à des patients atteints de mésothéliome malin avancé et resistant à la chimiothérapie: un essai de phase 2 ouvert, à groupe unique

Mésothéliome malin pleural diffus.
Source iconographique: http://www.med.univ-rennes1.fr/cerf/iconocerf/T/Dossier_MEDI-004136-T_0075_com.html
Les anticorps monoclonaux contre l’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA4) montrent une activité thérapeutique sur différents types de tumeurs. Notre but était d’étudier l’efficacité, la sécurité et l’activité immunologique de l’anticorps monoclonal anti-CTLA4, tremelimumab, chez des sujets atteints de mésothéliome malin avancé.

Dans notre essai de phase 2 ouvert, à groupe unique ; nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus atteints de mésothéliome malin, évolutif, non résécable; à la suite d’un traitement de première intention à base de platine. Les patients éligibles devaient montrer une espérance de vie de 3 mois ou plus, un indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group de 2 ou moins, et aucun historique de pathologie autoimmune. Les patients ont reçu le tremelimumab par voie intraveineuse à raison de 15 mg/kg une fois tous les 90 jours jusqu’à progression de la maladie ou effets toxiques sévères avérés. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients montrant une réponse objectivement mesurable (réponse complète ou partielle), avec 17% comme valeur cible de taux de réponse selon les critères RECIST*, s’agissant du mésothéliome malin pleural; ou critères standard RECIST 1.0, s’agissant du mésothéliome malin péritonéal. Les analyses statistiques ont été effectuées sur population en intention de traiter. (…).

Nous avons recruté 29 patients entre le 27 mai 2009 et le 10 janvier 2012. Tous les patients ont reçu au moins une dose de tremelimumab (deux doses - score médian - ; écart de un à neuf).  Aucun patient n’a montré de réponse complète et deux (7%) patients; une réponse partielle durable (une sur une période de 6 mois et une sur une période de 18 mois) ; une réponse partielle est survenue après progression initiale de la maladie. L’étude n’a donc pas atteint l’objectif en rapport avec le critère d’évaluation principal de l’étude. Cependant, nous avons noté un contrôle de la maladie chez neuf (31%) patients et une médiane de survie sans progression de la maladie de 6,2 mois (Intervalle de Confiance – IC – 95% 1,3 – 11,1) et une survie médiane globale de 10,7 mois (0,0 – 21,9). 27 patients (93%) ont montré au moins un événement indésirable de grade 1-2 dû au traitement (principalement démangeaisons cutanées, prurit, colite ou diarrhée), et quatre patients (14%) ont montré au moins un événement indésirable de grade 3-4 (deux gastrointestinaux, un neurologique, deux hépatiques et un pancréatique).

Bien que l’effet pondéré par la taille de l’échantillon dans notre essai de phase 2, le tremelimumab semble montrer une activité clinique encourageante, accompagnée d’un profil de sécurité et de tolérance acceptable chez des patients atteints d’un mésothéliome malin avancé, ayant déjà suivi un traitement au préalable.  Luana Calabró MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 11 September 2013

*RECIST = critères d'évaluation de la réponse thérapeutique pour les tumeurs solides

Financement: Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, Instituto Toscano Tumori, Pfizer, Fondazione Buzzi Unicem

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ