#thelancet #obésité #cagrilintide #liraglutide Cagrilintide une fois par semaine pour la gestion du poids chez les personnes en surpoids et obèses : un essai de phase 2 multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo et contrôle actif, de recherche de dose

Cette parodie de la Marche du Progrès rappelle qu'en 2000, l'humanité a atteint un point de repère historique. Pour la prmière fois dans l'évolution humaine, le nombre d'adultes en surcharge pondérale a dépassé celui des personnes dont le poids est insuffisant.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Obésité

 

L'amyline naturelle est une hormone pancréatique qui induit la satiété. Le cagrilintide est un analogue de l'amyline à action prolongée à l'étude pour la gestion du poids. Nous avons évalué la relation dose-réponse du cagrilintide concernant les effets sur le poids corporel, la sécurité et la tolérance.

Nous avons mené un essai de phase 2 multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo et contrôle actif, de recherche de dose dans 57 sites comprenant des hôpitaux, des cliniques spécialisées et des centres de soins primaires situés dans dix pays (Canada, Danemark, Finlande, Irlande, Japon, Pologne, Serbie, Afrique du Sud, Royaume-Uni et États-Unis). Les participants éligibles étaient des adultes âgés d'au moins 18 ans sans diabète, avec un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m² ou d'au moins 27 kg/m² souffrant d'hypertension ou de dyslipidémie. Les participants ont été assignés au hasard (6:1) à des auto-injections sous-cutanées de cagrilintide une fois par semaine (0,3, 0,6, 1,2, 2,4 ou 4,5 mg), de liraglutide une fois par jour 3,0 mg, ou un placebo apparié en volume (pour six groupes placebo). L'essai était composé d’une période de traitement de 26 semaines, y compris une période d'escalade de dose pouvant aller jusqu'à 6 semaines, et d’une période de suivi de 6 semaines sans traitement. Les participants et les investigateurs ont été masqués par rapport au traitement à l'étude assigné en ce qui concerne le traitement actif par rapport au placebo combiné, mais pas par rapport aux différents traitements actifs. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de variation du poids corporel par rapport au départ à la semaine 26, évalué chez tous les participants randomisés selon l'estimation du produit de l'essai (en supposant que tous les participants adhèrent au traitement) et l'estimation de la politique de traitement (indépendamment de l'adhésion au traitement). L'innocuité a été évaluée chez tous les participants qui avaient reçu au moins une dose de traitement randomisé. Cet essai (…) est fermé aux nouveaux participants.

Entre le 1er mars et le 19 août 2019, nous avons assigné au hasard 706 participants au traitement par cagrilintide 0,3 à 4,5 mg (100 à 102 par groupe de dose), 99 au traitement par liraglutide à 3,0 mg et 101 au placebo. L'arrêt définitif du traitement (n=73 [10 %]) s'est produit de manière similaire dans tous les groupes de traitement, principalement en raison d'événements indésirables (n=30 [4%]). Au total, 29 participants (4 %) se sont retirés de l'essai. Selon l'estimation du produit d'essai, les réductions de poids moyennes en pourcentage par rapport à la ligne de base étaient plus importantes avec toutes les doses de cagrilintide (0,3 à 4,5 mg, 6,0 % à 10,8 % [6,4 à 11,5 kg]) versus placebo (3,0% [3,3 kg] ; plage de différence de traitement estimée entre 3,0% et 7,8% ; p<0,001). Les réductions de poids étaient également plus importantes avec le cagrilintide à 4,5 mg par rapport au liraglutide à 3,0 mg (10,8 % [11,5 kg] contre 9,0 % [9,6 kg] ; différence de traitement estimée à 1,8 %, p= 0,03). Des réductions de perte de poids similaires ont été observées avec l'estimation de la politique de traitement. Les événements indésirables les plus fréquents ont été des troubles gastro-intestinaux (p. ex., nausées, constipation et diarrhée) et des réactions au site d'administration. Plus de participants recevant 0,3 à 4,5 mg de cagrilintide ont présenté des événements indésirables gastro-intestinaux par rapport au placebo (41 % à 63 % contre 32 %), principalement des nausées (20 % à 47 % contre 18 %).

Le traitement par cagrilintide chez les personnes en surpoids et obèses a entraîné des réductions significatives du poids corporel et a été bien toléré. Les résultats soutiennent le développement de molécules dotées de nouveaux mécanismes d'action pour la gestion du poids. Prof David C W Lau, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 16 novembre 2021

Financement : Novo Nordisk A/S

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #homéostasieénergétique #amyline #leptine Amyline et leptine : co-régulateurs de l’homéostasie énergétique et du développement neuronal

Gene transcription = Transcription génique
Food intake = Prise alimentaire
Body weight gain = Prise de poids corporel
Leptin = Leptine
Amylin = Amyline

Modèle hypothétique de sensibilisation de l’hypothalamus ventromédian (VMH) à la leptine induite par l’amyline

Alors que la régulation de l’homéostasie énergétique par l’amyline est bien caractérisée; de récentes données suggèrent que l’amyline est aussi cruciale dans le développement de voies neuronales de l’hypothalamus et du cerveau postérieur (area postrema, AP, noyau du faisceau solitaire, NFS). De nouvelles et excitantes découvertes démontrent l’existence d’interactions amyline-leptine cruciales pour ce qui est de l’altération de l’activité de neurones spécifiques de l’hypothalamus et de l’AP, ainsi qu’un rôle pour l’amyline en sa qualité nouvellement acquise de nouvelle classe de « sensibilisant à la leptine », amplifiant la signalisation de la leptine à la fois chez les sujets sensibles et résistants à la leptine ; en partie par la stimulation de la production d’IL-6 par la microglie hypothalamique. Cette revue de littérature présente un résumé de ces découvertes et fournit un cadre d’hypothèses pour de futures études destinées à élucider les mécanismes par lesquels l’amyline et la leptine agissent individuellement et conjointement à la fois dans l’altération de l’homéostasie énergétique et le développement neuronal. Barry E. Levin et Thomas A. Lutz, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 6 décembre 2016

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyanddiabetes #diabète #DNID #enzymededégradationdel’insuline Ciblage de l’enzyme de dégradation de l’insuline pour le traitement du diabète de type 2

IDE: enzyme de dégradation de l'insuline
improved glucose tolerance: tolérance au glucose améliorée
slower gastric emptying: vidange gastrique ralentie
post-prandial gluconeogenesis: gluconéogénèse post-prandiale
glucagon: glucagon
insulin: insuline
L'activité anti-diabétique des inhibiteurs de l'enzyme de dégradation de l'insuline (EDI) est médiée par de multiples hormones.
Source iconographique et légendaire: http://www.nature.com/nature/journal/v511/n7507/full/nature13297.html

L’enzyme de dégradation de l’insuline (EDI) dégrade de manière sélective les peptides comme l’insuline, l’amyline, et le bêta-amyloïde (Aβ) qui  forme des agrégats toxiques, afin de maintenir la protéostasie. Le développement d’un diabète de type 2 (DNID) et la maladie d’Alzheimer sont liées à un défaut de l’EDI. Des analyses structurelles et biochimiques ont révélé la base moléculaire de la dégradation des peptides amyloïdogéniques médiée par l’EDI et cette information a été exploitée pour le développement d’inhibiteurs prometteurs de l’EDI pour améliorer l’homéostasie du glucose. Cependant, une inhibition de l’EDI peut aussi conduire à une intolérance au glucose. Dans cette revue de littérature, j’attire plus particulièrement l’attention sur les récentes découvertes relatives à notre compréhension de la structure et de la fonction de l’EDI et la découverte d’inhibiteurs de l’EDI, de même que les défis à relever dans le développement de thérapies de contrôle de l’EDI pour le traitement de maladies chez l’homme, notamment le DNID*. Wei Jei Tang, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 2 décembre 2015

*DNID : diabète non insulino-dépendant ou diabète de type 2

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ