#Cell #cancerdupancréas #sérine #ARNm Les Neurones Relâchent de la Sérine pour Favoriser la Traduction de l’ARNm dans le Cancer du Pancréas

 

"Le blocage de l'innervation à l'aide de LOXO-101 (...) a permis une diminution (...) forte de la croissance des tumeurs PDAC" 

Les tumeurs répondant à la définition d’adénocarcinome canalaire pancréatique (PADC) se caractérisent par leur microenvironnement desmoplastique à la fois pauvre en nutriments et hautement innervé. Bien que les neurones soient en capacité à relâcher des facteurs de stimulation accélérant la tumorigénèse du PADC, la contribution métabolique des axones périphériques n’a pas encore été explorée. Nous mettons en évidence que les axones périphériques relâchent de la sérine (Ser) pour stimuler la croissance sérine exogène dépendante [exSer-dépendante] des cellules PDAC dans des situations de déprivation en Ser/Gly. Une déprivation en Ser a eu pour résultat un blocage de la progression du ribosome au niveau de deux des six codons Ser, TCC et TCT, et a permis la traduction sélective et la sécrétion du facteur de croissance des nerfs (NGF) par les cellules PDAC permettant ce faisant la stimulation de l’innervation tumorale. En accord avec ce qui précède, les tumeurs PDAC exSer-dépendantes ont vu leur croissance ralentie et ont présenté une innervation augmentée chez la souris sous régime alimentaire dépourvu de Ser/Gly. Le blocage de l’innervation compensatoire à l’aide de LOXO-101, un inhibiteur Trk-NGF, a permis une diminution plus forte encore de la croissance tumorale PDAC. Nos résultats indiquent que le parasitage métabolique siégeant au niveau des axones en cas de cancer représente une adaptation critique au soutien de la croissance des tumeurs PDAC dans des environnements pauvres en nutriments. Robert S. Banh, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 2 novembre 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #adénocarcinomepancréatique #obésité #signalisation Une Signalisation Endocrine-Exocrine Propulse l’Adénocarcinome Canalaire du Pancréas Associé à l’Obésité

Rapid and reversible weight modification in mice = Modification de poids rapide et réversible chez la souris
Tumor formation following pancreas-specific Kras mutation = Formation de tumeurs suivant l'apparition de la mutation Kras pancréas-spécifique
Obesity-associated hormonal adaptations in pancreatic islets = Adaptations hormonales dans les îlots du pancréas associée à l'obésité
PDAC development = Développement d'un ACP

L’obésité est un facteur de risque majeur modifiable de l’adénocarcinome canalaire du pancréas (ACP) ; toutefois, on ne sait ni comment ni quand l’obésité contribue à l’ACP. Grâce à l’utilisation d’un modèle de souris autochtone, nous démontrons un lien causal et réversible entre obésité et ACP précoce en progression, montrant que l’obésité amplifie fortement la tumorigénèse, alors qu’une perte de poids induite génétiquement ou par un régime alimentaire spécifique freine le développement du cancer. Des analyses moléculaires d’échantillons humains et murins définissent les conséquences micro-environnementales de l’obésité qui favorisent la tumorigénèse plutôt que d’indiquer de nouveaux agents mutagènes, y compris les significatives adaptations cellulaires des îlots pancréatiques en présence de tumeurs associées à l’obésité. Plus précisément, nous identifions ici l’expression aberrante de l’hormone peptidique cholécystokinine (CCK) en réponse à l’obésité et montrons que la CCK des îlots stimule la tumorigénèse des canaux pancréatiques alimentée par l’oncogène Kras. Nos études fournissent des arguments en faveur du fait que la progression de l’ACP est alimentée par les changements localisés dans le microenvironnement tumoral, associés à l’obésité, sous influence de la signalisation endocrine-exocrine au-delà de celle de l’insuline, dans le développement de l’ATC. Katherine Minjee Chung, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 17 avril 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancetgastroenterologyandhepatology #adénocarcinomepancréatique #Nab-paclitaxel Nab-paclitacel plus gemcitabine avec ou sans capecitabine et cisplatine pour le traitement de l’adénocarcinome pancréatique (PACT-19) : essai de phase 2 randomisé

Adénocarcinome du Pancréas
Source: https://www.flickr.com/photos/euthman/5558059951

Le traitement actuel de l’adénocarcinome canalaire du pancréas inclut une chimiothérapie combinant plusieurs principes actifs comme FOLFRINOX ou nab-paclitaxel + gemcitabine. Nous avons poursuivi des investigations relatives à l’activité d’un traitement à quatre médicaments, constitué de cisplatine, nab-paclitaxel, capecitabine, et gemcitabine, comparé avec le traitement nab-paclitaxel + gemcitabine, dans l’essai PACT-19.

Cet essai monocentrique ouvert de phase 2 randomisé, a été réalisé à l’Hôpital San Raffaele en Italie. Nous avons recruté des patients âgés de 18 à 75 ans atteints d’un adénocarcinome canalaire du pancréas de stade IV confirmé qui n’avaient par reçu de chimiothérapie au préalable et qui présentaient un indice de Performance de Karnofsky d’au moins 70. Les patients ont été répartis de manière aléatoire dans les groupes (1:1) à l’aide d’une séquence de randomisation par blocs générée par ordinateur (blocs de 4 sujets), stratifiés selon la concentration à la ligne de base de d’antigène glucidique 19-9 au PAXG (cisplatine 30 mg/m², nab-paclitaxel 150 mg/m², capecitabine 800 mg/m², et gemcitabine 800 mg/m², aux jours 1 et 15 et capecitabine per os 1250 mg/m² aux jours 1 à 28 toutes les 4 semaines), ou nab-paclitaxel et gemcitabine seuls (nab-paclitaxel 125 mg/m² et gemcitabine 1000 mg/m² aux jours 1, 8, et 15 toutes les 4 semaines). Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients sans progression de leur pathologie à six mois, analysé dans la population en intention-de-traiter. La date définitive de fermeture de la base donnée pour incrémentation était fixée au 31 mars 2018. La population pour étude de l’innocuité incluait tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de traitement à l’étude. (…).

Entre le 22 avril 2014 et le 30 mai 2016, nous avons réparti au hasard les patients dans les groupes de traitement : ainsi, 42 patients dans le groupe PAXG et 41 patients dans le groupe nab-paclitaxel + gemcitabine. À six mois, 31 (74%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 58-86) sur 42 patients du groupe PAXG étaient en vie sans présenter de progression de la maladie, en comparaison des 19 (46%, 31-63) patients sur 41 du groupe nab-paclitaxel + gemcitabine.

Les événements indésirables de grade 3 le plus fréquemment rencontrés étaient neutropénie (12 [29%] sur 42 dans le groupe PAXG versus 14 [34%] sur 41 dans le groupe nab-paclitaxel + gemcitabine), anémie (neuf [21%] sur 42 versus neuf [22%]), fatigue (sept [17%] versus sept [17%]). L’événement indésirable de grade 4 le plus communément rencontré était neutropénie (cinq [12%] dans le groupe PAXG versus deux [5%] dans le groupe nab-paclitaxel + gemcitabine). Deux (5%) décès liés au traitement sont survenus dans le groupe nab-paclitaxel + gemcitabine versus aucun dans le groupe PAXG.

Malgré le faible effectif de notre échantillon, nos résultats suggèrent que le régime de traitement PAXG justifie de plus profondes investigations dans un essai de phase 3 chez des patients atteints d’adénocarcinome canalaire métastasé du pancréas. Michele Reni, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 6 juin 2018

Financement : Celgène

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#cell #adénocarcinomecanalairepancréatique #SIRT6 #Lin28b SIRT6 supprime le cancer pancréatique par le contrôle de Lin28b

Un échantillon de carcinomes pancréatiques porteurs de la mutation KRAS dépendent de l’expression de Lin28b et du contrôle épigénétique de son expression par SIRT6, suggérant des avenues pour la stratification des patients atteints de ces malignités. 

Les protéines de remodelage de la chromatine sont fréquemment dérégulées dans les cancers humains, on ne connaît toutefois pas leur mode de contrôle de la tumorigénèse. Ici, nous révélons un programme épigénétique médié par l’histone désacétylase NAD⁺ dépendant Sirtuin6 (SIRT6) qui est essentielle à la suppression des adénocarcinomes canalaires pancréatiques (ACP), l’une des plus létales malignités. L’incativation de SIRT6 active la progression de l’ACP et sa métastatisation par régulation positive de lin28b, un régulateur négatif du microARN let-7. La perte de SIRT6 résulte en une hyperacétylation d’histone au niveau du promoteur de Lin28b, du recrutement de Myc, et de la forte induction de Lin28b et, en aval, du gène cible let-7, et de IGF2BP1, et de IGF2BP3. Ce programme épigénétique définit un échantillon distinct de mauvais pronostic d’environ 30%-40% des ACP, caractérisé par une expression réduite de SIRT6, et d’une croissance tumorale étroitement dépendante de Lin28b. Ainsi, pour nous, SIRT6 se révèle être un important suppresseur tumoral et dévoile la voie Lin28b comme cible thérapeutique potentielle pour un échantillon donné d’ACPs, moléculairement défini. Sita Kugel, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 12 mai 2016

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #adénocarcinomepancréatique #proliférationcellulaire #métastases RUNX3 contrôle le passage au stade métastatique de l’adénocarcinome des canaux pancréatiques

RUNX3 soumet à régulation l’équilibre entre prolifération et dissémination de cellules cancéreuses pancréatiques en réponse au dosage génique de DPC4/SMAD4. L’évaluation des niveaux de DPC4 et de RUNX3 permet de prédire les modèles de récidive de la maladie et de réponse aux traitements chez les patients, éléments cruciaux dans la gestion clinique de la maladie. 

Pour la majorité des patients atteints de cancer du pancréas, la propension de la maladie à métastaser limite l’espérance de vie. Toutefois, certains patients succombent à une maladie localement destructrice. Une compréhension au niveau moléculaire de ces manifestations de la maladie est indispensable à la bonne gestion des patients. En utilisant des souris transgéniques, nous montrons que la mutation hétérozygote Dpc4/Smad4 atténue le potentiel métastatique des adénocarcinomes des canaux pancréatiques Kras^G12D/+ et Trp53^R172H/+ tout en amplifiant leur prolifération. La perte subséquente de l’hétérozygocité de Dpc4 restore la compétence métastatique tout en déclenchant la prolifération cellulaire, produisant ce faisant une combinaison létale. Les niveaux d’expression de Runx3 à la fois répond et se combine au statut de Dpc4 pour soumettre la division des cellules cancéreuse et leur dissémination à une régulation coordonnée. Ainsi, Runx3 agit à la fois comme suppresseur tumoral et promoteur du ralentissement de la prolifération tout en orchestrant le programme métastatique de migration et d’invasion tumorale et de sécrétion de protéines favorisant la colonisation cellulaire. Ces résultats suggèrent un modèle d’anticipation de l’évolution de la maladie chez les patients et, par voie de conséquence, d’adaptation de stratégie de traitement. Martin C. Whittle et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 21 mai 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

#cancer #adénocarcinome #pancréas #organoïde #souris #homme Modèles d’organoïdes d'adénocarcinome canalaire pancréatique humain et murin

Les cultures d'oganoïdes sont dérivées de tissus humains et murins, normaux et néoplasiques. La transplantation orthotopique d'organoïdes ainsi que les analyses de transcriptomes d'organoïdes fournissent des éclairages sur les bases moléculaires de la tumorigénèse pancréatique.
Surgery of Biopsy = Chirurgie ou Biopsie
Transplantation Progression Model = Modèle de Transplantation de Cancer en Progression
Protein and Gene Signature = Signature Génique et Protéique
Validation of Genes in Human PDA = Validation des Gènes impliqués dans l'Adénocarcinome Canalaire Pancréatique Humain
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/journal/aip/00928674

L'adénocarcinome du pancréas est la pathologie maligne la plus meurtrière, du fait de son diagnostic tardif et de sa réponse limitée aux traitements. Les besoins en moyens nouveaux d’identification et d’interrogation des voies de signalisation impliquées dans la tumorigénèse pancréatique sont urgents. Nous avons établi des modèles d’organoïdes issus de tissus pancréatiques néoplasiques murins et humains. Les organoïdes pancréatiques peuvent être générés rapidement à partir de tumeurs réséquées et de biopsies, survivre à la cryopréservation, et montrer des caractéristiques canalaires et propres à des stades pathologiques spécifiques. Les organoïdes transplantés orthotopiquement reproduisent l’éventail complet du développement tumoral ; de la formation de néoplasies de grade précoce à celle de carcinomes localement invasifs et métastatiques. Du fait de leur capacité à subir des manipulations génétiques, les  organoïdes représentent des plateformes de test d’interactions génétiques. Des analyses transcriptionnelles et protéomiques exhaustives d’organoïdes pancréatiques murins ont révélé des altérations géniques et des voies de signalisation au cours de la progression de la maladie. La confirmation de ces changements protéiques dans les tissus humains démontrent que les organoïdes sont des modèles d’utilisation aisée, et représentent un bon outil d’étude et de décryptage des caractéristiques de cette maladie maligne mortelle.  Sylvia F. Boj et al, dans Cell, publication en ligne en avant – première, 31 décembre 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Traitements adjuvants de l’adénocarcinome pancréatique réséqué: revue systématique et méta-analyse de réseau

Carcinome du pancréas
Source iconographique: http://www.inserm.fr/thematiques/cancer/dossiers/cancer-du-pancreas

Les traitements adjuvants de l’adénocarcinome pancréatique comprennent notamment  fluorouracile, gemcitabine, chimio-radiothérapie, et chimio-radiothérapie avec fluorouracile ou gemcitabine. Comme il n’existe aucun protocole optimal déclaré comme tel, notre but était de comparer ces traitements en termes de survie globale et d’effets toxiques de grade 3-4 observés après résection tumorale ; par la réalisation d’une revue systématique et d’une méta-analyse bayésienne sur réseaux documentaires.

 Nous avons recherché dans PubMed des registres d’essai cliniques ainsi que des revues de littérature et résumés d’essais contrôlés randomisés comparant les cinq traitements mentionnés plus haut entre eux ou en observation seule, publiées avant le 30 avril 2013. Nous avons estimé les hazard ratios relatifs (HRs) pour ce qui est des décès et les odds ratios relatifs (ORs) pour ce qui est des effets toxiques relevés sur les différents protocoles thérapeutiques appliqués, en combinant les HRs relatifs aux décès et aux durées de survie et les ORs pour les effets toxiques observés sur les essais inclus. Nous avons analysé les effets de facteurs pronostics sur les bénéfices en termes de survie obtenue grâce aux thérapies adjuvante, à l’aide d’une méta-analyse de régression.

10 articles éligibles faisant rapport de neuf essais cliniques ont été retenus et inclus dans les analyses. En comparaison des observations, les HRs relatifs aux décès étaient de 0,62 (intervalle de crédibilité à 95% 0,42 – 0,88) pour le fluorouracile ; 0,68 (0,44 – 1,07) pour la gemcitabine ; 0,91 (0,55 – 1,46) pour la chimio-radiothérapie + gemcitabine. La proportion de patients porteurs  de ganglions lymphatiques positifs était inversement liée avec le bénéfice de survie apporté par les traitements adjuvants. Après ajustement des données par correction de ce facteur, il a été déterminé que le fluorouracile (HR 0,65 ; 0,49 – 0,84) et la gemcitabine (0,59 ; 0,41 – 0,83) ont amélioré la survie en comparaison de la prise en compte de ce paramètre sur observation seule ; alors que le chimio-radiothérapie a eu pour résultat une survie diminuée en comparaison de celle obtenue avec fluorouracile (1,69 ; 1,12 – 2,54) ou gemcitabine (1,86 ; 1,04 – 3,23). La radio-chimiothérapie + gemcitabine s’est montré la plus toxique, avec des effets hématologiques significativement plus élevés que ceux observés sous radio-chimiothérapie + fluorouracile (OR 13,33 ; 1.01 – 169,36).

La chimiothérapie + fluorouracile ou gemcitabine est le traitement adjuvant optimal à appliquer pour l’adénocarcinome pancréatique, ce protocole réduit la mortalité après chirurgie d’un tiers. La chimio-radiothérapie est moins efficace pour la prolongation de la survie et est plus toxique que la chimiothérapie. Wei-Chih Liao MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication 12 September 2013

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Axitinib + gemcitabine versus placebo + gemcitabine chez des patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas avancé: étude randomisée en double aveugle de phase 3

Cancer du pancréas. Source: http://www.vulgariz.com/

L'axitinib est un inhibiteur puissant des récepteurs vasculaires endothéliaux aux facteurs de croissance VGEF 1, 2 et 3. Une étude gemcitabine randomisée de phase 2 avec ou sans axitinib, effectuée sur des sujets atteints de cancer du pancréas avancé, a montré une tendance à une augmentation globale de la survie chez les patients avec axitinib. Sur la base de ces résultats, notre but était d'évaluer l'effet d'un  traitement avec gemcitabine + axitinib sur les chiffres globaux de survie au cours et à l'issue d'un essai de phase 3.

Une étude de phase 3, en double aveugle versus contrôle placebo a été réalisée sur des patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas local avancé ou métastatique; exempts d'hypertension non contrôlée ou de thrombose veineuse (Eastern Cooperative Group Performance Status 0 ou 1). Les patients (...) étaient répartis de manière aléatoire (1:1) et recevaient par voie intraveineuse soit gemcitabine + axitinib, soit gemcitabine + placebo (...).

En conclusion, l'addition d'axitinib à la gemcitabine n'améliore pas la survie globale en cas de cancer de la prostate avancé. Ces résultats s'ajoutent aux évidences déjà établies selon lesquelles le ciblage de la signalisation VGEF est une stratégie inefficace pour le traitement de cette maladie. Hedy L Kindler et al, The Lancet Oncology, Early Online Publication, 8 February 2011

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ