#EClinicalMedicine #rein #diabètedetype2 #cotransporteursodiumglucose2 Résultats rénaux associés aux inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose 2 par rapport aux agonistes des récepteurs du peptide 1 de type glucagon : une analyse basée sur la population dans le monde réel

Glomérulosclérose diabétique.
Source iconographique: https://wikimedi.ca/wiki/Rapport_albumine_sur_créatinine_urinaire

 

Les bénéfices rénaux ont été démontrés pour les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose 2 (SGLT2i) et les agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP1RA) par rapport au placebo chez les patients atteints de diabète de type 2. Cette étude visait à comparer les impacts du SGLT2i et du GLP1RA sur la tendance du taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) et d'autres résultats rénaux.

À l'aide d'une base de données basée sur la population réelle, la base de données de l'Autorité hospitalière de Hong Kong (HA), des patients atteints de diabète de type 2 entre janvier 2008 et décembre 2020, les patients ayant commencé le SGLT2i ont été comparés à ceux ayant commencé le GLP1RA, avec appariement un à un sur le score de propension. Le critère de jugement principal était un composite de déclin soutenu ≥ 50 % du déclin de l’eGFR, d'insuffisance rénale terminale (ESKD), de macroalbuminurie incidente et de mortalité liée aux reins. Le critère de jugement secondaire était le taux de déclin de l'eGFR.

Au total, 2551 nouveaux utilisateurs de SGLT2i et 2551 nouveaux utilisateurs de GLP1RA ont été analysés. Au départ, l'âge moyen était de 56,2 ans, avec un taux moyen d’eGFR de 78,0 mL/min/1,73m² et 11,9 % de macroalbuminurie. Après un suivi médian de 13 mois (Intervalle Interquartile [IQR] : 5-27), les utilisateurs du SGLT2i présentaient un risque plus faible de résultats composites pour les reins (HR=0,77, IC à 95 % 0,62–0,96, p = 0,02) , principalement due à une réduction de l'ESKD (HR=0,53, p = 0,01). Les utilisateurs de SGLT2i avaient également tendance à avoir un risque plus faible de macroalbuminurie incidente (HR = 0,74, p = 0,05). Les analyses de sous-groupes des avantages de l'utilisation du SGLT2i sur les résultats composites pour les reins n'ont pas révélé d'interaction selon l'âge, le sexe, l'état initial du rapport eGFR/albuminurie, l'hémoglobine A1c (HbA1c) et l'utilisation d'inhibiteurs du système rénine-angiotensine. De plus, les utilisateurs de SGLT2i avaient une baisse de l’eGFR plus lente que les utilisateurs de GLP1RA (SGLT2i : -1·19 mL/min/1,73m²/an, GLP1RA : -1,95 mL/min/1,73m²/an, p < 0,01).

Nos résultats suggèrent que le SGLT2i pourrait être supérieur au GLP1RA pour réduire les résultats rénaux chez les patients atteints de diabète de type 2. De futurs essais sont nécessaires pour corroborer nos résultats. David Tak Wai Lui, et al, dans EClinicalMedicine – The Lancet, publication en ligne en avant-première, 25 juin 2022

Financement : Aucun

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #cancerdupoumon #CBNPC #icotinib #chimitohérapie Icotinib versus chimiothérapie comme traitement adjuvant du cancer du poumon non à petites cellules muté EGFR de stade II-IIIA (EVIDENCE) : un essai de phase 3 randomisé en ouvert

Obstruction d'une bronche majeure par un cancer du poumon: vue bronchoscopique.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_du_poumon#/media/Fichier:BroCaLiOL.jpg

 

L'icotinib a apporté des bénéfices en termes de survie aux patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé, au récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) muté. Notre objectif était de comparer l'icotinib à la chimiothérapie chez les patients atteints d'un CPNPC de stade II-IIIA muté EGFR après résection complète de la tumeur. Nous rapportons ici les résultats de l'analyse intermédiaire planifiée de l'étude.

Dans cet essai de phase 3 multicentrique, randomisé, en ouvert, réalisé dans 29 hôpitaux en Chine, les patients éligibles étaient âgés de 18 à 70 ans, avaient un CBNPC de stade II-IIIA confirmé par histopathologie, avaient subi une résection complète jusqu'à 8 semaines avant la randomisation, étaient naïf de traitement, et avait confirmé une mutation d'activation dans l'exon 19 ou l'exon 21 du gène EGFR. Les participants ont été répartis au hasard (1:1) à l’aide d’un système de réponse interactif en ligne pour recevoir 125 mg d'icotinib par voie orale trois fois par jour pendant 2 ans ou quatre cycles de 21 jours de chimiothérapie intraveineuse (vinorelbine 25 mg/m2 les jours 1 et 8 de chaque cycle plus 75 mg/m2 de cisplatine le jour 1 de chaque cycle pour l'adénocarcinome ou le carcinome épidermoïde ; ou 500 mg/m2 de pemetrexed plus 75 mg/m2 de cisplatine le jour 1 toutes les 3 semaines pour le carcinome non épidermoïde). Le critère d'évaluation principal était la survie sans maladie évaluée dans l'ensemble d'analyse complet. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale évaluée dans l'ensemble d'analyse complet et l'innocuité évaluée chez tous les participants ayant reçu le médicament à l'étude.

Entre le 8 juin 2015 et le 2 août 2019, 322 patients ont été randomisés pour recevoir de l'icotinib (n=161) ou une chimiothérapie (n=161) ; l'ensemble d'analyse complet comprenait 151 patients dans le groupe icotinib et 132 dans le groupe chimiothérapie. Le suivi médian dans l'ensemble d'analyse complet était de 24,9 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 16,6–36,4). 40 (26 %) des 151 patients du groupe icotinib et 58 (44 %) des 132 patients du groupe chimiothérapie ont eu une rechute ou sont décédés. La survie médiane sans maladie était de 47,0 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 36,4-non atteint) dans le groupe icotinib et de 22,1 mois (16,8-30,4) dans le groupe chimiothérapie (rapport de risque stratifié [HR] 0,36 [IC 95 % 0,24-0,55] ; p<0,0001). La survie sans récidive à 3 ans était de 63,9 % (IC 95 % 51,8–73,7) dans le groupe icotinib et de 32,5 % (21,3–44,2) dans le groupe chimiothérapie. Les données de survie globale (…) révèlent 14 (9 %) décès dans le groupe icotinib et 14 (11 %) décès dans la chimiothérapie. Le HR pour la survie globale était de 0,91 (IC à 95 % 0,42–1,94) dans l'ensemble d'analyse complet. Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez deux (1 %) des 156 patients du groupe icotinib et 19 (14 %) des 139 patients du groupe chimiothérapie. Aucune pneumonie interstitielle ou décès lié au traitement n'a été observé dans les deux groupes.

Nos résultats suggèrent que par rapport à la chimiothérapie, l'icotinib améliore significativement la survie sans maladie et présente un meilleur profil de tolérance chez les patients atteints d'un CBNPC de stade II-IIIA muté EGFR après résection complète de la tumeur. Prof Jianxing He, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 16 juillet 2021

Financement : Betta Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #exclusif #CBNPC #lazertinib Lazertrinib chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules positif pour les mutations de l’EGFR : résultats d’une étude de phase 1-2 ouverte et multicentrique d’accroissement de dose et d’expansion de dose pour la première fois chez l’humain

Cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC)
Source iconographique: https://www.flickr.com/photos/euthman/5715460701

Les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) positif pour les mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) recevant des inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI) développent inévitablement une résistance aux médicaments de première génération ou de deuxième génération. Nous avons étudié l’innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique, et l’activité du lazertinib – un EGFR-TKI irréversible, de troisième génération mutant sélectif – chez des patients atteints de CPNPC avancé progressant après traitement EGFR-TKI.

Il s’agit d’une étude ouverte, multicentrique de phase 1-2 réalisée pour la première fois chez l’homme, en trois parties : escalade de dose, expansion de dose et extension de dose ; ici, nous rapportons les résultats obtenus au cours des étapes d’escalade de dose et d’expansion de dose. Cette étude a été réalisée dans 14 hôpitaux situés en Corée. Les patients éligibles étaient âgés de 20 ans ou plus, atteints d’un CPNPC avancé porteur d’une mutation  activatrice du R-EGF, en progression après traitement EGFR-TKI de première ou de deuxième génération, présentant un statut tumoral T790M défini, un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1, avec au moins une lésion extracranienne mesurable selon les critères d’évaluation RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version 1.1, et une fonction des organes préservée. Les patients ont été recrutés dans sept cohortes d’escalade de dose selon un schéma de roulement par six, cinq cohortes ont poursuivi l’étude sur l’étape d’expansion. Les patients ont reçu du lazertinib 20 mg, 40 mg, 80 mg, 120 mg, 160 mg, 240 mg, ou 320 mg per os une fois par jour selon des cycles de 21 jours. Les critères principaux d’évaluation étaient l’innocuité et la tolérance et les critères secondaires incluaient la réponse objective chez les patients évaluables. (…).

Entre le 15 février 2017 et le 28 mai 2018, 127 patients ont été recrutés dans le groupe d’escalade de dose (n=38) et d’expansion de dose (n=89). Aucune toxicité limitant la dose n’est survenue. Une augmentation dose-dépendante des événements indésirables a été relevée. Les événements indésirables les plus communément rapportés étaient éruptions  cutanées de grade 1-2 ou acné (chez 38 [30%] patients sur 127) et démangeaisons (chez 34 [27%]). Des événements indésirables de grade 3 ou de grade 4 sont survenus chez quatre (3%) patients ; des événements indésirables graves liés aux traitements ont été rapportés chez six patients (5%). Aucun décès lié à un événement indésirable ni de décès lié aux traitements n’a été relevé. La proportion de patients présentant une réponse objective était de 69 (54% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 46-63) sur 127.

Le lazertinib a présenté un profil d’innocuité acceptable et a montré une activité clinique prometteuse chez les patients atteints de CPNPC en progression sous traitement EGFR-TKI. Nos résultats justifient la poursuite de futures investigations cliniques. Myung-Ju Ahn, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 3 octobre 2019

Financement : Yuhan Corporation

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

R-EGF=EGFR

#Cell #glioblastome Modèle Intégratif des États Cellulaires, de la Plasticité, et de la Génétique du Glioblastome

scRNA-seq of glioblastoma = Séquençage d'ARN d'une cellule unique
TCGA deconvolution = Déconvolution à partir de l'Atlas Génomique du Cancer
Experimental models = Modèles expérimentaux

Plusieurs facteurs génétiques, épigénétiques et développementaux président à l’existence du glioblastome, tumeur incurable et peu connue; leur caractérisation précise reste un défi. Ici, nous utilisons une approche intégrative transversale de séquençage d’ARN au niveau d’une cellule unique de 28 tumeurs, d’analyse génétique et de mesure d’expression génique de grande ampleur de 401 spécimens de l’Atlas du Génome du Cancer (TCGA), d’approches fonctionnelles, et du traçage de lignée cellulaire ayant pour origine une cellule unique ; pour fabriquer un modèle unifié d’états cellulaires et de diversité génétique du glioblastome. Nous déterminons ainsi que les cellules malignes de glioblastomes se présentent sous quatre formes principales d’états cellulaires représentant les différents types de cellules nerveuses, sont influencées par le microenvironnement tumoral, et sont douées d'une plasticité. La relative fréquence des cellules représentant chaque stade varie selon les échantillons de glioblastome et est influencée par le nombre de copies de gènes résultant de l’amplification des loci CDK4, EGFR, PDGFRA et par les mutations du locus NF1 ; favorisant chacun un état défini. Notre travail fournit une ébauche descriptive du glioblastome, intégrant les programmes des cellules malignes, leur plasticité, et leur modulation par les divers facteurs génétiques. Cyril Neftel, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 18 juillet 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Déconvolution : opération mathématique par laquelle on récupère un objet intégré dans image dégradée par le bruit et le flou.

scRNA : single cell RNA = ARN d’une cellule unique

#thelancetrespiratorymedicine #cancer #cancerdupoumonnonàpetitescellules #EGFR #atezolizumab #bevacizumab Atezolizumab plus bevacizumab et chimiothérapie pour traitement du cancer du poumon non à petites cellules (IMpower150) : analyses clé du sous-groupe de patients présentant des mutations EFGR ou des métastases du foie à la ligne de base dans un essai de phase 3 randomisé, ouvert

Cellules de cancer du poumon non à petites cellules. Ces cellules présentes pratiquement toutes les caractéristiques cardinales de la malignité: variation marquée de la dimension et de la forme du noyau, une chromatine irrégulièrement distribuée et de grands et importants pronucléi. Certaines cellules tumorales (...) étant positives pour p63 et négatives pour TTF1-alpha par immunohistochimie, le diagnostic final était: carcinome à cellules squameuses peu différenciées.
Source iconographique et légendaire: https://www.flickr.com/photos/euthman/5715460701

L’essai IMpower150 a montré de significatives améliorations en termes de survie sans progression et de survie globale avec atezolizumab + bevacizumab + carboplatine + paclitaxel (ABCP) versus traitement standard bevacisumab + carboplatine + paclitaxel (BCP) chez des patients atteints de cancer du poumon non squameux non à petites cellules, n’ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable. Ici, nous rapportons l’efficacité du traitement ABCP ou atezolizumab + carboplatine + paclitaxel (ACP) versus BCP dans des sous-groupes clé de patients.

IMpower150 était une étude de phase 3 randomisée, ouverte, réalisée dans 240 centres médicaux universitaires et des cabinets communautaires d’oncologie dans 26 pays dans le monde. Des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules métastasé, n’ayant préalablement pas reçu de chimiothérapie au préalable, ont été répartis au hasard (1:1:1) pour recevoir ABCP, ACP, ou BCP toutes les trois semaines. 

Les critères principaux conjoints étaient la survie globale et l’évaluation par l’investigateur de la survie sans progression dans la population en intention de traiter chez les patients de type sauvage (patients présentant des altérations génétiques du facteur de croissance épidermique [ EGFR] ou de la protéine kinase du lymphome anaplasique [ ALK] étaient exclus). L’efficacité a été évaluée dans les sous-groupes clé au sein de la population en intention de traiter, incluant les patients porteurs de mutations EGFR (sensibilisantes et non-sensibilisantes à la fois ; EGFR-positives) ayant précédemment été traités avec un (ou plusieurs) inhibiteur(s) de la tyrosine kinase et des patients présentant des métastases hépatiques à la ligne de base. La survie globale dans la population en intention de traiter était intégrée dans l’ensemble des critères d’efficacité secondaires. Les critères exploratoires incluaient la proportion de patients obtenant une réponse objective dans la population en intention de traiter, incluant les patients EGFR-positifs et les patients présentant des métastases hépatiques à la ligne de base. Les données rapportées sont celles obtenues à la date butoir du 22 janvier 2018 de fermeture de la base de données ; date à laquelle le nombre d’événements de survie globale prévu à l’avance était obtenu dans les groupes (…). L’essai est toujours en cours (…).

Entre le 31 mars 2015 et le 30 décembre 2016, 1 202 patients ont été recrutés. 400 patients ont rejoint le groupe ABCP, 402 ont rejoint le groupe ACP, et 400 le groupe BCP. 

Chez les patients EGFR-positifs (124 sur 1 202), la survie globale n’était pas estimable (NE ; Intervalle de Confiance [IC] 17.0-NE) avec ABCP (34 sur 400) et de 18.7 mois (IC 95% 13.4-NE) avec BCP (45 sur 400 ; hazard ratio [HR] 0.61 [IC 95% 17.0-NE]). 

Une amélioration de la survie globale avec ABCP versus BCP était observée chez les patients porteurs de mutations EGFR sensibilisantes (médiane de survie globale NE [IC 95% NE-NE] avec ABCP [26 sur 400] versus 17.5 mois [IC 95% 11.7-NE] avec BCP [32 sur 400]. HR 0.31 [IC 95% 0.11-0.83]) dans la population en intention de traiter (19.8 mois [17.4-24.2] versus 14.9 mois [13.4-17.1] ; HR [0.63-0.93]). 

Une amélioration de la médiane de survie globale avec ABCP versus BCP était observée chez des patients présentant des métastases à la ligne de base (13.3 mois [11.6-NE] avec ABCP [52 sur 400] ; HR 0.52 [0.33-0.82]). La médiane de survie globale était de 21.4 mois (IC 95% 13.8-NE) avec ACP versus 18.7 mois (IC 95% 13.4-NE) avec BCP chez les patients EGFR-positifs (HR 0.93 [IC 95% 0.51-1.68]). 

Aucun bénéfice en termes de survie globale n’était observé avec ACP versus BCP chez les patients porteurs de mutations EGFR sensibilisantes (HR 0.90 [IC 95% 0.47-1.74]), dans la population en intention de traiter (HR 0.85 [0.71-1.03]), ou chez les patients présentant des métastases hépatiques à la ligne de base (HR 0.87 [0.57-1.321]). Dans la population en intention de traiter évaluable pour ce qui est de l’innocuité, des événements de grade 3-4 liés aux traitements sont survenus chez 223 (57%) patients dans le groupe ABCP, chez 172 (43%) dans le groupe ACP, et 191 (49%) dans le groupe BCP ; 11 (3%) événements indésirables de grade 5 sont survenus dans le groupe ABCP, ainsi que quatre (1%) dans le groupe ACP, et neuf (2%) dans le groupe BCP.

Une amélioration de la survie a été notée chez les patients traités avec ABCP en comparaison de ceux traités avec BCP dans la population en intention de traiter, et chez les patients présentant des métastases hépatiques à la ligne de base. Le signal de survie global observé dans le sous-groupe de patients présentant des mutations EGFR sensibilisantes justifie la poursuite d’autres études. Martin Reck, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 25 mars 2019

Financement : F. Hoffmann-La Roche, Genentech

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #CBNPC #durvalumab Durvalumab comme traitement de troisième ligne ou postérieur pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (ATLANTIC) : étude ouverte à simple bras de phase 2

Cancer du Poumon Non à Petites Cellules.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Non-small_cell_lung_carcinoma_--_high_mag.jpg

Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire représentent la norme de soins pour le traitement de patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé, sans aberrations génétiques de la tyrosine kinase EGFR ou de la kinase lymphome anaplastique (ALK) (EGFR-/ALK-), toutefois, le bénéfice clinique chez les patients présentant des mutations EGFR ou des réarrangements ALK (EGFR+/ALK+) reste à démontrer. Nous avons évalué l’effet d’un traitement au durvalumab (anti-PL-L1) chez trois cohortes de patients atteints de CBNPC définis par leur statut EGFR/ALK et l’expression tumorale de PD-L1.

ATLANTIC est un essai ouvert à simple bras de phase 2, réalisé dans 139 centres en Asie, Europe et Amérique du Nord. Les patients éligibles avaient un CBNPC avancé avec une progression de la maladie à la suite d'au moins deux schémas thérapeutiques préalables, incluant une chimiothérapie à base de platine (et d’un inhibiteur des tyrosines kinases si indiqué) ; ils étaient âgés de 18 ans ou plus ; ils présentaient un statut de rendement ECOG de 0 ou 1 (selon les critères de l’OMS) ; et ils avaient en outre des signes de maladie évaluables selon les critères RECIST version 1.1. 

Les critères d’exclusion clé incluaient une nature mixte de la pathologie (histologie présentant à la fois des caractéristiques de cancer du poumon à petites cellules et de CBNPC) ; une exposition préalable à un anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ; et tout événement indésirable de grade 3 ou plus touchant au système immunitaire per se survenu lors d’un traitement par agent immunothérapeutique. Les patients de la cohorte 1 étaient atteints de CBNPC EGFR+/ALK+ avec au moins 25%, ou moins de 25% des cellules tumorales exprimant PD-L1. Les patients de la cohorte 2 et 3 étaient atteints d’un CBNPC EGFR-/ALK- ; la cohorte 2 incluait des patients avec au moins 90% des cellules tumorales exprimant PD-L1, la cohorte 3 incluait des patients avec au moins 90% des cellules tumorales exprimant PD-L1. Les patients ont reçu le durvalumab (10 mg/kg) toutes les 2 semaines, par perfusion intraveineuse, sur une période de temps allant jusqu’à 12 mois. Le retraitement était autorisé chez les patients chez qui un bénéfice était observé mais dont la maladie progressait à nouveau après la période de 12 mois. Le critère principal était la proportion de patients avec une expression augmentée de PD-L1 (définie comme présente chez 25% ou plus des cellules tumorales des patients des cohortes 1 et 2, et 90% ou plus des cellules tumorales des patients de la cohorte 3) qui présentaient une réponse objective, évalués par un comité central d’examen indépendant chez les patients qui étaient déclarés évaluables selon les critères RECIST version 1.1. L’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de durvalumab et chez qui des données post-traitement étaient disponibles. L’essai est toujours en cours ; le recrutement de patients en est toutefois terminé. (…).

Entre le 25 février 2014 et le 28 décembre 2015, 444 patients ont été recrutés et ont reçu le durvalumab : 111 dans la cohorte 1, 265 dans la cohorte 2, et 68 dans la cohorte 3. Parmi les patients présentant au moins 25% des cellules tumorales exprimant PD-L1 qui étaient évaluables pour mesure d’une réponse objective par le comité central d’examen indépendant, une réponse objective était obtenue chez 9 (12.2%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 5.7-21.8) patients sur 74 dans la cohorte 1 et 24 (16.4%, 10.8-23.5) patients sur 146 dans la cohorte 2. Dans la cohorte 3, 21 (30.9%, 20.2-43.3) patients sur 68 ont obtenu une réponse objective.

Des événements indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement sont survenus chez 40 (9%) patients sur 444 dans l’ensemble : six (5%) patients sur 111 dans la cohorte 1, 22 (8%) patients sur 265 dans la cohorte 2, et 12 (18%) patients sur 68 dans la cohorte 3. Les événements indésirables liés au traitement les plus communément rencontrés étaient pneumonie (quatre patients [1%]), gamma-glutamyltransférase élevée (quatre [1%]), diarrhée (trois [1%]), réaction liée à la perfusion (trois [1%]), aspartate aminotransférase élevée (deux [<1%]), transaminases élevées (deux [<1%]), vomissements (deux [<1%]), et fatigue (deux [<1%]). Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez 27 (6%) patients sur 444 en tout : cinq (5%) patients sur 111 dans la cohorte 1, 14 (5%) dans la cohorte 2, et huit (12%) patients sur 68 dans la cohorte 3. Les événements indésirables graves les plus communément rencontrés dans l’ensemble étaient pneumonie (cinq patients [1%]), fatigue (trois [1%]), et réaction liée à la perfusion (trois [1%]). (…).

Chez les patients atteints de CBNPC avancé et ayant suivi des traitements lourds au préalable, l’activité clinique et le profil d’innocuité du durvalumab était conforme à celui présenté par d’autres agents anti-PD-1 anti-PDL1. 

Des réponses ont été relevées dans toutes les cohortes ; la proportion de patients atteints de CBNPC EGFR-/ALK- (cohorte 2 et 3) présentant une réponse au traitement était supérieure à la proportion de patients atteints de CBNPC EGFR+/ALK+ (cohorte 1) présentant une réponse au traitement. L’activité clinique du durvalumab chez les patients atteints de CBNPC EGFR+ avec 25% ou plus des cellules tumorales exprimant PD-L1 s’est révélée encourageante, et une investigation plus poussée sur le durvalumab chez les patients atteints de CBNPC EGFR+/ALK+ est recommandée. Marina Chiara Garassino, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 mars 2018

Financement : Astra Zeneca

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancetgastroenterologyandhepatology #cancercolorectal Inhibition de la signalisation EGFR, HER2, et HER3 chez des patients atteints d’un cancer colorectal à gènes BRAF, PIK3CA, KRAS, et NRAS de type sauvage (FOCUS4-D) : essai randomisé de phase 2-3

Cellules de cancer colorectal
Source: https://www.flickr.com/photos/101755654@N08/9734833573/

Un changement substantiel dans la méthodologie des essais cliniques effectués chez des patients atteints de tumeurs solides est intervenu, du fait de la meilleure compréhension de la biologie du cancer. FOCUS4 est un programme d’essais de phase 2-3 testant des agents ciblés candidats chez des patients atteints de cancer colorectal avancé, en cohortes stratifiées sur le plan moléculaire. Ici, notre but était de tester l’hypothèse selon laquelle une inhibition combinée de la signalisation EFGR, HER2, et HER3 à l’aide de l’inhibiteur de la tyrosine kinase AZD8931 contrôlerait la croissance de toutes les tumeurs de type sauvage.

 Dans l’essai FOCUS4D, nous avons inclus des patients provenant de 18 hôpitaux situés au Royaume – Uni, nouvellement diagnostiqués d’un cancer colorectal avancé ou métastatique dont les tumeurs présentaient des tumeurs porteuses de gènes BRAF, PIK3CA, KRAS, et NRAS de type sauvage. Après 16 semaines de traitement de première ligne, des patients présentant des tumeurs stables ou répondantes étaient randomisés pour recevoir AZD8931 (40 mg deux fois par jour) ou le placebo. La randomisation était effectuée par minimisation avec composante aléatoire s’élevant à 20%, minimisation par site hospitalier, et type de chimiothérapie de première intention. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression. Les examens de tomodensitométrie étaient réalisés par des radiologues locaux selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), version 1.1. Les analyses intermédiaires préplanifiées étaient exprimées per protocole et selon une méthodologie d’essai clinique multibras (…) déclenchée par l’occurrence des événements de survie sans progression dans le groupe placebo. L’analyse finale était évaluée par intention de traiter.

Entre le 7 juillet 2014 et le 7 mars 2017, 32 patients ont été randomisés : 16 pour recevoir AZD8931 et 16 pour recevoir le placebo. A la première analyse intermédiaire préplanifiée (mars 2016), le Comité Indépendant de Contrôle des Données (IDMC) a recommandé la clôture de FOCUS4-D du fait d’un manque d’activité. A l’analyse finale (1^er août 2016), 31 patients avaient présenté un événement au cours de la survie sans progression (15 patients sous AZD8931 et 16 sous placebo). La médiane de survie sans progression était de 3.48 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.51-5.09) dans le groupe placebo et de 2.96 mois (1.94-5.62) dans le groupe AZD8931. Aucun bénéfice de survie sans progression n’a été relevé sous AZD8931 versus placebo (hazard ratio [HR] 1.10, IC 95% 0.47-3.57 ; p=0.95). L’événement indésirable de grade 3 le plus communément rencontré dans le groupe AZD8931 était éruption cutanée (trois [20%] sur 15 patients avec données disponibles versus aucun des 16 patients du groupe placebo) ; diarrhée était l’événement le plus communément rencontré dans le groupe placebo (un [7%] versus un [6%]). Aucun événement indésirable de grade 4 n’a été relevé au cours de cette étude et aucun décès lié au traitement n’a été rapporté.

Le schéma d’essai MAMS pour l’essai FOCUS4 a montré une efficacité et efficience sur le plan des résultats fournis, pourvoyeurs d’éléments d’aide à la décision de continuer ou de stopper l’évaluation d’un traitement ciblé au sein d’une cohorte de patients moléculairement définie. L’essai global FOCUS4 a maintenant pour but de constituer un nouveau groupe dans la cohorte constitué de toutes les tumeurs de type sauvage. Prof Richard Adams, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première, 15 décembre 2017

Financement: Medical Research Council (MRC) and National Institute for Health Research (NIHR) Efficacy and Mechanism Evaluation programme, Cancer Research UK, NIHR Clinical Trials Research Network, Health and Care Research Wales, and AstraZeneca.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetoncology #CBNPC #dacomitinib #gefitinib #REGF Dacomitinib versus geftinib comme traitement de première ligne chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules positif pour les mutations de l’EGFR (ARCHER 1050) : essai de phase 3, randomisé, ouvert

Dacomitinib. Le dacomitinib est un candidat médicament pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules, développé par Pfizer.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Dacomitinib

Le dacomitinib est un inhibiteur irréversible de deuxième génération de la tyrosine kinase (ITK) du REGF. Nous avons comparé son efficacité et son innocuité avec celles de l’inhibiteur réversible de la tyrosine kinase du REGF gefitinib pour le traitement de première intention chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé, positif pour les mutations du REGF.

Dans cet essai ouvert de phase 3, multicentrique, international (ARCHER 1050), nous avons recruté des adultes (d’âge ≥ 18 ans ou d’âge ≥ 20 ans au Japon et en Corée du Sud) atteints d’un CBNPC avancé nouvellement diagnostiqué présentant une mutation du REGF (délétion de l’exon 19 ou Leu858Arg) dans 71 centres médicaux académiques et hôpitaux universitaires situés dans sept pays ou régions administratives spécifiques. Nous avons réparti les participants de manière aléatoire (1:1) pour recevoir 45 mg/jour de dacomitinib (cycles de 28 jours) par voie orale ou 250 mg/jour de gefitinib (cycles de 28 jours) jusqu’à progression de la maladie ou satisfaction aux critères de sortie d’étude. La randomisation, stratifiée par ethnie et type de mutation EGFR, était réalisée à l’aide d’une séquence aléatoire de codes de randomisation générée par un système informatique de réponse internet interactive.  Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression de la maladie évaluée en l’aveugle par un comité d’examen indépendant dans la population en intention de traiter. L’innocuité a été évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. Cette étude, pour laquelle le recrutement des patients est clos (…) est toujours en cours.

Entre le 9 mai 2013 et le 20 mars 2015, 452 patients éligibles ont été tirés au sort pour recevoir le dacomitinib (n=227) ou le gefitinib (n=225). La durée médiane de suivi pour évaluation de la survie sans progression était de 22.1 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 20.3-23.9). La médiane de survie sans progression était de 14.7 mois (IC 95% 11.1-16.6) dans le groupe dacomitinib et de 9.2 mois (9.1-11.0) dans le groupe gefitinib (hazard ratio 0.59, IC 95% 0.47-0.74 ; p<0.0001), selon l’évaluation en aveugle effectuée par le comité d’examen indépendant.

Les événements indésirables de grade 3-4 les plus communément rencontrés étaient dermatite acnéiforme (31 [14%] patients sur les 227 recevant le dacomitinib versus aucun patient sur les 224 patients recevant le gefitinib), diarrhée (19 [8%] versus deux [1%]) et élévation des niveaux d’alanine aminotransférase (deux [1%] versus 19 [8%]). Les événements indésirables graves liés aux traitements ont été rapportés chez 21 (9%) patients sous dacomitinib et chez dix (4%) patients sous gefitinib. Deux décès reliés aux traitements sont survenus dans le groupe dacomitinib (un décès relié à une diarrhée non traitée et un décès relié à une cholélithiase du foie) et un dans le groupe gefitinib (lié à une diverticulite / rupture du colon sigmoïde compliquée d’une pneumonie).

Le dacomitinib administré comme traitement de première ligne a amélioré la survie sans progression chez les patients atteints de CBNPC positif pour les mutations de l’EGFR en comparaison du gefitinib ; le dacomitinib devrait donc être pris en considération comme une nouvelle option de traitement chez ces patients.  Prof Yi-Long Wu, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 25 septembre 2017

Financement : SFJ Pharmaceuticals Group et Pfizer

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetoncology #glioblastome #rindopepimut #temozolomide Rindopepimut avec temozolomide chez des patients nouvellement diagnostiqués d’un glioblastome exprimant EGFRvIII (ACT IV) : étude internationale randomisée de phase 3 en double-aveugle

Glioblastome de grade IV chez un garçon de 15 ans
Source iconographique et légendaire:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Glioblastoma_-_MR_sagittal_with_contrast.jpg

Le rindopepimut (également appelé CDX-110), un vaccin ciblant la mutation EGFRvIII (délétion du gène EGFR), est constitué d’un peptide EGFRvIII spécifique conjugué à la protéine porteuses hémocyanine (KLH keyhole limpet haemocyanin). Dans l’étude ACT IV, notre but était d’évaluer si l’addition de rindopepimut à la chimiothérapie standard est de nature à améliorer la survie chez les patients atteints de gioloblastome EGFRvIII positif.

Dans cet essai randomisé, en double – aveugle, de phase 3, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans ou plus, atteints de glioblastome, dans 165 hôpitaux situés dans 22 pays. Les patients éligibles présentaient un glioblastome avec expression de EFGRvIII confirmée par analyse centralisée, et avaient subi une résection chirurgicale complète de leur tumeur et une chimioradiothérapie standard, sans progression de la maladie. Les patients étaient stratifiés selon la méthode de partitionnement récursif de l’Organisation Européenne pour la Recherche et le Traitement du Cancer (OERTC) selon la méthylation du promoteur MGMT, la région géographique, et répartis de manière aléatoire par randomisation (blocs de quatre) pour recevoir le rindopepimut (500 μg mélangés à 150 μg de GM-CSF) ou le traitement contrôle (100 μg de KLH) par injection intradermique mensuelle jusqu’à progression ou intolérance, en concommitance avec la temozolomide (150-200 mg/m² au cours d’une période allant de 5 à 28 jours) sur 6 à 12 cycles ou plus. Ni les patients, ni les investigateurs, ni le sponsor de l’essai n’avaient accès au tableau de randomisation des traitements. Le critère principal de l’étude était la survie globale des patients présentant une pathologie résiduelle minime (MRD ; tumeur en augmentation < 2 cm² après la chimioradiothérapie ; analyse centralisée par intention de traiter modifiée). (…).

Entre le 12 avril 2012 et le 15 décembre 2014, 745 patients ont été recrutés  (405 avec MRD, 338 avec pathologie résiduelle significative [SRD], et deux non évaluables), et répartis de manière aléatoire pour recevoir rindopepimut + temozolomide (n=371) ou contrôle + temozolomide (n=374). Cette étude a été cloturée prématurément pour futilité, à la suite de l’analyse intermédiaire planifiée à l’avance. À l’analyse finale, il n’y a pas eu de différence significative en termes de survie globale chez les patients MRD : la médiane de survie globale était de 20.1 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 18.5-22.1) dans le groupe rindopepimut versus 20.0 (18.1-21.9) chez les patients du groupe contrôle (HR 1.01, IC 95% 0.79-1.30 ; p=0.93). Les événements indésirables de grade 3-4 les plus communément rencontrés pour la totalité des 369 patients du groupe rindopepimut versus la totalité des 372 patients du groupe contrôle étaient : thrombocytopénie (32 [9%] versus 23 [6%]), fatigue (six [2%] versus 19 [5%]), œdème cérébral (huit [2%] versus 11 [3%]), trouble convulsif (neuf [2%] versus huit [2%]), et maux de tête (six [2%] versus dix [3%]). Les événements indésirables graves comprenaient notamment troubles convulsifs (18 [5%] versus 22 [6%]) et œdème du cerveau (sept [2%] versus 12 [3%]). 16 patients sont décédés au cours de de l’étude du fait d’événements indésirables (neuf [4%] dans le groupe rindopepimut et sept [3%] dans le groupe contrôle), dont un - une embolie pulmonaire chez un patient de 64 ans après 11 mois de traitement - était potentiellement lié au rindopepimut.

Le rindopepimut n’a pas augmenté la survie chez les patients nouvellement diagnostiqués d’un glioblastome. Des approches combinées, incluant potentiellement le rindopepimut pourraient être nécessaires pour montrer l’efficacité de l’immunothérapie pour le traitement du glioblastome. Dr Prof Michael Weller, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 22 août 2017

Financement : Celldex Therapeutics, Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ          

#cell #membranenative #RMN #EGFR Mesure par RMN de l’Evolution de la dynamique de l’EGFR au cours de l’activation dans des membranes natives

Une approche par RMN montre comment se meuvent les récepteurs dans les membranes natives à haute résolution, montrant que si le domaine intracellulaire de l’EGFR est rigide, le domaine extracellulaire, est, au contraire, hautement dynamique, jusqu’à que s’opère une liaison par un ligand. 

Le Récepteur de l’EGF (Facteur de Croissance de l’Epiderme – ou Epidermal Growth Factor dans le texte) ou EGFR représente l’une des protéines-cibles les plus communes dans la thérapie anticancéreuse. Afin d’examiner les propriétés structurelles et dynamiques de l’activation de l’EGFR par l’EGF dans les membranes natives, nous avons développé une approche de résonance magnétique nucléaire du solide (RMNs) soutenue par une polarisation dynamique nucléaire (PDN). Contrairement à d’autres résultats obtenus en cristallographie, nos expériences montrent que le domaine extracellulaire (DEC) libre de tout ligand est hautement dynamique, alors que le domaine kinase intracellulaire (DK) est rigide. La liaison à un ligand restreint la mobilité globale et locale des domaines EGFR, DEC et région C-terminale inclus. Nous proposons que la réduction en entropie conformationnelle du DEC par la liaison à un ligand favorise la liaison coopérative requise pour la dimérisation du récepteur, causant l’activation allostérique de la tyrosine kinase intracellulaire. Mohammed Kaplan, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 10 novembre 2016

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #CPNPC #ALK #EGFR #crizotinib #brigatinib Activité et innocuité du brigatinib dans cancer du poumon non à petites cellules présentant un remaniement du gène ALK : étude ouverte de phase 1/2, à simple bras

Le récepteur ALK dans le processus tumoral

La protéine ALK est un récepteur à tyrosine kinase de la superfamille des récepteurs à l'insuline et dont le ligand est encore inconnu. Ce récepteur est important pour le développement du système nerveux mais sa fonction est encore mal comprise. Diverses altérations du gène ALK peuvent être trouvées dans les cancers. Ainsi, dans le cancer du poumon un remaniement d'ALK est observé dans 3 à 5 % des tumeurs. L'altération la plus fréquente est une inversion du bras cours du chromosome 2 aboutissant à la formation du gène de fusionEML4-ALK, mais d'autres translocations sont possibles. Le plus souvent, les remaniements d'ALK aboutissent à une activation constitutive de la protéine et des voies de signalisation en aval contrôlant la prolifération et la survie cellulaire (Mossé 2009).

Source iconographique et légendaire: http://www.e-cancer.fr/Professionnels-de-sante/Les-therapies-ciblees/Les-tests-moleculaires/Les-tests-ou-marqueurs-determinant-l-acces-a-des-therapies-ciblees/Translocation-des-genes-ALK-et-ROS1-dans-les-cancers-du-poumon-non-a-petites-cellules

Les remaniements du gène de la tyrosine kinase ALK (« Anaplastic Lymphoma Kinase ») représentent des forces motrices oncogéniques du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Le brigatinib (AP26113) est un inhibiteur ALK pourvu d’une activité préclinique potentielle contre les mutants ALK résistants au crizotinib et d’autres inhibiteurs ALK. Notre but était d’évaluer le brigatinib chez des patients atteints d’affections malignes avancées, et plus particulièrement chez les patients atteints de CPNPC présentant un remaniement du gène ALK.

Dans cette étude ouverte de phase 1/2 à simple bras toujours en cours, nous avons recruté des patients hospitalisés dans neuf centres académiques de traitement du cancer aux Etats – Unis et en Espagne. Les patients éligibles avaient au moins 18 ans, étaient atteints d’affections malignes avancées notamment de CPNPC présentant un remaniement du gène ALK notamment ; plus généralement, atteints de pathologies réfractaires aux thérapies disponibles et contre lesquelles il n’existe pas de traitement à l’heure actuelle.

Au cours de la première période de cet essai, à savoir une phase 1 d’augmentation de la dose administrée, les patients ont reçu du brigatinib per os (de 30 mg à 300 mg par jour), selon un schéma standard 3 + 3. L’objectif principal de cette phase 1 était l’établissement de la dose recommandée applicable en phase 2. Au cours de la phase 2 dite d'expansion, nous avons évalué trois régimes de doses administrées per os : 90 mg, 180 mg, et 180 mg assortie d’une période préparatoire de 7 jours à 90 mg/jour ; un patient a reçu 2 x 90 mg/jour.

Nous avons recruté les patients en les répartissant en cinq cohortes, pour la phase 2 : 
Cohorte 1 : patients atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK, naïfs de traitement avec inhibiteurs de la tyrosine kinase ALK
Cohorte 2 : patients atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK, recevant un traitement crizotinib 
Cohorte 3 : patients atteints de CPNPC positifs pour le gène EGFR^T790M et résistants à un précédent inhibiteur des tyrosine kinases 
Cohorte 4 : patients atteints de cancers avec anomalies s’agissant des cibles du brigatinib
Cohorte 5 : patients atteints de CPNPC n’ayant jamais reçu de crizotinib ou patients atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK et porteurs de métastases intracraniennes au niveau du Système Nerveux Central (SNC)

L’objectif principal de la phase 2 était la mesure de la proportion de patients présentant une réponse objective.

L’innocuité et l’activité du brigatinib étaient analysées chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude, au cours des deux phases de l’essai.

Entre le 20 septembre 2011 et le 8 juillet 2014, nous avons recruté 137 patients (79 [58%] patients étaient atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK) ; tous étaient sous traitement. Des toxicités limitant la dose administrable étaient observées au cours de l’escalade de dose, incluant des augmentations de l’alanine aminotransférase de grade 3 (240 mg par jour) et des dyspnées de grade 4 (300 mg par jour). Nous avons initialement choisi la dose de 180 mg par jour comme dose à recommander en phase 2 ; cependant, nous avons également évalué deux régimes additionnels (90 mg une fois par jour et 180 mg/jour assortie d’une période préparatoire de 7 jours à 90 mg/jour pendant la période de phase 2 de l’étude. 

Quatre patients (100% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 40-100] sur quatre dans la cohorte 1 ont présenté une réponse objective, de même que 31 (74% [58-86]) sur 42 dans cohorte 2, aucun (sur un patient) dans la cohorte 3, trois (17% [4-41]) sur 18 dans la cohorte 4, et cinq (83% [36-100]) sur six dans la cohorte 5.

51 patients (72% [60-82]) sur 71 atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK, ayant précédemment reçu un traitement au crizotinib ont présenté une réponse objective ; de ceux-là, 44 d’entre eux ont présenté une réponse objective confirmée [62% (50-73)].

La totalité des huit patients naïfs de traitement au crizotinib atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK ont présenté une réponse objective (100% [63-100]). Trois (50% [IC 95% 12-88]) patients sur six de la cohorte 5 ont présenté une réponse intracranienne.

L’évènement indésirable de grade 3-4 dû au traitement le plus communément rencontré était concentration en lipase augmentée, à toutes doses de traitement confondues (12 [9%] patients sur 137), dyspnée (huit [6%]), et hypertension (sept [5%]). Des évènements indésirables graves dus au traitement (progression de la néoplasie exceptée) ont été rapportés chez au moins 5% de tous les patients, ils comprenaient dyspnée (dix [7%]), pneumonie (neuf [7%]), et hypoxie (sept [5%]). 16 (12%) patients sont décédés au cours des traitements ou dans les 31 jours suivant la dernière dose de brigatinib administrée, incluant huit patients décédant du fait d’une progression de la néoplasie.

Le brigatinib présente une activité clinique prometteuse avec un profil d’innocuité acceptable chez les patients atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK qu’ils aient été préalablement traités au crozotinib ou non. Ces résultats sont un appui pour un développement futur comme option de traitement nouvelle chez des patients atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK avancé. In essai de phase 2 randomisé chez des patients atteints de CPNPC avec remaniement du gène ALK résistants au crizotinib, évaluant l’innocuité et l’efficacité de deux régimes de doses, est toujours en cours d’étude de phase 2 (90 mg une fois par jour et 180 mg une fois par jour avec période préparatoire de 7 jours à 90 mg par jour). Dr Scott N. Gettinger, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 7 novembre 2016

Financement : ARIAD Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ     

#thelancetoncology #carcinomeépidermoïde #EGFR #panitumumab #radiothérapie #cisplatine #radiochimiothérapie Panitumumab + radiothérapie versus radiochimiothérapie chez des patients atteints de carcinome épidermoïde localement avancé non réséqué de la tête et du cou (CONCERT-2) : essai de phase 2, ouvert, randomisé et contrôlé

Source iconographique: http://dermato-info.fr/article/Cancers_de_la_peau_les_carcinomes

Notre but était de comparer le panitumumab [anticorps monoclonal entièrement humain contre l’EGFR] + radiothérapie avec la radiochimiothérapie chez des patients atteints de carcinome épidermoïde localement avancé non réséqué de la tête et du cou.

Dans cet essai international de phase 2 ouvert, randomisé et contrôlé, nous avons recruté des patients atteints de carcinome épidermoïde localement avancé de la tête et du cou dans 22 sites situés dans 8 pays dans le monde. Les patients, âgés de 18 ans et plus, atteints d’un carcinome épidermoïde localement avancé de la tête et du cou (non oesophagien) de stade III, IVa, ou IVb, non traité au préalable, mesurable (≥ 10 mm pour au moins une dimension), avec un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1, ont été répartis de manière aléatoire (2:3) par un fournisseur de services indépendant à une chimiothérapie en mode ouvert (deux cycles de cisplatine à raison de 100 mg / m² au cours de la radiothérapie) ou à radiothérapie + panitumumab (trois cycles de panitumumab 9 mg/kg toutes les 3 semaines avec radiothérapie en synergie). La randomisation a été réalisée par stratification en blocs de cinq. Tous les patients ont reçu 70-72 Gy au niveau de la tumeur brute et 54 Gy dans les zones de maladie subclinique à par radiothérapie fractionnée accélérée. Le critère primaire d’évaluation était le contrôle loco-régional à 2 ans, analysé chez tous les patients avec attribution de protocole qui avaient reçu au moins une dose du traitement spécifique qui leur était assigné (chimiothérapie, radiations, ou panitumumab). L’essai est à présent clos et ceci est l’analyse finale d’étude. (…).

Entre le 30 novembre 2007 et le 16 novembre 2009, 152 patients ont été recrutés, et 151 ont reçu un traitement (61 dans le groupe radiochimiothérapie et 90 dans le groupe radiothérapie + panitumumab). Le contrôle loco-régional à deux ans était de 61% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 47-72) dans le groupe radiochimiothérapie et de 51% (40-62) dans le groupe radiothérapie + panitumumab. Les événements indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient inflammation des muqueuses (25 [40%] patients sur 62 dans le groupe radiochimiothérapie versus 37 [42%] patients sur 89 dans le groupe radiothérapie + panitumumab), dysphagie (20 [32%] vs 36 [40%]), et radiolésions de la peau (sept [11%] vs 21 [24%]). Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 25 (40%) des 62 patients du groupe radiochimiothérapie et chez 30 (34%) des 89 patients du groupe radiothérapie + panitumumab.

Le panitumumab ne peut pas remplacer la cisplatine dans le traitement combiné comprenant de la radiothérapie pour le traitement du carcinome épidermoïde de la tête et du cou de stade III-IVb, et le rôle de l’inhibition de l’EGFR dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou localement avancé nécessite d’être réétudié. Prof Jordi Giralt MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant - première, 14 janvier 2014

Financement : Amgen

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#adenocarcinomepulmonaire #EGFR #mutation #afatinib #pemetrexed #cisplatine #gemcitabine Afatinib versus chimiothérapie à base de cisplatine pour le traitement de l’adénocarcinome pulmonaire positif pour les mutations de l’EGFR (LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6) : analyse de données de survie globale extraites de deux essais randomisés de phase 3

Adénocarcinome bronchique. (...)
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/un-biomarqueur-pronostic-de-l-evolution-du-cancer-du-poumon

Notre but était d’étudier l’effet de l’afatinib sur les données de survie de patients atteints d’adénocarcinome pulmonaire positif pour les mutations de l’EFGR à l’aide d’une analyse de données extraites de deux essais de phase 3, ouverts et randomisés.

Des patients non préalablement traités, atteints d’un adénocarcinome pulmonaire de stade IIIB ou IV positif pour les mutations de l’EGFR, ont été recrutés sur les essais LUX-Lung 3 (n=345) et LUX-Lung 6 (n=364). Ces patients ont été répartis de manière aléatoire selon un ratio 2:1 pour recevoir soit afatinib, soit la chimiothérapie (pemetrexed-cisplatine [LUX-Lung 3] ou gemcitabine-cisplatine [LUX-Lung 6]), stratifiés en fonction de la mutation EGRF présente (délétion de l’exon 19 [del19], Leu858Arg, ou autre), et leur origine ethnique (LUX-Lung 3 uniquement). Nous avons planifié les analyses sur données complètes de survie globale sur population en intention de traiter après 209 décès (LUX-Lung 3) et 237 décès (LUX-Lung 6) respectivement. (…).

La durée médiane de suivi de l’essai LUX-Lung 3 était de 41 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 35-44]) ; 213 (62%) patients sur 345 sont décédés.

La durée médiane de suivi de l’essai LUX-Lung 6 était de 33 mois (IQR 31-37) ; 246 (68%) patients sur 364 sont décédés.

Dans l’essai LUX-Lung 3, la durée médiane de survie était de 28.2 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 24.6-33.6) dans le groupe afatinib et de 28.2 mois (20.7-33.2) dans le groupe pemetrexed-cisplatine (Hazard Ratio [HR] 0.88, IC 95% 0.66-1.17, p=0.39).

Dans l’essai LUX-Lung 6, la durée médiane de survie était de 23.1 mois (IC 95% 20.4-27.3) dans le groupe afatinib et de 23.5 mois (18.0-25.6) dans le groupe gemcitabine-cisplatine (HR 0.72-1.22, p=0.31).

Cependant, les analyses préplanifiées ont montré que la survie globale était significativement plus longue chez les patients porteurs de tumeurs del19-positives dans le groupe afatinib que dans le groupe chimiothérapie, dans les deux essais : dans l’essai LUX-Lung 3, la durée médiane de survie globale était de 33.3 mois (IC 95% 26.8-41.5) dans le groupe afatinib versus 21.1 mois (16.3-30.7) dans le groupe chimiothérapie (HR 0.54, IC 95% 0.36-0.79, p=0.0015) ; dans l’essai LUX-Lung 6, cette durée était de 31.4 mois (IC 95% 24.2-35.3) versus 18.4 mois (14.6-25.6), respectivement (HR 0.64, IC 95% 0.44-0.94, p=0.023). 

En revanche, il n’a pas été noté de différence significative par groupe de traitements chez les patients porteurs de tumeurs EFGR Leu858Arg-positives ni dans le premier, ni dans le deuxième essai : dans l’essai LUX-Lung 3, la durée médiane de survie globale était de 27.6 mois (19.8-41.7) dans le groupe afatinib versus 40.3 mois (24.3-non estimable) dans le groupe chimiothérapie (HR 1.30, IC 95% 0.80-2.11, p=0.29) ; dans l’essai LUX-Lung 6, elle était de 19.6 mois (IC 95% 17.0-22.1) versus 24.3 mois (19.0-27.0), respectivement (HR 1.22, IC 95% 0.81-1.83, p=0.34).

Dans les deux essais, les événements indésirables de grade 3-4 liés à afatinib les plus fréquents étaient éruption cutanée ou acné (37 [16%] patients sur 229 dans l’essai LUX-Lung 3 et 35 [15%] patients sur 239 dans l’essai LUX-Lung 6), diarrhée (33 [14%] et 13 [5%]), périonyxis (26 [11%] dans l’essai Lux-Lung 3 seulement), et stomatite ou mucosite (13 [5%] dans l’essai LUX-Lung 6 seulement). 

Dans l’essai LUX-Lung 3, neutropénie (20 [18%] patients sur 111) ; fatigue (14 [13%]) et leucopénie (neuf [8%]) étaient les événements indésirables de grade 3-4 liés à la chimiothérapie les plus fréquents, alors que dans l’essai LUX-Lung 6, les événements indésirables de grade 3-4 liés à la chimiothérapie les plus fréquents étaient neutropénie (30 [27%] patients sur 113), vomissement (22 [19%]), et leucopénie (17 [15%]).

Bien que l’afatinib n’ait pas produit d’amélioration de la survie globale sur l’ensemble de la population de patients, la survie globale était améliorée avec le médicament destiné aux patients porteurs de mutations EGFR del19. L’absence d’un effet chez les patients porteurs de mutations EGFR Leu858Arg suggère que la pathologie EGFR del19-positive pourrait être distincte de la pathologie Leu858Arg-positive et que lesdits sous-groupes devraient faire l’objet d’analyses distinctes lors de futurs essais. Prof James Chih-Hsin Yang MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 11 janvier 2015

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#cancer #CBNPC #dacomitinib #R-EGF Dacomitinib comme traitement de première ligne chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules sélectionnés selon le profil clinique ou moléculaire : un essai multicentrique ouvert de phase 2

Cancer du poumon: un nouveau diagnostic sanguin précoce présenté par l'Inserm (...). Dans une étude parue ce 31 octobre dans la revue scientifique Plos One, une équipe de recherche de l'Inserm (...) révèle qu' (...) avant d'être détectable par scanner, le cancer du poumon serait visible grâce à des cellules cancéreuses circulantes, dites "sentinelles", présentes dans le sang. Topsante.com, 1er novembre 2014, 11h00
Source iconographique et légendaire:   http://www.topsante.com/medecine/cancers/cancer-du-poumon/soigner/cancer-du-poumon-un-nouveau-diagnostic-sanguin-precoce-presente-par-l-inserm-72949 

Les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) présentant des mutations du R-EGF (EGFR-mutant non-small-cell lung cancer dans le texte) montrent généralement une survie sans progression de la maladie de 9-13 mois lorsqu’il sont traités avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase du R-EGF comme gefitinib ou erlotinib. Cependant, une résistance aux produits se développe inévitablement, ainsi, des inhibiteurs du R-EGF plus efficaces encore sont nécessaires. Le dacomitinib est un inhibiteur covalent pan-HER [(anti-EGFR/HER1, anti-HER2 et anti-HER4)]* ayant déjà montré une activité clinique chez des patients ayant préalablement traités avec gefitinib ou erlotinib. Nous avons effectué un essai avec le dacomitinib comme thérapie systémique initiale chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules avancé sélectionnés selon le profil clinique et moléculaire de leur pathologie.

Dans cet essai multicentrique ouvert de phase 2, nous avons recruté des patients atteints de cancer du poumon avancé n’ayant reçu aucun traitement au préalable, porteurs des profils cliniques (non – fumeurs [<100 cigarettes dans leur vie entière] ou anciens fumeurs légers [<10 paquets années dans leur vie entière] et  vie passée ≥15 ans depuis leur dernière cigarette) ou profils moléculaires (mutation du R-EGF, abstraction faite du statut tabagique) associés à une réponse aux inhibiteurs du R-EGF. Nous avons administré le dacomitinib per os une fois par jour (45 mg ou 30 mg) jusqu’à progression de la maladie, effets toxiques insupportables, ou abandon du patient. Nous avons appliqué les critères RECIST*¹ pour l’évaluation de l’activité du dacomitinib chez tous les patients ayant subi un examen scanner à la ligne de base et au moins un scanner après traitement, avec évaluation de la réponse et de la progression de la maladie par l’investigateur. Le critère principal d’évaluation était la survie à 4 mois sans progression de la maladie dans la population recrutée, avec hypothèse nulle en cas de survie sans progression de la maladie à 4 mois de 50% ou moins de la population. (…).

Entre le 11 mars 2011 et le 1^er avril 2011, nous avons recruté 89 patients provenant de 25 centres, dont 45 (51%) porteurs de mutations activatrices du R-EGF dans l’exon 19 (n=25) ou l’exon 21 (n=20). La survie sans progression à 4 mois était de 76.8% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 66.4-84.4) dans la population totale recrutée, et de 95.5% (IC 95% 83.2-98.9) dans la population présentant un R-EGF muté. Les évènements indésirables tous grades confondus et liés au traitement étaient diarrhée chez 83 (93%) patients, dermatite acnéiforme chez 69 (78%) patients, sécheresse cutanée chez 39 (44%) patients et stomatite chez 36 (40%) patients. Deux patients (2%) ont présenté des événements indésirables de grade 4 liés au traitement (un patient avec hypocalcémie et un patient avec dyspnée). Aucune toxicité de grade 5 n'a été relevée.

Le dacomitinib a produit une activité clinique encourageante comme traitement systémique initial chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules avancé et sélectionnés selon le profil clinique ou moléculaire. Dr Prof Pasi A Jänne, MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant - première, 5 novembre 2014

[]*: ajoût du traducteur

*1: RECIST = Response Evaluation Criteria In Solid Tumours

Financement : Pfizer

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

Afatinib versus cisplatine + gemcitabine pour le traitement en première intention de patients asiatiques atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé, porteurs de mutations EGFR (LUX-Lung 6) : une étude ouverte et randomisée de phase 3

Un lien possible entre cancer du poumon et pollution. Toutefois, sur l'ensemble des malades, 85% sont fumeurs ou anciens fumeurs.
Source iconographique et légendaire: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2008/10/03/9271-lien-possible-entre-cancer-poumon-pollution

L’afatinib – un bloqueur irréversible de la famille ErbB – améliore la survie sans progression de la maladie en comparaison du pemetrexed et de la cisplatine pour le traitement en première intention des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé positif pour la mutation EGFR. Nous avons comparé afatinib avec gemcitabine et cisplatine – un protocole de chimiothérapie largement appliqué en Asie – pour le traitement en première intention de patients asiatiques atteints de CBNPC avancé positif pour la mutation EGFR.

Cette étude ouverte et randomisée de phase 3 a été effectuée dans 36 centres situés en Chine, Thaïlande et Corée du Sud. Après détection centrale des porteurs de mutations EGFR, les patients n’ayant pas subi d’autres traitements au préalable (atteints d’un cancer au stade IIIB ou IV [version 6 de l’American Joint Committee], statut de rendement 0-1) ont été répartis de manière aléatoire (ratio 2:1) pour recevoir soit afatinib per os (40 mg/jour) ou gemcitabine par voie intraveineuse (1000 mg/m²) au jour 1 et au jour 8 + cisplatine 75 mg/m² au jour 1 par périodes de 3 semaines, sur une durée totale s’étendant sur 6 périodes consécutives au maximum. La randomisation a été stratifiée en fonction de la mutation EFGR détectée (Leu858Arg, délétions de l’exon 19, ou autre ; par blocs de trois sujets). Les cliniciens et les patients avaient accès total au tableau de randomisation et d’attribution des traitements ; par contre, les membres du groupe central indépendant d’analyse d’imagerie n’y avaient pas accès. Le traitement a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie, apparition d’effets toxiques intolérables, ou retrait de consentement. Le critère principal mesuré était la survie sans progression de la maladie, par analyse effectuée par l’organisme central indépendant sur la population en intention de traiter. (…).

910 patients ont été dépistés et 364 ont été retenus pour attribution aléatoire des traitements (242 à afatinib, 122 à gemcitabine + cisplatine). La survie médiane sans progression de la maladie était significativement plus longue chez les patients du groupe afatinib (11.0 mois, Intervalle de Confiance [IC] 9.7-13.7) que chez les patients du groupe gemcitabine + cisplatine (5.6 mois, 5.1-6.7 ; hazard ratio 0.28, IC 95% 0.20-0.39 ; p<0.0001). Les évènements indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquemment rencontrés dans le groupe afatinib étaient éruptions cutanées ou acné (35 [14.6%] patients sur 239), diarrhée (13 [5.4%]), et stomatite ou mucosite (13 [5.4%]), comparé à neutropénie (30 [26.5%] patients sur 113), vomissements (22 [19.5%]), et leucopénie (17 [15%]) les plus fréquemment notés dans le groupe gemcitabine + cisplatine. Des évènements indésirables reliés aux traitements ont eu lieu chez 15 (6.3%) patients du groupe afatinib et chez neuf (8.0%) patients du groupe gemcitabine + cisplatine.

L’administration d’afatinib comme traitement de première intention améliore la survie sans progression de la maladie chez des patients asiatiques atteints de CBNPC avancé et positif pour la mutation EGFR, avec un profil de sécurité tolérable et gérable. L’afatinib devrait être donc considéré comme option de traitement en première intention sur cette population de patients.     

Prof Yi-Long Wu MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 15 janvier 2014

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ