#eclinicalmedicine #cancerdurectum #chimioradiothérapie Comparaison des résultats suite à un traitement néoadjuvant total et suivant une chimio-radiothérapie néoadjuvante totale chez des patients atteints de cancer du rectum localement avancé

Schéma indiquant la zone d'ablation d'un cancer du rectum.
Lymph nodes = Ganglions lymphatiques
Tumour = Tumeur
Rectal mesentary = Mésentère rectal
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Diagram_showing_the_area_removed_for_a_rectal_cancer_CRUK_286.svg

Il existe un intérêt récent dans le traitement du cancer du rectum localement avancé (CRLA) à l’aide d’une thérapie néoadjuvante totale (TNT). Cependant, la question de savoir si la TNT est associée à une amélioration de la survie globale (SG) reste sans réponse. Cette étude compare les résultats à la suite d’une TNT avec les résultats suivant une radiochimiothérapie néoadjuvante (RCTn) chez des patients atteints de CRLA, cliniquement définie cT3/4 ou maladie avec atteinte ganglionnaire, à l’aide de la Base Nationale de Données sur le Cancer (National Cancer Database dans le texte).

Des patients atteints de CRLA diagnostiqués entre 2004 et 2015 ont été inclus. La TNT était définie comme une chimiothérapie à principes actifs multiples administrée au moins deux mois avant la RT suivi d’une RCT préopératoire et une chirurgie définitive sans chimiothérapie adjuvante. La RCTn était définie comme RT préopératoire et la chimiothérapie était initiée dans les 2 semaines (…) suivie d’une chirurgie définitive avec ou sans chimiothérapie adjuvante. Les courbes de Kaplan-Meier avec test logarithmique par rangs et le modèle de régression aléatoire multivariée proportionnelle de Cox (Cox) ont été utilisés pour analyser le critère principal de survie globale (SG). Le modèle de régression logistique à variables multiples a été appliqué pour l’analyse des critères secondaires pour déterminer si la TNT était associée à une réponse complète pathologique (RCp), définie comme ypT0N0, et une marge de résection circonférentielle (MRC) négative.

Des données provenant de 372 patients sous TNT et 707 patients sous nCRT ont été analysés (…). La courbe de Kaplan-Meier a montré que la SG sous TNT était comparable à celle sous RCTn (p=0.16). Les taux de SG à 5 ans pour la TNT et la RCTn étaient de 73.6% versus 78.5% (p=0.20). La régression aléatoire proportionnelle multivariée de Cox  a confirmé qu’il n’existait pas de différence entre termes de SG entre TNT et RCTn (HR = 1.21, p = 0.25). Sous TNT, 16.9% des patients ont obtenu une RCp, alors que 13.1% des patients ont obtenu une RCp sous RCTn (p = 0.12). La TNT n’était pas associée de manière significative à une RCp (OR = 1.36, p = 0.13) ou une MRC négative (OR = 1.77, p = 0.19) dans le modèle de régression logistique à variables multiples.

Avec des résultats d’études cliniques en attente, nos données suggèrent que la TNT et la RCTn ont résulté en une survie similaire chez les patients, alors que la TNT a conduit à une RCp plus élevée et une MRC négative, non significative toutefois. Shaoyu Zhu, et al, dans EClinicalMedicine - The Lancet -, publication en ligne en avant-première, 22 octobre 2019

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #mélanome #dabrafenib #trametinib Résultats déclarés par les patients dont le mélanome à haut risque réséqué porteur de mutations BRAFV600E ou BRAFV600K est traité en adjuvant avec dabrafenib plus trametinib (COMBI-AD) : essai de phase 3 randomisé, contrôlé par placebo

Micrographie d'un mélanome pigmenté
Source iconographique et légendaire: https://sco.wikipedia.org/wiki/File:Pigmented_melanoma_-_cytology.jpg

Dans l’étude de phase 3 COMBI-AD, des patients, atteints d’un mélanome de stade III et ayant subi une résection de leur pathologie, porteuse de mutations BRAF^V600E ou BRAF^V600K ont reçu un traitement [dabrafenib + trametinib] en adjuvant ou le placebo. L’analyse principale de cette étude a montré que le traitement [dabrafenib + trametinib] a significativement amélioré la survie sans récidive à trois ans. Ces résultats on mené la Food and Drug Administration [FDA] des États-Unis d’Amérique à approuver [dabrafenib + trametinib] comme traitement adjuvant chez les patients ayant subi la résection d’un mélanome porteurs des mutations BRAF^V600E ou BRAF^V600K. Ici, nous rapportons les résultats de l’essai COMBI-AD, déclarés par les patients.

COMBI-AD était une étude de phase 3 randomisée, en double – aveugle, contrôlée par placebo, réalisée dans 169 sites situés dans 25 pays. Les participants à l’étude étaient âgés de 18 ans ou plus, et avaient été traités par résection complète d’un mélanome cutané de stade IIIA (métastases aux ganglions lymphatiques > 1 mm), IIIB ou IIIC selon les Critères de l’American Joint Committee on Cancer (7^ème édition) relatifs au mélanome cutané présentant les mutations BRAF^V600E ou BRAF^V600K, et un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Les patients ont été répartis au hasard (1:1) par un système vocal interactif, puis stratifiés par type de mutation et par stade de la maladie, pour recevoir dabrafenib per os (150 mg deux fois par jour) plus trametinib (2 mg une fois par jour) ou les placebos correspondants pendant 12 mois. Ni les patients, ni les médecins, ni les investigateurs en charge de l’analyse des données, n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal était la survie sans progression, dont on a déjà rendu compte ailleurs. La qualité de vie liée à la santé perçue par les patients, objet du présent rapport, était un critère exploratoire spécifié à l’avance, qui était évalué à l’aide du questionnaire EQ-5D-3L d’évaluation de la Qualité de Vie en Europe (…) dans la population en intention de traiter. Nous avons utilisé un modèle mixte de d’analyse à mesures répétitives pour évaluer les différences de qualité de vie liée à la santé entre les groupes. (…). Cette étude est toujours en cours ; le recrutement en est toutefois terminé.

Entre le 31 janvier 2013, et le 11 décembre 2014, 870 patients ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir [dabrafenib + trametinib] (n=438) ou les placebos correspondants (n=432). Les données ont été recueillies jusqu’à clôture de la base de données pour analyses du critère principal (30 juin 2017). La durée médiane de suivi était de 34 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 28-39) dans le groupe [dabrafenib + trametinib] et de 33 mois (20.5-39) dans le groupe placebo. Au cours des 12 mois de la phase de prise des traitements, il n’y a pas eu de changements significatifs sur le plan clinique du score EQ-5D-3L obtenu à la mesure des échelles visuelles analogiques à partir de la ligne de base (EQ-VAS) ou du score de performance. Au cours du traitement, il n’y a pas eu de différences cliniquement significatives en score VAS ou en score de performance dans le groupe [dabrafenib + trametinib] entre les patients ayant rapporté ou non des événements indésirables parmi les plus communément rencontrés. Au cours du suivi à long terme (période allant de 15 mois à 48 mois), les scores VAS et de performance étaient similaires entre les groupes, et n’ont, en outre, pas présenté de différences avec ceux obtenus à la ligne de base. Lors d’une rechute de la maladie, des diminutions significatives des scores VAS ont été relevées à la fois dans le groupe [dabrafenib + trametinib] (moyenne des changements observés -6.02, Déviation Standard [SD] 20.57 ; p=0.0032) et dans le groupe placebo (-6.84, 20.86 ; p<0.0001) ; le moyenne des changements observés du score de performance était significativement différent en cas de récidive, pour les deux groupes ([dabrafenib + trametinib] -0.0626, 0.1911, p<0.0001 ; placebo -0.0748, 0.2182, p<0.0001).

Ces résultats indiquent que la combinaison [dabrafenib + trametinib] n’a pas eu d’impact sur les résultats de qualité de vie perçue, rapportés par les patients au cours, ou après le traitement adjuvant, cela suggère que la prévention de la récidive ou l’effet retardateur sur l’apparition de la récidive à l’aide d’un traitement adjuvant pourrait être bénéfique dans ce contexte. Prof Dirk Schadendorf, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 mars 2019

Financement : Novartis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Rechutes au niveau du Système Nerveux Central chez des patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif ayant reçu ou n’ayant pas reçu de trastuzumab en traitement adjuvant : sous-étude rétrospective de l’essai HERA (BIG 1-01)

FISH HER2 (signaux rouges) sur coupes de deux tumeurs incluses en paraffine. (a): tumeur montrant une amplification; noter la disposition des signaux en amas. (b,c): tumeur montrant une surreprésentation. (b): noyau interphasique. à g. signaux centromériques du 17 (vert), à d. signaux HER2 (rouge); 4-5 signaux sont visibles, avec un rapport HER2 par centromère 17 proche de 1. (c): métaphase de la même tumeur, montrant une colocalisation des signaux HER2 (à d., en rouge) et centromériques (à g., en vert), confirmant que la surreprésentation de HER2 est liée à une polysomie 17. In Pathologie Biologie Volume 56, Issue 6, September 2008, Pages 375-379
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0369811408000552

Plusieurs essais randomisés ont confirmé le bénéfice de l’administration de trastuzumab en traitement adjuvant chez des patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif précoce. Cependant, une crainte relative au fait que le trastuzumab en traitement adjuvant pourrait être associé à une augmentation de la fréquence des rechutes au niveau du système nerveux central (SNC), a été émise. Ainsi, nous avons étudié la fréquence et l’évolution naturelle des rechutes au niveau du SNC, en considérant la rechute comme premier évènement ou comme évènement survenant à quelque moment que ce soit, à l’aide des données de l’essai HERA.

Nous avons estimé l’incidence cumulée des premiers évènements observés au cours de la période de survie sans récidive au niveau du SNC versus d’autres sites en effectuant une analyse des probabilités concurrentes de risque chez les patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif précoce qui avaient été réparties de manière aléatoire pour : soit recevoir du trastuzumab pendant un an, soit rester en observation dans le cadre de l’essai HERA après une période médiane de suivi de 4 ans (Intervalle Interquartile 3,5-4,8). Afin d’obtenir des données plus précises relatives aux rechutes au niveau du SNC à tout moment avant le décès, nous avons diffusé des formulaires de collecte de données auprès des investigateurs afin d’obtenir des informations standardisées à propos des évènements impliquant le SNC survenus chez tous les patientes décédées avant juillet 2009. Nous avons estimé l’incidence cumulée des rechutes au niveau du SNC à tout moment en effectuant une analyse de risque.

Sur les 3 401 patientes qui ont été désignées aléatoirement pour recevoir le trastuzumab pendant un (1) an ou pour rester en observation, 69 (2%) ont montré une rechute au niveau du SNC correspondant au premier évènement survenant au cours de la période de survie sans récidive, et 747 (22%) ont montré une rechute au niveau d’un site différent du SNC. La fréquence des rechutes au niveau du SNC comme premier évènement post période de survie sans récidive n'a pas montré de différence entre le groupe ayant reçu le trastuzumab pendant 1 an (37 [2%] patientes sur 1703) et le groupe d’observation (32 [2%] patientes sur 1698 ; p=0,55 [test de Gray]). 481 formulaires de collection de données ont été distribués, dont 413 (86%) nous ont été retournés. La proportion de patientes décédées et qui avaient montré une rechute au niveau du SNC étaient plus nombreuses dans le groupe d’observation (129 [57%] sur 227 patientes que dans le groupe de patientes ayant reçu le trastuzumab pendant 1 an (88 [47%] sur 186 ; p=0,06 [test de Gray]). La plupart des rechutes au niveau du SNC étaient des rechutes symptomatiques (189 [87%] sur 217).

En conclusion, le trastuzumab adiministré en adjuvant n’augmente pas le risque de rechute au niveau du SNC chez les patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif précoce.  Prof Bernhard C Pestalozzi MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 13 February 2013

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Effets à long terme de l’administration continue de tamoxifène jusqu’à 10 ans versus interruption du traitement 5 ans après le diagnostic d’un cancer du sein à récepteur-œstrogène-positif : l’essai randomisé ATLAS

Relations entre insuline, IGF-1, hormones stéroïdes et cancer du sein. In Gynécologie, Obstétrique & Fertilité, Volume 29, March 2001, Pages 185-191
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1297958900000473

Pour les femmes atteintes d’un cancer du sein œstrogène-récepteur (EF)-positif précoce, le traitement au tamoxifène sur une durée 5 ans réduit le taux de mortalité de manière significative pendant les 15 premières années suivant le diagnostic. Notre but était d’étudier les effets de la poursuite du traitement au tamoxifène à 10 ans au lieu d’en interrompre le cours à 5 ans.

 

Dans le cadre de l’essai mondial ATLAS basé sur un traitement adjuvant au tamoxifène « Plus Long contre Plus Court », 12 894 femmes atteintes d’un cancer du sein décelé à un stade précoce et ayant subi un traitement de 5 ans au tamoxifène ; ont été désignées de manière aléatoire pour : soit continuer le traitement au tamoxifène jusqu’à 10 ans (5 années supplémentaires), soit d’interrompre le traitement à 5 ans d’administration continue (contrôle ouvert). La génération des groupes (1 :1) a été effectuée par un ordinateur central, par minimisation.  Après inclusion (entre 1996 et 2005), les fiches de suivi annuel ont enregistré toute occurrence de récidive, de second cancer, d’admission à l’hôpital, ou de décès. Nous rapportons les résultats obtenus sur le cancer du sein des 6846 femmes atteintes de cancer du sein ER-positif et les effets indésirables sur la population entière des femmes admises pour l’étude (à savoir avec status ER positif, négatif ou inconnu). Le suivi à long terme est encore en cours à l’heure actuelle. (…).

 

Parmi les femmes à pathologie ER-positive, l’inclusion au groupe de poursuite du traitement au tamoxifène a réduit le risque de récidive de cancer (617 récidives sur 3248 désignées aléatoirement pour continuer le traitement versus 711 récidives sur 3418 contrôles, p=0,002) ; a réduit le risque de mortalité par cancer du sein (331 morts versus 397 morts, p=0,01) ; et a réduit la mortalité globale (639 décès versus 722 décès, p=0,01).

Les diminutions en termes d’évènements indésirables sévères de cancer du sein « graves » chez les patientes atteintes de cancer du sein sont apparues moins importantes avant qu’après la 10^ème année (taux de récidive [TR] 0.90 [Intervalle de Confiance – IC – 95% 0,79 - 1,02] pendant les années 5-9 et 0,75 [0,62-0,90] au cours des années tardives ; le taux de mortalité du fait de récidive de cancer du sein TR était de 0.97 [0,79-1,18] au cours des années 5-9 et 0,71 [0,58-0,88] au cours des années tardives).

Le risque cumulé de récidive au cours des années 5-14 était de21,4% pour les femmes assignées à poursuite du traitement versus 25,1% pour les contrôles ; la mortalité par cancer du sein au cours des années 5-14 s’établissant à 12% chez les femmes ayant poursuivi le traitement versus 15,0% pour les contrôles (diminution absolue de mortalité : 2,8%).

L’allocation des traitements a paru ne pas avoir d’effet sur les résultats sur les cancers du sein chez les 1248 femmes atteintes d’une pathologie ER-négative, et un effet intermédiaire chez les 4800 femmes au status ER inconnu.

Sur la totalité des 12 894 femmes incluses, la mortalité sans récurrence et du fait de causes autres que le cancer du sein était peu dépendante du traitement (691 décès sans récidive chez les 6454 femmes allouées à la poursuite du traitement versus 679 morts chez les 6440 contrôles ; TR 0,99 [0,89-1,10] ; p=0,84). Pour ce qui est du taux d’incidence (hospitalisations ou décès) de pathologies spécifiques, les TRs étaient les suivants : embolie pulmonaire 1,87 (IC 95% 1,13-3,07, p=0,01 [incluant 0,2% de mortalité dans les deux groupes de traitement]), attaques cérébrales 1,06 (0,83-1,36), cardiopathie ischémique 0,76 (0,60-0,95, p=0,02), et cancer de l’endomètre 1,74 (1,30-2,34 ; p=0,0002). Le risque cumulé de cancer de l’endomètre au cours des années 5-14 était de 3,1% (mortalité 0,4%) pour les femmes allouées à la poursuite du traitement versus 1,6% (mortalité 0,2%) pour les contrôles (augmentation absolue de mortalité de 0,2%).

 

Pour les femmes atteintes de pathologie ER-positif, un traitement continu au tamoxifène jusqu’à 10 ans – plutôt que de stopper le traitement à 5 ans – produit une réduction supplémentaire en termes de récidive et de mortalité, plus particulièrement après la 10^ème année. Ces résultats, pris en compte avec les résultats obtenus à partir d’études précédentes relatives à des traitements de 5 ans au tamoxifène versus sans tamoxifène, suggèrent qu’un traitement au tamoxifène sur 10 ans peut approximativement diminuer la mortalité par cancer du sein par deux au cours de la deuxième décennie suivant le diagnostic. Dr Christina Davies MBChB et al, in The Lancet, Early Online Publication, 5 December 2012, in press

Financement: Fonds de Recherche sur le Cancer du Royaume Uni, Conseil sur la Recherche Médicale du Royaume Uni, Astra Zeneca UK, Armées Américaines, Biomed Europe

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ