#thelancethiv #VIH #dolutegravir #danuravir #lamivudine #zidovudine #tenofovir Efficacité et sécurité du dolutégravir ou du darunavir en association avec la lamivudine plus zidovudine ou ténofovir pour le traitement de deuxième intention de l'infection par le VIH (NADIA) : résultats à la semaine 96 d'un essai prospectif, multicentrique, ouvert, factoriel, randomisé, de non-infériorité

Cycle du Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH). On remarquera que les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) agissent avant intégration de son génome à celui de l'hôte.
Source iconographique:https://fr.wikipedia.org/wiki/Virus_de_l%27immunodéficience_humaine 

Les directives de l'OMS recommandent le dolutégravir plus deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) pour le traitement anti-VIH de deuxième intention, les INTI passant du ténofovir de première intention à la zidovudine. Notre objectif était d'examiner si le dolutégravir est non inférieur au darunavir, le meilleur inhibiteur de protéase de sa catégorie, et si le maintien du ténofovir dans le traitement de deuxième intention est non inférieur au passage à la zidovudine.

Dans cet essai prospectif, multicentrique, ouvert, factoriel, randomisé et de non-infériorité (NADIA), des participants présentant un échec confirmé du traitement de première intention du VIH (ARN du VIH-1 ≥ 1000 copies par mL) ont été recrutés dans sept sites cliniques situés au Kenya, en Ouganda et au Zimbabwe. Suivant une conception factorielle 2 × 2 et stratifiée par site et dépistage de la concentration d'ARN du VIH-1, les participants ont été répartis au hasard (1:1:1:1) pour recevoir un traitement sur une période de 96 semaines contenant soit du dolutégravir (50 mg une fois par jour) soit du ritonavir -darunavir boosté (800 mg de darunavir plus 100 mg de ritonavir une fois par jour) en association soit avec le ténofovir (300 mg une fois par jour) plus lamivudine (300 mg une fois par jour) ou la zidovudine (300 mg deux fois par jour) plus lamivudine (150 mg deux fois par jour). Les INTI attribués par randomisation ont été administrés par voie orale sous forme de pilules combinées à dose fixe ; d'autres médicaments ont été administrés par voie orale sous forme de pilules distinctes. Le critère de jugement principal signalé précédemment était la proportion de participants ayant une concentration plasmatique d'ARN du VIH-1 inférieure à 400 copies par mL à 48 semaines. Nous rapportons ici le principal résultat secondaire : la proportion de participants ayant une concentration plasmatique d'ARN du VIH-1 inférieure à 400 copies par ml à 96 semaines (marge de non-infériorité de 12 %). Nous avons analysé ce critère de jugement et les critères de sécurité dans la population en intention de traiter, qui excluait uniquement ceux qui avaient été assignés au hasard par erreur et retirés avant de recevoir les médicaments à l'essai.

Entre le 30 juillet et le 18 décembre 2019, nous avons dépisté 783 patients et en avons recruté 465. Un participant a été assigné au hasard par erreur et immédiatement retiré. Les 464 participants restants ont été répartis au hasard pour recevoir soit du dolutégravir (n = 235) soit du darunavir boosté au ritonavir (n = 229) et pour recevoir de la lamivudine plus du ténofovir (n = 233) ou de la zidovudine (n = 231). À la semaine 96, 211 (90 %) des 235 participants du groupe dolutégravir et 199 (87 %) des 229 participants du groupe darunavir avaient un ARN du VIH-1 inférieur à 400 copies par mL (différence en points de pourcentage 2,9 ; Intervalle de Confiance [IC] 95 % de −3,0 à 8,7), indiquant la non-infériorité. Neuf (4 %) participants (tous dans le groupe dolutégravir) ont développé une résistance au dolutégravir ; aucun participant n'a développé de résistance au darunavir (p=0,0023). Dans l'autre comparaison randomisée, 214 (92 %) des 233 patients du groupe ténofovir et 196 (85 %) des 231 patients du groupe zidovudine avaient moins de 400 copies d'ARN du VIH-1 par ml (différence en points de pourcentage de 7,0 ; IC 95% 1,2 à 12,8), montrant la non-infériorité et indiquant la supériorité du ténofovir (p=0,019). Les proportions de participants ayant subi un événement indésirable de grade 3-4 étaient similaires entre les groupes dolutégravir (26 [11 %]) et darunavir (28 [12 %]) et entre les groupes ténofovir (22 [9 %]) et zidovudine (32 [14 %]) groupes. Il n'y a eu aucun décès lié aux médicaments à l'étude.

Les régimes à base de dolutégravir et de darunavir maintiennent une bonne suppression virale pendant 96 semaines ; le dolutégravir est non inférieur au darunavir mais présente un plus grand risque de résistance en deuxième intention. Le ténofovir doit être poursuivi en traitement de deuxième ligne, plutôt que d'être remplacé par la zidovudine. Prof Nicholas I Paton, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 20 avril 2022

Financement : Janssen

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetinfectiousdiseases #VIH1 #dolutegravir #lopinavir #ritonavir Dolutegravir versus lopinavir réhaussé par le ritonavir de concert avec la thérapie à base de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse chez des adultes atteints d’une infection VIH-1 et chez qui le traitement de première ligne avait échoué (DAWNING) : essai ouvert de non-infériorité de phase 3b

Vue schématique des stades précoces de l’infection d’une cellule cible par le VIH-1. Les événements fonctionnels par lesquels la protéine Vpr est impliquée sous surlignés. On attribue à Vpr des fonctions multiples au cours du cycle de vie du virus, y compris un effet sur la précision du processus de transcription inverse, d’importation nucléaire d’ADN viral comme composante du complexe de pré-intégration, de progression du cycle cellulaire, de régulation de l’apoptose, et de transactivation du VIH-LTR de même que les gènes cellulaires hôtes.

Source iconographique et légendaire: 

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Schematic_view_of_the_early_steps_of_the_HIV-1_infection_of_a_target_cell_-_1742-4690-2-11-1.jpg

Des doutes subsistent quant aux traitements optimaux de deuxième intention à administrer chez des patients atteints d’infections par le VIH-1 dans des contextes aux ressources limitées. Nous avons évalué l’innocuité et l’efficacité du dolutegravir en comparaison du lopinavir réhaussé par le ritonavir, plus deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTIs) chez des adultes chez qui un traitement antirétroviral de première intention composé d’un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI) plus deux NRTIs avait échoué.

DAWNING est un essai ouvert de non-infériorité de phase 3b, contrôlé par médicament actif, réalisé dans 58 sites de recherche clinique situés dans 13 pays. Les adultes éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans ; et avaient échoué sur le plan virologique suite à un traitement de première intention contenant un NNRTI et deux NRTIs administré sur une période de six mois (ARN de VIH-1 ≥ 400 copies par mL). Les participants étaient répartis au hasard à l’aide d’un système de randomisation centralisé pour recevoir per os le dolutegravir (50 mg / jour en une prise) ou le lopinavir réhaussé par le ritonavir (800 mg lopinavir plus 200 mg ritonavir une fois par jour ou 400 mg plus 100 mg deux fois par jour), plus deux NRTIs au choix de l’investigateur (…). Le critère d’évaluation principal était la proportion de participants obtenant une suppression virale (définie par une concentration plasmatique d’ARN de VIH-1 < 50 copies par mL) à la semaine 48, et une marge de non-infériorité de -12%. L’analyse principale était réalisée sur la population de participants en intention de traiter exposés au médicament (ITT-E), qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude (…). L’innocuité du traitement a été analysée chez tous les participants qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude, selon quel médicament était reçu. (…).

Entre le 11 décembre 2014 et le 27 juin 2016, 968 adultes ont été examinés et 627 ont été répartis au hasard dans les groupes : 312 patients dans le groupe dolutegravir ; 315 patients dans le groupe lopinavir réhaussé par le ritonavir. Trois patients du groupe lopinavir réhaussé par le ritonavir n’ont pas reçu le médicament à l’étude ; ainsi, 624 patients ont été inclus dans la population en ITT-E. 

À la semaine 48, 261 (84%) participants sur 312 du groupe dolutegravir ont obtenu la suppression virale en comparaison des 219 (70%) participants sur 312 du groupe lopinavir réhaussé par le ritonavir (différence ajustée 13.8% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 7.3-20.3). 

La non-infériorité était satisfaite, sur la base d’un IC 95% de la différence ajustée entre les traitements présentant une limite inférieure supérieure à -12% (marge préspécifiée de non-infériorité). Du fait que la limite inférieure de l’IC 95% est supérieure à zéro (7.3%), la supériorité du dolutegravir était également déclarée (p<0.0001). 

Le profil d’innocuité du dolutegravir présentait un avantage en comparaison de celui du lopinavir réhaussé par le ritonavir. Un nombre plus important d’événements indésirables graves de grade 2-4 liés au médicament à l’étude sont survenus sous lopinavir réhaussé par le ritonavir que sous dolutegravir (44 [14%] patients concernés sur 310 avec lopinavir réhaussé par le ritonavir versus 11 [4%] sur 314 sous dolutegravir), principalement des troubles gastrointestinaux.

Lorsqu’administré avec deux NRTIs, le dolutegravir était supérieur au lopinavir réhaussé par le ritonavir et peut donc être considéré comme une option adéquate de traitement de seconde intention. Michael Aboud, MD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 4 février 2019

Financement : ViiV Healthcare

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ