#thelancetgastroenterologyandhepatology #adénocarcinomegastrique #paclitaxel #ramucirumab Efficacité et tolérance du paclitaxel hebdomadaire avec ou sans ramucirumab comme traitement de deuxième intention dans la prise en charge de l'adénocarcinome gastrique de la jonction gastro-œsophagienne avancé (RAINBOW-Asia) : un essai de phase 3 randomisé, multicentrique, en double aveugle

Anatomie de l'estomac. On distingue notamment le corps de l'estomac [1] et le cardia [6] (ou jonction gastro-oesophagienne).
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Endobrachyoesophage

 

Dans l'étude mondiale de phase 3 RAINBOW, le ramucirumab plus paclitaxel a significativement amélioré la survie globale par rapport au placebo plus paclitaxel chez les patients atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne (JGE) avancé. RAINBOW-Asia, une étude de transition avec une conception similaire à RAINBOW, visait à évaluer l'efficacité et l'innocuité du ramucirumab plus paclitaxel pour l'adénocarcinome gastrique avancé ou JGE chez les patients asiatiques, principalement chinois.

RAINBOW-Asia était un essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, réalisé dans 32 centres en Chine, en Malaisie, aux Philippines et en Thaïlande. Les patients adultes (≥ 18 ans) atteints d'un adénocarcinome gastrique métastatique ou localement avancé, non résécable ou d'un JGE qui ont déjà reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine-platine ont été randomisés avec un système de réponse Web interactif centralisé dans un rapport 2:1 pour recevoir du ramucirumab 8 mg/kg ou un placebo par voie intraveineuse les jours 1 et 15 plus paclitaxel 80 mg/m2 par voie intraveineuse les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) et de la présence de métastases péritonéales. Les co-critères principaux étaient la survie sans progression et la survie globale. Des analyses d'efficacité ont été effectuées dans la population en intention de traiter, et l'analyse de l'innocuité a inclus des patients ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude. Cet essai (…) est à ce jour achevé.

Entre le 2 mars 2017 et le 30 juin 2020, 440 patients ont été randomisés pour recevoir du ramucirumab plus paclitaxel (n=294) ou un placebo plus paclitaxel (n=146). La survie médiane sans progression était de 4,14 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 3,71–4,30) dans le groupe ramucirumab plus paclitaxel par rapport à 3,15 mois (2,83–4,14) dans le groupe placebo plus paclitaxel (risque relatif [RR] 0,765, IC 95 % 0,613-0,955, p=0,0184). La survie globale médiane était de 8,71 mois (IC 95 % 7,98-9,49) dans le groupe ramucirumab plus paclitaxel et de 7,92 mois (6,31-9,10) dans le groupe placebo plus paclitaxel (RR 0,963, IC à 95 % 0,771-1,203, p=0,7426). Les événements indésirables de grade 3 ou pire survenus pendant le traitement les plus fréquents ont été une diminution du nombre de neutrophiles (159 [54 %] des 293 patients dans le groupe ramucirumab plus paclitaxel vs 56 [39 %] des 145 dans le groupe placebo plus paclitaxel), une diminution du sang blanc numération cellulaire (127 [43%] vs 42 [29 %]), anémie (46 [16%] vs 24 [17%]), hypertension (21 [7%] vs neuf [6%]) et neutropénie fébrile (18 [6%] vs un [<1%]).

Ces résultats, ainsi que les résultats de RAINBOW, soutiennent l'utilisation du ramucirumab plus paclitaxel comme traitement de deuxième intention dans une population à prédominance chinoise présentant un adénocarcinome gastrique avancé ou GEJ. Prof Rui-Hua Xu, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 6 octobre 2021

Financement : Eli Lilly and Company, USA

Source: The Lancet Online / Préparation post: NZ

#thelancet #exclusif #adénocarcinomedelestomac #nivolumab #chimiothérapie Nivolumab plus chimiothérapie de première intention versus chimiothérapie seule dans l'adénocarcinome avancé de l'estomac, de la jonction gastro-œsophagienne et de l'œsophage (CheckMate 649) : un essai de phase 3 randomisé en ouvert

L'adénocarcinome est une tumeur maligne développée aux dépens d'un épithélium glandulaire.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Ad%C3%A9nocarcinome

La chimiothérapie de première ligne pour l'adénocarcinome de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne avancé ou métastatique avec récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatif a une survie globale (SG) médiane inférieure à 1 an. Notre objectif était d'évaluer les thérapies de première intention à base d'inhibiteurs de la mort cellulaire programmée (PD)-1 dans l'adénocarcinome gastrique, gastro-œsophagien et œsophagien. Nous rapportons les premiers résultats de nivolumab plus chimiothérapie versus chimiothérapie seule.

Dans cet essai de phase 3, multicentrique, randomisé, ouvert (CheckMate 649), nous avons recruté des adultes (≥ 18 ans) atteints d'un adénocarcinome gastrique, gastro-œsophagien ou de la jonction gastro-œsophagienne non traité auparavant, non résécable, indépendamment de l’expression du PD-ligand 1 (PD-L1) dans 175 hôpitaux et centres de cancérologie dans 29 pays. Les patients ont été randomisés (1:1:1 alors que les trois groupes étaient ouverts) via une technologie de réponse Web interactive (taille de blocs de six) au nivolumab (360 mg toutes les 3 semaines ou 240 mg toutes les 2 semaines) plus chimiothérapie (capécitabine et oxaliplatine toutes les 3 semaines ou leucovorine, fluorouracile et oxaliplatine toutes les 2 semaines), nivolumab plus ipilimumab, ou chimiothérapie seule. Les critères d'évaluation principaux pour nivolumab plus chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule étaient la SG ou la survie sans progression (SSP) par une revue centrale indépendante en aveugle, chez les patients dont les tumeurs avaient un score positif combiné (SPC) PD-L1 de cinq ou plus. L'innocuité a été évaluée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement assigné.

Du 27 mars 2017 au 24 avril 2019, sur 2687 patients évalués pour l'éligibilité, nous avons simultanément assigné au hasard 1581 patients au traitement (nivolumab plus chimiothérapie [n=789, 50%] ou chimiothérapie seule [n=792, 50%] ). Le suivi médian de la SG était de 13,1 mois (Intervalle Interquartile [IQR 6,7–19,1]) pour le nivolumab plus chimiothérapie et de 11,1 mois (5,8–16,1) pour la chimiothérapie seule. Nivolumab plus chimiothérapie a entraîné des améliorations significatives de la SG (hazard ratio [HR] 0,71 ; Intervalle de Confiance [IC] 98,4% 0,59-0,86] ; p<0,0001) et de la SSP (HR 0,68 ; [IC] 98 % 0,56-0,81] ; p<0,0001) versus chimiothérapie seule chez les patients avec un SPC PD-L1 de cinq ou plus (suivi minimum de 12,1 mois). Des résultats supplémentaires ont montré une amélioration significative de la SG, ainsi qu'un bénéfice de la SSP, chez les patients avec un SPC PD-L1 d'un ou plusieurs et tous les patients randomisés. Parmi tous les patients traités, 462 (59 %) des 782 patients du groupe nivolumab plus chimiothérapie et 341 (44 %) des 767 patients du groupe chimiothérapie seule ont présenté des événements indésirables liés au traitement de grade 3 à 4. Les événements indésirables liés au traitement, quel que soit le grade, les plus courants (≥ 25 %) étaient des nausées, des diarrhées et une neuropathie périphérique dans les deux groupes. 16 (2 %) décès dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie et quatre (1 %) décès dans le groupe chimiothérapie seule ont été considérés comme liés au traitement. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié.

Le nivolumab est le premier inhibiteur de PD-1 à présenter une SG supérieure, ainsi qu'un bénéfice de SSP et un profil de sécurité acceptable, en association avec une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie seule chez des patients non préalablement traités présentant un adénocarcinome gastrique, gastro-œsophagien avancé ou un adénocarcinome œsophagien avancé. Nivolumab plus chimiothérapie représente un nouveau traitement standard de première intention pour ces patients. Yelena Y Janjiigian, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 5 juin 2021

Financement : Bristol Myers Squibb, en collaboration avec Ono Pharmaceutical.

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #cancergastrique #lenvatinib #pembrolizumab Lenvatinib + pembrolizumab dans un contexte de traitement de première intention ou de deuxième intention chez des patients atteints de cancer gastrique (EPOC1706) : essai de phase 2 ouvert à simple bras

Adénocarcinome gastrique à différenciation cellulaire faible à modérée (…), présence d’une métaplasie intestinale importante – caractérisée par la présence de cellules calciformes (considérée comme un facteur de risque pour le développement d’un adénocarcinome) avec en outre la présence d’épithélium fovéolaire. L’antre gastrique (…) est visible : projections digitales dans l’intestin.

Source iconographique : https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Gastric_adenocarcinoma.jpg

Le pembrolizumab, un anticorps anti-PD-1, résulte en une réponse tumorale chez environ 15% des patients atteints de cancer gastrique qui présentent un score combiné positif de PD-L1 ≥ 1. Le lenvatinib, un inhibiteur multikinase des récepteurs VEGF et d’autres récepteurs tyrosine kinase ont présenté une baisse des macrophages associés aux tumeurs et une infiltration augmentée de lymphocytes TDC8, résultant une augmentation de l’activité anti-tumorale des inhibiteurs de PD-1 sur un modèle expérimental in-vivo. Notre but était d’évaluer la combinaison lenvatinib + pembrolizumab chez des patients atteints de cancer gastrique avancé dans une étude de phase 2.

Cette étude était un essai de phase 2 ouvert à simple bras réalisé au Centre Hospitalier National du Cancer Est (Chiba, Japon). Les patients éligibles étaient âgés de vingt ans et plus, étaient atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne métastasé ou récurrent, présentaient un  statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, ainsi qu’une pathologie évaluable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), version 1.1, abstraction faite du nombre de lignes de traitement précédemment administrées. Les patients ont reçu [(lenvatinib 20 mg per os une fois par jour) + (200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse une fois toutes les 3 semaines)] jusqu’à progression de la maladie, développement d’une toxicité intolérable, ou retrait de consentement. Le critère principal était l’obtention d’une réponse objective au traitement selon les critères RECIST, analysée chez tous les patients éligibles qui avaient reçu au moins une dose du traitement prévu par le protocole. Les analyses d’innocuité ont inclus tous ceux qui avaient reçu le traitement prévu par le protocole au moins une fois, abstraction faite de l’égibilité. (…).

Entre le 15 octobre 2018, et le 25 mars 2019, 29 patients ont été recrutés au cours de leur traitement de première ligne ou leur traitement de deuxième ligne. À la date de clôture de la base de données (20 mars 2020), la période médiane de suivi s’est était de 12.6 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 10.5-14.3). 20 (69%, intervalle de Confiance [IC] 95% 49-85) patients sur 29 présentaient une réponse objective. Les évènements indésirables de grade 3 les plus communément relevés étaient hypertension (chez 11 [38%] patients), protéinurie (cinq [17%]), et diminution de la numération plaquettaire (deux [7%]). Aucun évènement indésirable de grade 4 lié au traitement, d’évènement indésirable grave, ou de décès lié au traitement n’est survenu.

Le traitement combiné [lenvatinib + pembrolizumab] a montré une activité anti-tumorale prometteuse accompagnée d’un profil de sécurité acceptable chez des patients atteints de cancer gastrique avancé. Sur la base de ces résultats, un essai confirmatoire sera programmé dans le futur. Akihito Kawazoe, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 23 juin 2020

Financement : Merck Sharp & Dohme.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #adénomegastrique #ramucirumab #cisplatine #fluoropyrimidine Ramucirumab avec cisplatine et fluoropyrimidine comme traitement de première intention chez des patients atteints d’adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne, métastasé (RAINFALL) : essai de phase 3 en double-aveugle, randomisé et contrôlé par placebo

Adénocarcinome gastrique
Source iconographique et légendaire: https://www.flickr.com/photos/euthman/138614039

La signalisation et l’angiogénèse médiées par le VEGF et le VEGF récepteur 2 (VEFGR-2) peuvent contribuer à la pathogénèse et la progression du cancer gastrique. Notre but était d’évaluer si l’addition de ramucirumab, un anticorps monoclonal antagoniste du VEFGR-2, à une chimiothérapie de première ligne, améliore les résultats chez les patients atteints d’adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne, métastasé.

Pour cet essai de phase 3 en double-aveugle, randomisé, contrôlé par placebo effectué dans 126 centres situés dans 20 pays, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans ou plus, atteints d’adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne HER2-négatif, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, et une fonction adéquate des organes. Les patients éligibles ont été répartis au hasard (1:1) à l’aide d’un système internet de réponse interactive pour recevoir cisplatine (80 mg / m², le premier jour) + capecitabine (1 000 mg / m², deux fois par jour pendant 14 jours), tous les 21 jours, + [soit  ramucirumab (8 mg/ kg) ou le placebo] aux jours 1 et 8, tous les 21 jours. L’administration de 5-Fluorouracyle (perfusion de 800 mg / m² aux jours 1-5) était permise chez les patients dans l’incapacité de prendre la capecitabine. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression évaluée par l’investigateur, analysée en intention de traiter chez les 508 premiers patients. Nous avons effectué une analyse de sensibilité pour ce qui est du critère principal, incluant une analyse centralisée des examens de d'imagerie par tomodensitométrie. La survie globale était définie comme critère secondaire de l’étude. (…).

Entre le 28 janvier 2015 et le 16 septembre 2016, 645 patients étaient répartis au hasard pour recevoir ramucirumab + fluoropyrimidine et cisplatine (n=326) ou placebo + fluoropyrimidine et cisplatine (n=319). La survie sans progression, selon l’évaluation de l’investigateur, était significativement plus longue dans le groupe ramucirumab par rapport au groupe placebo (hazard ratio [HR] 0.753, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.607-0.935, p=0.0106 ; période médiane de survie sans progression 5.7 mois [5.5-6.5] versus 5.4 mois [4.5-5.7]). 

Une analyse de sensibilité basée sur un examen centralisé des images radiologiques par un comité d’experts indépendant n’a pas corroboré la différence évaluée par l’investigateur en termes de période de survie sans progression (HR 0.961, IC 95% 0.768-1.203, p=0.74): de fait, il n’y a pas eu de différence en termes de survie globale entre les groupes (0.962, 0.801-1.156, p=0.6757 ; médiane de survie globale 11.2 mois [9.9-11.9] dans le groupe ramucirumab versus 10.7 mois [9.5-11.9] dans le groupe placebo). 

Les événements indésirables de grade 3-4 les plus communément relevés étaient neutropénie (85 [26%] patients sur 323 dans le groupe ramucirumab versus 85 [27%] patients sur 315 dans le groupe placebo), anémie (39 [12%] versus 44 [14%]), et hypertension (32 [10%] versus 5 [2%]). 

L’incidence des événements indésirables graves, quelqu’en soit le grade, était de 160 (50%) patients atteints sur 323 dans le groupe ramucirumab et de 149 (47%) patients atteints sur 315 dans le groupe placebo. Les événements indésirables graves les plus communément relevés étaient vomissement (14 [4%] dans le groupe ramucirumab versus 21 [7%] dans le groupe placebo) et diarrhée (11 [3%] versus 19 [6%]). Sept décès ont été dénombrés dans chaque groupe, soit pendant la période d’administration du traitement à l’étude, ou soit dans les 30 jours après interruption du traitement à l’étude, conséquents à des événements indésirables liés au traitement. (…).

Bien que l’analyse principale de survie sans progression était statistiquement significative, ce résultat n’était pas confirmé par l’analyse de sensibilité de survie sans progression réalisée par un comité d’experts indépendant ; ledit résultat n’ayant pas amélioré la survie globale. Par conséquent, l’addition de ramucirumab au traitement [cisplatine + chimiothérapie fluoropyrimidine n’est pas à recommander comme traitement de première ligne pour cette population de patients. Charles S Fuchs, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 1er février 2019

Financement : Eli Lilly and Company

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancergastrique #trifluridine #tipiracil Trifluridine/tipiracil versus placebo chez des patients préalablement lourdement traités pour un cancer gastrique métastasé (TAGS) : essai de phase 3 randomisé, en double-aveugle, contrôlé par placebo

Adénocarcinome gastrique.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Gastric_adenocarcinoma.jpg

Il a été montré, lors d’une étude de phase 2 effectuée au Japon chez des patients ayant déjà reçu un traitement contre un cancer gastrique avancé, que la combinaison trifluridine/tipiracil est active et bien tolérée. Nous avons poursuivi des investigations afin de déterminer si le traitement était efficace en comparaison du placebo sur une population globale.

TAGS était un essai de phase 3 randomisé, en double – aveugle, contrôlé par placebo effectué dans 110 hôpitaux universitaires situés dans 17 pays. Les patients étaient âgés de 18 ans ou plus, atteints d’une adénocarcinome gastrique non résécable histologiquement confirmé [|(adénocarcinome de la jonction gastroesophagienne) selon la définition du Comité de Stadification du Cancer des États-Unis d’Amérique (7^ème édition)], qui avaient suivi au moins deux traitements de chimiothérapie et qui présentaient une évolution de leur pathologie certifiée par examen radiologique; étaient éligibles pour inclusion. 

Les patients étaient répartis au hasard (2:1) par randomisation dynamique réalisée par le truchement d’un système centralisé de réponse vocale interactive, pour recevoir soit trifluridine/tipiracil (35 mg/m² deux fois par jour au cours des jours 1-5 et 8-12 tous les 28 jours) en sus des meilleurs soins de soutien ou le placebo en sus des meilleurs soins de soutien. Les patients étaient répartis dans les groupes par le personnel de chacun des sites où l’étude a été réalisée. La randomisation était stratifiée par région (Japon versus reste du monde), score de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), et traitement préalable au ramucirumab (oui versus non). Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de l’étude était la survie globale. L’efficacité était évaluée sur la population en-intention-de-traiter et l’innocuité chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de traitement à l’étude. (…). Cet essai, y compris le suivi de tous les patients, est achevé.

Entre le 24 février 2016 et le 5 janvier 2018, 507 patients ont été recrutés et répartis de manière aléatoire, 337 dans le groupe recevant le trifluridine/tipiracil et 170 dans le groupe placebo. La médiane de survie globale était de 5.7 mois (Intervalle de Confiance  [IC] 95% 4.8-6.2) dans le groupe trifluridine/tipiracil et de 3.6 mois (3.1-4.1) dans le groupe placebo (hazard ratio 0.69 [IC 95% 0.56-0.85] ; valeur de p test unilatéral = 0.00029, valeur de p test bilatéral = 0.00058). 

Des événements indésirables de grade 3 ou plus sont survenus chez 267 (80%) patients dans le groupe trifluridine/tipiracil et chez 97 (58%) dans le groupe placebo. Les événements indésirables de grade 3 ou plus survenant le plus fréquemment étaient neutropénie (n=114 [34%]) et anémie (n=64 [19%]) dans le groupe trifluridine/tipiracil et douleur abdominale (n=15 [9%] et détérioration générale de la santé (n=15 [9%]) dans le groupe placebo. Des événements indésirables graves sont également survenus chez 143 (43%) patients du groupe trifluridine/tipiracil et 70 (42%) dans le groupe placebo. Un décès lié au traitement en tant que tel a été rapporté dans chacun des groupes (…). 

Le trifluridine/tipiracil a amélioré la survie globale en comparaison du placebo et a bien été toléré dans cette population de patients atteints de cancer gastrique avancé, ayant déjà reçu des traitements lourds pour leur pathologie. Le trifluridine/tipiracil pourrait représenter une nouvelle option de traitement chez ces patients, aux besoins médicaux encore insatisfaits Kohei Shitara, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 21 octobre 2018

Financement : Taiho Oncology et Taiho Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancetoncology #adénocarcinomegastrique #trastuzumabemtansine #taxane Trastuzumab emtansine versus taxane pour administration en cas d’adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne localement avancé ou métastasé préalablement traité (GATSBY) : étude de phase 2/3 internationale, randomisée, ouverte, adaptative

Adénocarcinome de l'estomac. Il s'agit d'un cas présenté par une femme de 40 ans se plaignant de violentes douleurs abdominales. L'examen par endoscopie a révélé un ulcère très suspect. La biopsie a révélé des cellules adénocarcinomateuses infiltrantes. (...)/
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Stomach_cancer#/media/File:Adenocarcinoma_of_the_stomach.jpg

Bien que le trastuzumab + chimiothérapie représente le traitement standard de première intention du cancer gastrique HER2-positif, il n’existe pas de traitement de référence de deuxième ligne. Dans le cadre de l’étude GATSBY, nous avons examiné l’efficacité et la tolérance du trastuzumab emtansine chez des patients ayant préalablement reçu un traitement pour un cancer gastrique avancé HER2-positif (cancer gastrique non résécable, localement avancé, ou métastasé, adénocarcinome de la jonction gastroesophagienne).

Il s’agit ici de l’analyse finale de GATSBY, une étude de phase 2/3 randomisée, ouverte, adaptative, effectuée dans 107 centres (situés dans 28 pays dans le monde). Les patients éligibles étaient atteints de cancer gastrique avancé HER2-positif, progressant ou qui avait progressé au cours du traitement de première intention. A l’étape 1 de cet essai, les patients étaient répartis de manière aléatoire dans les  groupes de traitements (2:2:1) pour recevoir trastuzumab emtansine (3.6 mg/kg toutes les 3 semaines ou 2.4 mg/kg chaque semaine), ou une taxane au choix du médecin investigateur (docetaxel 75 mg/m² par voie intraveineuse ou paclitaxel 80 mg/m² par voie intraveineuse chaque semaine). A l’étape 2 de cet essai, les patients étaient répartis de manière aléatoire dans les groupes de traitements (2:1) pour recevoir une dose sélectionnée par le comité indépendant de collecte des données (CICD) de trastuzumab emstansine (2.4 mg/kg chaque semaine) ou une taxane (selon le même schéma que celui indiqué ci-dessus). Nous avons utilisé une méthode de randomisation par blocs, stratifiée par région du monde, précédente thérapie ciblée HER2, et précédente gastrectomie. Le critère principal de l’étude (survie globale) était évalué sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 3 septembre 2012 et le 14 octobre 2013, 70 patients ont été assignés au groupe recevant trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg toutes les 3 semaines, 75 au groupe recevant trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg chaque semaine, et 37 au groupe recevant une taxane ; au cours de la première étape de cet essai. A l’analyse intermédiaire planifiée à l’avance, le CICD a sélectionné la dose de 2.4 mg/kg de trastuzumab emtansine chaque semaine comme la dose à appliquer au cours de la deuxième partie de l’essai. En date du 9 février 2015, 153 patients supplémentaires ont été assignés au groupe recevant 2.4 mg/kg de trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg chaque semaine et 80 autres patients ont été assignés au groupe recevant une taxane. 

A la clôture des données, la période médiane de suivi était de 17.5 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 12.1-23.0) pour le groupe trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg et de 15.4 mois (9.2-18.1) dans le groupe taxane. 

La médiane de survie globale s’est établie à 7.9 mois (IC 95% 6.7-9.5) dans le groupe sous trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg chaque semaine et 8.6 mois (7.1-11.2) sous traitement par taxane (hazard ratio 1.15, IC 95% 0.87-1.51, valeur unilatérale de p=0.86). 

Le groupe de patients sous trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg a présenté une moindre incidence d’événements indésirables de grade 3 ou plus (134 [60%] patients sur 224 traités avec trastuzumab emtansine versus 78 [70%] patients sur les 111 traités avec une taxane) ; et une probabilité similaire d’occurrence d’événement indésirable menant à un décès (huit [4%] versus 4 [4%]), d’événements indésirables graves (65 [29%] versus 31 [28%]) par rapport au groupe de patients sous taxane. Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents sous trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg étaient anémie, (59 [26%]) et thrombocytopénie (25 (11%)] ; les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents sous taxane étaient neutropénie (43 [39%]) et anémie (20 [18%]).

Les événéments indésirables graves les plus fréquents étaient anémie (huit [4%]), hémorragie du tractus intestinal supérieur (huit [4%]), pneumonie (sept [3%]), hémorragie gastrique (six [3%]), et hémorragie gastrointestinale (cinq [2%]) dans le groupe trastuzumab emtansine 2.4 mg/kg chaque semaine en comparaison de pneumonie (quatre [4%]), neutropénie fébrile (quatre [4%]), anémie (trois [3%]), et neutropénie (trois [3%]) dans le groupe taxane.

Le trastuzumab emtansine n’était pas supérieur au taxane chez les patients atteints de cancer gastrique HER2-positif avancé. Il y reste donc un besoin non satisfait dans ce groupe de patients chez qui les options thérapeutiques restent limitées. Peter C Thuss-Patience MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 23 mars 2017

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Ramucirumab en monothérapie sur adénocarcinomes gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne avancés et préalablement traités (REGARD): un essai international de phase 3, randomisé, multicentrique et contrôlé par placebo

A. Adénocarcinome du tiers inférieur de l'oesophage, développé sur endo-brachy-oesophage après chimiothérapie néo-adjuvante. Il persiste cette ulcération de 3 cm grand axe. Après inclusion en totalité de cette ulcération, seuls quelques amas adénocarcinomateux ont été mis en évidence. B. Adénocarcinome du cardia mesurant 4,5 cm après chimiothérapie néo-adjuvante. Une dizaine de prélèvements ont été réalisés sur cette lésion. La réponse tumorale histologique était minime. In Annales de Pathologie, Volume 31, Issue 6, December 2011, Pages 419 - 426
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0242649811004536

Le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), la signalisation soumise à médiation par le récepteur-2 au VEGF (VEGFR-2), ainsi que l’angiogénèse, peuvent contribuer à la pathogénèse et la progression du cancer gastrique. Notre but était d’évaluer si le ramucirumab, un anticorps monoclonal antagoniste du VEGFR-2, pouvait prolonger la survie des patients atteints d’un cancer gastrique avancé.

Nous avons entrepris un essai international de phase 3 randomisé, en double – aveugle et contrôlé par placebo, entre le 6 octobre 2009 et le 26 janvier 2012, dans 119 centres situés dans 29 pays d’Amérique du Nord, d’Amérique Centrale, d’Amérique du Sud, d’Europe, d’Asie, d’Australie et d’Afrique. Les patients, âgés de 24 à 87 ans, atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne, en progression après un traitement de chimiothérapie de première intention à base de platine ou de fluoropyrimidine, ont été répartis de manière aléatoire (2:1) par le truchement d’un système interactif de réponse vocale, pour recevoir les meilleurs soins possibles + [ramucirumab 8 mg/kg ou placebo par voie intraveineuse une fois toutes les deux semaines]. Ni le sponsor, ni les participants, ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation de l’étude. Le critère principal mesuré était la survie globale. L’analyse a été effectuée sur population en intention de traiter. (…).

355 patients ont été répartis dans les groupes pour recevoir ramucirumab (n=238) ou placebo (n=117). La survie médiane globale était de 5,2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 2,3 – 9,9) chez les patients du groupe ramucirumab et de 3,8 mois chez les patients du groupe placebo (hazard ratio [HR] 0,776 ; Intervalle de Confiance [IC] 0,603 – 0,998 ; p=0,047). Le bénéfice de survie obtenu avec ramucirumab est resté inchangé après ajustement pour prise en compte des facteurs de pronostics (HR d’analyse multivariée 0,774 ; 0,605 – 0,991 ; p=0,042). Les taux d’hypertension étaient plus élevés dans le groupe ramucirumab que dans le groupe placebo (38 [16%] versus neuf [8%]), alors que les taux des autres événements indésirables étaient similaires pour la plupart entre les groupes (223 [94%] versus 101 [88%]). Cinq (2%) décès dans le groupe ramucirumab et deux (2%) dans le groupe placebo ont été considérés comme reliés au médicament à l’étude.

Le ramucirumab est le premier traitement biologique administré en monothérapie montrant des bénéfices sur la survie des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne en progression après une chimiothérapie de première ligne préalable. Nos résultats valident la signalisation VEGFR-2 comme cible thérapeutique importante dans le cancer gastrique avancé. Dr  Prof Charles S Fuchs MD et al, dans The Lancet, publication en ligne avant–première, 3 octobre 2013

Financement : ImClone Systems

 Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ