#thelancetgastroenterologyandhepatology #camrelizumab #apatinib #carcinomeoesophagien Camrelizumab plus apatinib comme traitement de deuxième intention du carcinome épidermoïde de l'œsophage avancé (CAP 02) : un essai de phase 2 à un seul bras, en ouvert

L'oesophage est un conduit musculo-membraneux conduisant les aliment depuis l'hyupopharynx jusqu'au cardia de l'estomac (Source légendaire: EM Consulte)
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/%C5%92sophage#/media/Fichier:OesophageFr.jpg

 

Le camrelizumab, un anticorps anti-PD-1, a montré une efficacité modérée dans le carcinome épidermoïde de l'œsophage. L'apatinib, un inhibiteur sélectif du VEGFR2, a un effet synergique avec l'immunothérapie. Notre objectif était d'évaluer l'association du camrelizumab et de l'apatinib comme traitement de deuxième intention du carcinome épidermoïde de l'œsophage avancé.

Cette étude de phase 2 à un seul bras, en ouvert, a été menée dans huit centres en Chine. Les patients éligibles étaient âgés de 18 à 75 ans, avec un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, qui avaient un carcinome épidermoïde de l'œsophage localement avancé non résécable, localement récurrent ou métastatique, et avaient progressé après chimiothérapie de première intention ou y étaient intolérants. Les patients ont reçu 200 mg de camrelizumab par voie intraveineuse une fois toutes les 2 semaines plus 250 mg d'apatinib par voie orale une fois par jour sur un cycle de 28 jours jusqu'à progression de la maladie, événements indésirables inacceptables ou retrait du consentement. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective confirmée évalué par l'investigateur. L'efficacité a été analysée chez les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude, et l'innocuité a été analysée chez les patients qui ont reçu le médicament à l'étude et qui ont subi au moins une évaluation de l'innocuité après l'inclusion.

Entre le 5 décembre 2019 et le 10 février 2021, 52 patients ont été recrutés et inclus dans les analyses. À la date limite des données (20 juin 2021), le suivi médian était de 7,5 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 4,0–11,2). 18 (34,6 %, [Intervalle de Confiance -IC- à 95 % 22,0–49,1]) des 52 patients ont eu une réponse objective confirmée. 23 (44 %) des 52 patients ont présenté des événements indésirables liés au traitement de grade 3 ou pire. Les événements indésirables liés au traitement de grade 3 ou pire les plus courants ont été une augmentation de l'aspartate aminotransférase (10 [19 %]), une augmentation de la gamma-glutamyltransférase (10 [19 %]) et une augmentation de l'alanine aminotransférase (cinq [10 %]). Aucun décès lié au traitement n'est survenu. 

Le camrelizumab associé à l'apatinib a montré une activité prometteuse et une toxicité gérable, et pourrait être une option de traitement de deuxième intention potentielle pour les patients atteints d'un carcinome épidermoïde de l'œsophage avancé. Une autre cohorte de cette étude, incluant des patients préalablement traités par immunothérapie de première ligne, est en cours. Xiangrui Meng, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 6 janvier 2022 

Financement : Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals. 

Source : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #exclusif #mésothéliome #nivolumab Nivolumab versus placebo chez les patients atteints de mésothéliome malin en rechute (CONFIRM) : un essai de phase 3 multicentrique, en double aveugle, randomisé

Poumon sain (en haut) versus poumon atteint de pathologies liées à une exposition à l'amiante (en bas). On distingue un mésothéliome (en bas à droite).
Source iconographique:https://wikimedi.ca/index.php?title=ULaval:MED-1202/Maladies_professionnelles 

 

Aucun essai de phase 3 n'a encore montré une amélioration de la survie des patients atteints de mésothéliome malin pleural ou péritonéal qui ont progressé après une chimiothérapie à base de platine. Le but de cette étude était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du nivolumab, un anticorps anti-PD-1, chez ces patients.

Il s'agissait d'un essai multicentrique, contrôlé par placebo, en double aveugle, en groupes parallèles, randomisé, de phase 3 réalisé dans 24 hôpitaux au Royaume-Uni. Les patients adultes (âgés de ≥18 ans) avec un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1, avec un mésothéliome pleural ou péritonéal confirmé histologiquement, qui avaient reçu une chimiothérapie de première ligne à base de platine et qui présentaient des signes radiologiques de progression de la maladie, ont été randomisés assigné (2:1) pour recevoir nivolumab à une dose fixe de 240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 min par voie intraveineuse ou un placebo jusqu'à progression de la maladie ou un maximum de 12 mois. La séquence de randomisation a été générée au sein d'un système de réponse Web interactif (Alea) ; les patients ont été stratifiés selon l'histologie épithélioïde par rapport à l'histologie non épithélioïde et ont été répartis en blocs aléatoires de 3 et 6. Les participants et les cliniciens traitants ont été masqués pour l'attribution des groupes. Les co-critères principaux étaient la survie sans progression évaluée par l'investigateur et la survie globale, analysées selon l'estimation de la politique de traitement (un équivalent du principe de l'intention de traiter). Tous les patients qui ont été randomisés ont été inclus dans la population de sécurité, rapportés selon l'attribution des groupes.

Entre le 10 mai 2017 et le 30 mars 2020, 332 patients ont été recrutés, dont 221 (67 %) ont été randomisés dans le groupe nivolumab et 111 (33 %) dans le groupe placebo). Le suivi médian était de 11,6 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 7,2–16,8). La survie médiane sans progression était de 3,0 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 2,8–4,1) dans le groupe nivolumab versus 1,8 mois (1,4–2,6) dans le groupe placebo (rapport de risque ajusté [HR] 0,67 [IC 95 % 0,53-0,85] ; p=0,0012). La survie globale médiane était de 10,2 mois (IC 95 % 8,5-12,1) dans le groupe nivolumab versus 6,9 mois (5,0-8,0) dans le groupe placebo (HR ajusté 0,69 [IC 95 % 0,52-0,91] ; p = 0,0090). Les événements indésirables liés au traitement de grade 3 ou pire les plus fréquemment rapportés étaient la diarrhée (six [3%] sur 221 dans le groupe nivolumab vs deux [2%] sur 111 dans le groupe placebo) et les réactions liées à la perfusion (six [3%] contre aucun). Des événements indésirables graves sont survenus chez 90 (41 %) patients du groupe nivolumab et 49 (44 %) patients du groupe placebo. Il n'y a eu aucun décès lié au traitement dans les deux groupes.

Le nivolumab représente un traitement qui pourrait être bénéfique pour les patients atteints de mésothéliome malin qui ont progressé sous traitement de première intention. Prof Dean A Fennell, FRCP, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 14 octobre 2021

Financement : Stand up to Cancer–Cancer Research UK et Bristol Myers Squibb.

Source: The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #exclusif #CBNPC #biomarqueurs Biomarqueurs comme indicateurs de traitements chez des patients préalablement traités pour un cancer non à petites cellules squameux (Lung-MAP SWOG S1400) : protocole leader d’essai clinique guidé par biomarqueur

 

Cancer du poumon (...) . Tumeur indiquée par les flèches rouges.
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_du_poumon

Le « Lung Cancer Master Protocol » (Lung-MAP; S1400) est un protocole d’essai clinique leader complet conçu pour essayer de répondre à un besoin jusqu'à présent insatisfait de traitements contre le cancer du poumon non à petites cellules squameux. Lung-MAP (S1400) a été créé dans le but de bâtir une infrastructure de dépistage par biomarqueur et de rapide évaluation sur le plan réglementaire de thérapies ciblées ; il s’agit du premier protocole d’essai clinique guidé par biomarqueur initié avec l’Institut National du Cancer des États-Unis d’Amérique (NCI).

Lung-MAP (S1400) a été réalisé dans le cadre du réseau national National Clinical Trials Network du NCI sous convention de partenariat public-privé. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus, étaient atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules squameux, avaient préalablement bénéficié d’une chimiothérapie à base de platine, et présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2. L’étude incluait un outil de dépistage par séquençage de dernière génération également en place dans l’essai Foundation (Foundation Medicine, Cambridge, MA, USA), ainsi qu’un volet de cet essai clinique composé de sous-études guidées par biomarqueur et de sous-études à mesures non-appariées réalisées chez des patients qui étaient inéligibles pour participation à des sous-études guidées par biomarqueur. Les patients étaient pré-dépistés et recevaient leur assignation à participation à leur sous-étude selon la progression de leur pathologie, ou alors ils étaient dépistés au moment de la progression de leur pathologie et recevaient leur assignation à participation à leur sous-étude à la fin du dépistage. Les patients pouvaient participer à des sous-études supplémentaires après progression de leur pathologie lors de l’une des sous-études. (…). Les études visant au recueil de données de l'essai Lung-MPA (S1400) sont maintenant achevées.

Entre le 16 juin 2014 et le 28 janvier 2019, 1864 patients ont été recrutés et 1841 (98.9%) ont subi un examen tissulaire. 1 674 (90.9%) des 1 841 patients ont obtenu des résultats concernant les biomarqueurs, et 1 404 (83.9%) des 1 674 patients ont reçu une assignation de participation à une sous-étude. Les sous-études guidées par biomarqueur ont évalué le taselisib (ciblant les altérations PIK3CA), le palbociclib (altérations du cycle génique cellulaire), AZD 4547 (altération FGFR), rilotumumab + erlotinib (MET), talazoparib (déficience de la réparation de recombinaison homologue), et telisatuzumab vedotin (MET). Les études à mesures non-appariées ont évalué le durvalumab, et le nivolumab + ipilimumab chez des patients naïfs de traitement anti-PD1 ou anti-PD-L1, ainsi que le durvalumab + tremelimumab chez des patients récidivants après traitement anti-PD-1 et anti-PD-L1. En combinant les données des sous-études, dix (7.0%) des 143 patients ont répondu à la thérapie ciblée, 53 (16.8%) patients sur 315 ont répondu au traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 pour une pathologie naïve de tout traitement par immunothérapie, et trois (5.4%) patients sur 56 ont répondu au docetaxel lors du traitement de deuxième intention. La période médiane de survie était de 5.9 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 4.8-7.8) pour les groupes bénéficiant d’une thérapie ciblée, de 7.7 mois (6.7-9.2) pour les groupes recevant du docetaxel, et de 10.8 mois (9.4-12.3) pour les groupes anti-PD-1 et anti-PD-L1. La médiane de survie sans progression était de 2.5 mois (IC 95% 1.7-2.8) pour les groupes de traitements thérapie ciblée, de 2.7 mois (1.9-2.9) pour les groupes docetaxel, et de 3.0 mois (2.7-3.9) pour les groupes anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

Lung-MAP (S1400) a réalisé ses objectifs d’évaluation relatives aux questions des thérapies guidées par biomarqueur du cancer non à petites cellules squameux. Au début de l’année 2019, a nouveau protocole de dépistage a été mis en place ; étendant ledit protocole à tous les types histologiques de cancer du poumon non à petites cellules ; afin d’ajouter des ciblages supplémentaires d’immunothérapie dans le cadre de traitements combinés chez des patients en récidive, bénéficiant de traitements anti-PD1 et anti-PDL1. Fort de ces changements, Lung-MAP continue à réaliser ses objectifs qui sont de satisfaire aux besoins insatisfaits de traitement contre les cancers du poumon avancé. Prof Mary W Redman, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 octobre 2020

Financement : National Institutes of Health des États-Unis d’Amérique, Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Genentech, Pfizer (par le truchement de Foudation for the National Institutes for Health)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #cancerdelavessie #lymphocytesTCD4+ Lymphocytes Intratumoraux T CD4+ Jouent un Rôle Médiateur dans la Cytotoxicité Tumorale dans le Cancer de la Vessie chez l’Humain

Combinaison des lymphocytes T régulateurs et des lymphocytes T cytotoxiques se combinent pour tuer les tumeurs de la vessie, grâce à l'ancrage pMHCII

Les réponses à l’immunothérapie anti-PD-1 surviennent mais sont peu fréquentes dans le cancer de la vessie. Les lymphocytes T spécifiques qui médient la réjection tumorale sont inconnus. Les lymphocytes T localisés dans les tumeurs de la vessie chez l’humain et du tissu non-malin ont été analysés à l’aide de techniques de séquençage TCR de 30 604 lymphocytes T à partir d’une cellule unique d’ARN et d’un récepteur de lymphocyte T appariés chez 7 patients. Nous avons ainsi déterminé que les états et répertoires des lymphocytes T CD8⁺ ne sont pas distincts dans les tumeurs, en comparaison de ce qu’ils sont dans les tissus non-malins. En revanche, une analyse sur cellule unique chez les lymphocytes T CD4⁺ dévoile plusieurs stades tumoraux spécifiques, incluant de multiples états des lymphocytes T CD4⁺ qui sont amplifiés par clonage. Ces lymphocytes T CD4⁺ peuvent tuer des tumeurs autologues de manière MHC de classe II-dépendante et sont supprimés par les lymphocytes T régulateurs. De plus, la signature génique des lymphocytes T CD4⁺ cytotoxiques dans les tumeurs est prédictive d’une réponse clinique dans 244 cas de cancers de la vessie chez des patients traités à l’aide d’anti-PD-L1. David Y. Oh, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 3 juin 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #exclusif #immunitéanti-tumorale #pointdecontrôle #LSD1 #L’ablation de LSD1 stimule l’immunité anti-tumorale et permet le blocage du point de contrôle immunitaire

Tumor cell = Cellule tumorale
LSD1 loss = Perte de LSD1
ERV transcription = Transcription de ERV
RISC stability = Stabilité de RISC
dsRNA stress = Stress de l'ARN double brin (dsRNA)
T cell infiltration = Infiltration des lymphocytes T
Immunogenecity = Immunogénécité
Cleavage = Clivage
TCR = Récepteur de cellule tumorale

Les régulateurs de la chromatine jouent un rôle important dans la régulation de l’expression des gènes ; leur disparition peut permettre le développement du cancer. Ici, nous démontrons que l’ablation de l’histone déméthylase lysine spécifique LSD1 dans les cellules cancéreuses provoque l’amplification de l’expression des éléments répétitifs, éléments de rétrovirus endogènes inclus (ERVs), et diminue l’expression des composants du complexe d’extinction des gènes induite par l’expression de l’ARN (RISC). Cela conduit à un stress significatif de l’ARN double brin (dsRNA) et à l’activation de l’interféron de type 1, qui à son tour stimule l’immunité cellulaire anti-tumorale conférée par les lymphocytes T et l’inhibition de la croissance tumorale. De plus, l’appauvrissement en LSD1 augmente l’immunogénicité tumorale et l’infiltration des lymphocytes T dans les tumeurs à faible immunogénicité et déclenche des réponses significatives des mélanomes réfractaires aux thérapies agissant au niveau du point de contrôle immunitaire chez la souris sous thérapie anti-PD-1. L’analyse des données ATGC montre une corrélation inverse entre l’expression de LSD1 et l’infiltration des lymphocytes T CD8⁺ de manière consistante dans de nombreux cas de cancer chez l’homme. Notre étude identifie LSD1 comme inhibiteur puissant de l’immunité anti-tumorale et de la réponse à l’immunothérapie ; cela suggère l’inclusion de l’inhibition de LSD1 combiné au blocage de PD-(L)1 comme nouvelle stratégie de traitement contre le cancer. Wanqiang Sheng, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 21 juin 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancetoncology #exclusif #CBNPC #nivolumab #ALT-803 Combinaison de ALT-803, superagoniste d’IL-15, avec nivolumab chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules métastasé : essai ouvert de phase 1b, non randomisé

Par définition, un Superagoniste présente une activité supérieure à 100% de celle d'un agoniste endogène.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Efficacy_spectrum.png

L’immunothérapie par blocage de PD-1 ou PD-L1 n’induit aucune réponse chez environ 80% des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC); et nombreux sont les patients qui, répondant initialement au traitement, développent ensuite une résistance au traitement. Les agonistes ciblant la voie de signalisation commune à l’interleukine-2 (IL-2) et à l’IL-15Rßɣ ont présenté une réponse complète et durable dans certains cancers, mais aucune étude n’a, à ce jour, évalué l’innocuité et l’efficacité de ces agonistes en combinaison avec une immunothérapie anti-PD-1.

Dans cet essai ouvert de phase 1b non randomisé, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus, atteints de CBNPC de stade IIIB ou de stade IV confirmé sur les plans histologique ou cytologique, ayant déjà reçu un traitement pour leur pathologie. Ces patients provenaient tous de trois centres hospitaliers universitaires situés aux USA. Les critères clé d’éligiblité étaient : patient atteint de maladie cliniquement mesurable, éligible pour suivre un traitement d’immunothérapie anti-PD-1, présentant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Les patients ont reçu l’anticorps monoclonal anti-PD-1 nivolumab par voie intraveineuse à raison de 3 mg/kg (puis 240 mg dès approbation d’administration de ladite dose par la Food and Drug Administration [FDA] des USA) tous les 14 jours (soit comme traitement nouveau ou comme continuation de traitement au moment de la progression de la maladie) et le superagoniste d’IL-5 ALT-803 par voie sous-cutanée une fois par semaine au cours des semaines 1-5 de 4 cycles de 6 semaines prévus sur une période de 6 mois. ALT-803 a été administré à l’une des 4 doses appliquées pour le protocole d’augmentation de doses : 6, 10, 15, ou 20 μg/kg. Les critères principaux de l'étude étaient la définition de l’innocuité et de la tolérance, et d’établir une dose d’ALT-803 à recommander pour étude de phase 2 de combinaison avec le nivolumab. (…) Le recrutement pour l’étude de phase 2 est en cours.

Entre le 18 janvier 2016, et le 28 juin 2017, 23 patients ont été recrutés et 21 d’entre eux ont reçu le traitement à quatre doses différentes d’ALT-803 en combinaison avec le nivolumab. Deux patients n’ont par reçu de traitement du fait du développement d’une maladie intercurrente pendant le recrutement ; un patient du fait d’une leucopénie et un patient du fait d’une altération fonctionnelle pulmonaire. Aucune toxicité dose-limitante n’a été enregistrée, et la dose tolérable maximale n’a pas été atteinte. Les événements indésirables les plus communément relevés étaient réactions au point d’injection (chez 19 [90%) patients sur 21) et symptômes grippaux (15 [17%]). Les événements indésirables de grade 3 les plus fréquents survenant chez deux patients pour chacun d’entre eux étaient lymphocytopénie et fatigue. Un infarctus du myocarde de grade 3 est survenu chez un patient. Aucun événement indésirable de grade 4 ou de grade 5 n’a été enregistré. La dose d’ALT-803 recommandée pour une étude de phase 2 est de 20 μg/kg donnée une fois par jour par voie sous-cutanée en combinaison avec 240 mg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les deux semaines.

L’ALT-803 en combinaison avec le nivolumab peut être adiministrée dans le cadre d’un suivi d’étude en ambulatoire. L’activité clinique prometteuse observée lors de l’adjonction d’ALT-803 au traitement de patients initialement placés sous anticorps monoclonal anti-PD-1, atteints d’une maladie récidivante et réfractaire, montre des évidences d’activité anti-tumorale dans une nouvelle classe d’agents pour le traitement du CBNPC. John M Wrangle, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 5 avril 2018

Financement : Altor BioScience (filiale de NantWorks), National Institutes of Health, and Medical University of South Carolina Hollings Cancer Center.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #sarcome #nivolumab #ipilimumab Nivolumab avec ou sans ipilimumab pour le traitement du sarcome métastastique (Alliance A091401) : deux essais de phase 2 randomisés non comparatifs

Sarcome des tissus mous au microscope électronique (1983)
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Soft_tissue_sarcoma.jpg

Les patients atteints de sarcome métastatique n’ont que peu d’options de traitements. Le nivolumab et l’ipilimumab sont des anticorps monoclonaux ciblant PD-1 et CTLA-4, respectivement. Nous avons poursuivi des investigations relatives à l’activité et l’innocuité du nivolumab seul, ou en combinaison avec l’ipilimumab chez des patients atteints de sarcome localement avancé et non résecable, ou de sarcome métastatique.

Nous avons effectué une étude multicentrique ouverte, non comparative, randomisée de phase 2, pour laquelle nous avons recruté des patients âgés de 18 ans ou plus, et dont le sarcome était confirmé examen pathologique centralisé avec au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST (version 1.1), évidence de pathologie métastatique ou localement avancée, un statut de performance ECOG de 0-1, et qui avaient reçu au moins un traitement systémique au préalable. Les patients ont reçu les traitements selon un protocole d’essai clinique en ouvert ; de fait, cette étude était réalisée sous la forme de deux essais de phase 2 non comparatifs indépendants. Les patients étaient répartis (1:1) dans les groupes pour recevoir les traitements selon un algorithme dynamique: 3 mg/kg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les 2 semaines ou 3 mg/kg de nivolumab + 1 mg/kg toutes les 3 semaines, sur quatre cycles. Puis, tous les patients ont reçu 3 mg/kg de nivolumab toutes les deux semaines sur une période de deux années au maximum. Le critère principal de jugement de l’étude était la proportion de patients atteints de sarcome des tissus mous localement avancé, non résecable ou métastatique, présentant une réponse objective confirmée au traitement. L’analyse a été réalisée per protocole. (…).

Entre le 13 août 2015 et le 17 mars 2016, 96 patients provenant de 15 sites situés aux États-Unis ont été soumis à un examen de pathologie centrale pour éligibilité; 85 patients éligibles (…) ont été répartis dans les groupes : 43 patients ont ainsi rejoint le groupe recevant le nivolumab en monothérapie et 42 patients le groupe recevant le nivolumab + l’ipilimumab. 

L’analyse du critère principal a été effectuée selon les directives précisées par le protocole chez les premiers patients éligibles (38 patients par groupe). Le nombre de réponses confirmées était de deux (5% [Intervalle de Confiance -IC- 92% 1-16] sur 38 patients) dans le groupe nivolumab et six (16% [7-30] sur 38 patients) dans le groupe nivolumab + ipilimumab. 

Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus communément relevés étaient anémie (quatre [10%] patients), diminution de la numération des lymphocytes (trois [7%]), et déshydratation, augmentation des niveaux de lipase, douleurs, épanchement pleural, insuffisance respiratoire, néoplasie secondaire bénigne, et obstruction du tractus urinaire (deux [5%] patients pour chaque événement) parmi les 42 patients du groupe nivolumab et anémie (huit [19%] patients), hypotension (quatre [10%] patients), et douleur et infection du tractus urinaire (trois [7%] patients pour chaque évènement) parmi les 42 patients dans le groupe nivolumab + ipilimumab. 

*Des évènements indésirables graves sont survenus chez huit (19%) des 42 patients sous monothérapie et 11 (26%) des 42 patients sous thérapie combinée ; ils comprenaient notamment anémie, anorexie, déshydratation, numération des plaquettes diminuée, diarrhée, fatigue, fièvre, augmentation de la créatinine, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, hyponatrémie, douleurs, épanchement pleural, et prurit. Aucun décès imputable aux traitements n’est survenu.

Le nivolumab seul ne nécessite pas de poursuite d’études supplémentaires sur une population non sélectionnée de patients atteints de sarcome, du fait de son efficacité limitée. Le nivolumab, combiné à l’ipilimumab, a démontré une efficacité prometteuse dans le traitement de certains sous-types de sarcomes, avec un profil d’innocuité acceptable, comparable à ceux des options de traitements actuels. Cette thérapie de combinaison a satisfait au critère principal de jugement de l’étude ; de futures évaluations de nivolumab + ipilumumab dans une étude randomisée est donc recommandée. Sandra P D’Angelo, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 19 janvier 2018

Financement :  Essais Clinique en Oncologie Alliance, Programme d’Evaluation Thérapeutique du Cancer de l’Institut National du Cancer, Bristol-Myers Squibb, Cycle pour la Survie.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancetoncology #mésothéliomepleuralmalin #pembrolizumab Innocuité clinique et activité du pembrolizumab chez des patients atteints de mésothéliome pleural malin (KEYNOTE-028) : résultats préliminaires d’un essai de phase 1b, non-randomisé, ouvert

Mésothéliome siégeant dans la zone inférieure du poumon gauche.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:MesotheliomaCXR.png

Le mésothéliome pleural malin est un cancer hautement agressif et de mauvais pronostic ; il n’existe que peu d’options de traitement suite à une progression sous chimiothérapie à base de platine. Nous avons évalué l’innocuité et l’efficacité du pembrolizumab (un anticorps monoclonal anti-PD1) pour le traitement de tumeurs solides exprimant le ligand 1 de mort cellulaire programmée (PD-L1) et rapportons ici l’analyse intermédiaire de résultats obtenus sur une cohorte de patients atteints de mésothéliome pleural malin.

Des patients atteints de mésothéliome pleural malin, ayant déjà reçu un traitement, ont été recrutés dans 13 centres situés dans six pays. Les patients ont reçu le pembrolizumab (10 mg/kg toutes les deux semaines) pendant une période n’excédant pas deux ans, ou jusqu’à progression confirmée de leur pathologie, ou jusqu’à toxicité inacceptable. Les critères clé d’éligibilité comprenaient notamment une pathologie évaluable et quantifiable, un échec de la thérapie standard, et un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Un (une) patient(e) était déclaré(e) PD-L1 positif (ve) si PD-L1 était exprimé dans au moins 1% des cellules tumorales selon immunohistochimie. La réponse était évaluée sur la base du compte rendu de l’investigateur, établi selon les critères (RECIST version 1.1). Les critère principaux de l’étude étaient l’innocuité et la tolérance, analysée sur la population en intention de traiter ; et la réponse objective, évaluée sur l’ensemble d’analyse intégral. Le recrutement est clos ; cependant, l’étude est toujours en cours. (…).

A partir du 20 juin 2016, 25 patients ont reçu le pembrolizumab. 16 (64%) patients ont présenté des événements indésirables graves liés au médicament à l’étude ; les événements indésirables les plus communément relevés étaient fatigue (six [24%]), nausée (six [24%]), et arthralgie (cinq [20%]). Cinq (20%) patients ont rapporté des événements indésirables de grade 3 liés au traitement. Il a été nécessaire d’interrompre le traitement chez trois (12%) patients du fait d’événements indésirables liés à l’immunité : un (4%) patient sur 25 présentait une rhabdomyolyse de grade 3 et une hypothyroïdie de grade 2 ; une iridocyclite de grade 3, un érythème de grade 1, et un érythème de grade 3 ; ainsi qu’une réaction de grade 2 à la perfusion. Aucun décès lié au traitement ni de sortie d’étude ne sont survenus.

Cinq (20%) patients ont présenté une réponse partielle, pour une réponse objective de 20% (Intervalle de Confiance [IC] 6.8-40.7) et 13 (52%) patients sur 25 présentaient une pathologie stable. Les réponses au traitement se sont montrées durables (durée médiane de réponse : 12 mois [IC 95% 3.7 jusqu’à non-atteint]) ; deux patients sont restés sous traitement au moment de la fermeture de la base de données.

Le pembrolizumab est apparemment bien toléré, il pourrait posséder une activité anti-tumorale chez des patients atteints de mésolthéliome pleural malin PD-L1 positif. La durabilité et l’efficacité de la réponse relevées sur cette population de patients justifie une poursuite des investigations. Dr Evan W Alley, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 10 mars 2017

Financement : Merck

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ            

#thelancetoncology #cancerurothélial #pembrolizumab Sécurité et activité du pembrolizumab chez des patients atteints de cancer urothélial avancé ou métastatique (KEYNOTE-012) : étude de phase 1b non randomisée et ouverte

Cancer Urothélial de la Vessie
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Bladder_urothelial_carcinoma_(1)_pT1.JPG

PD-1 et ses ligands sont exprimés dans le cancer urothélial; et, de récentes découvertes montrent que l’inhibition de la voie de signalisation PD-1 procure un bénéfice sur le plan clinique. Notre but était d’évaluer la sécurité et l’activité de l’anticorps anti-PD-1 pembrolizumab chez des patients atteints de cancer urothélial avancé ou métastatique.

Cette étude fait partie intégrante de l’étude de phase 1b, non-randomisée, multi-cohorte, ouverte KEYNOTE-012. Nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus présentant un diagnostic de cancer urothélial - incluant les cancers du bassinet du rein, de l’uretère, de la vessie, ou de l’urètre - localement avancé ou métastatique, confirmé sur les plans histologique ou cytologique, admis dans huit centres hospitaliers aux États-Unis et en Israël. Les patients devaient tous présenter une expression de PD-L1 d’au moins 1% détectée sur les cellules tumorales ou dans le stroma de la tumeur, selon l’immunohistochimie. Les patients ont reçu le pembrolizumab par voie intraveineuse à raison de 10 mg / kg toutes les deux semaines jusqu’à progression de la maladie, effets toxiques intolérables, ou jusqu’à la fin de l’étude (c’est-à-dire 24 mois de traitement).

Les critères principaux d’évaluation étaient la sécurité et la réponse globale (définie par les critères RECIST, version 1.1), mesurés à l’aveugle par un collège indépendant d’agents évaluateurs.

La sécurité était évaluée chez les patients qui avaient reçu une ou plusieurs doses de pembrolizumab (l’ensemble des patients pris comme population en intention de traiter) ; l’activité était évaluée chez les patients qui recevaient le pembrolizumab, qui présentaient une pathologie mesurable à la ligne de base, qui avaient subi un ou plusieurs examens de TDM effectués à des périodes postérieures aux examens de référence, ou qui étaient sortis d’étude du fait d’une progression de leur maladie ou d’événements indésirables liés au traitement (ensemble d’analyse intégral). Cette étude (…) ne recrute plus de patients à ce jour ; en revanche, le suivi des patients est encore en cours.

Entre le 14 mai 2013 et le 10 décembre 2013, 115 patients ont été pré-dépistés sur le plan histologique, dans le cadre d’un processus de consentement effectué en deux étapes. 61 (53%) patients étaient PD-L1 positifs, 33 d’entre eux ont été recrutés pour cette étude. Tous les patients recrutés ont reçu au moins une dose de pembrolizumab et ont été inclus dans les analyses de sécurité. 27 patients ont pu subir l’analyse complète de sécurité, et considérés comme évaluables pour ce qui est de l’activité.

Six patients étaient inévaluables : trois ont interrompu leur prise du médicament à l’étude du fait d’un événement indésirable non relié au traitement, survenu avant la TDM effectuée à l’entrée dans l’étude.

Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient fatigue (six [18%] patients sur 33) et œdème prériphérique (4[12%]). Cinq (15%) patients présentaient 11 événements indésirables de grade 3 liés au traitement ; un seul patient n’a présenté qu’un seul événement indésirable. Trois (9%) patients ont présenté cinq événements indésirables graves liés au traitement.

Après une durée médiane de suivi de 13 mois (valeurs s’échelonnant de 1 à 26, Intervalle Interquartile [IQR] 5-23), une réponse globale était obtenue chez sept (26% [Intervalle de Confiance -IC- 11-46]) patients sur les 27 évaluables, avec trois (11% [2-29]) réponses complètes et quatre (15% [4-34]) réponses partielles. Sur les quatre décès survenus au cours de l’étude, (arrêt cardiaque, pneumonie, septicémie, et hémorragie subarachnoïde), aucun d’entre eux n’a été considéré comme lié au traitement.

Le pembrolizumab a montré une activité antitumorale acceptable, assortie d’une sécurité acceptable chez les patients atteints de cancer urothélial avancé ; ce résultat vient appuyer positivement les études pembrolizumab de phase 2 et de phase 3 en cours sur cette population. Dr Elizabeth R Plimack, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 9 janvier 2017

Financement : Merck & Co, Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ     

Mélanome cutané

Métastase cutanée de mélanome: prolifération de cellules éosinophiles, fusiformes, à noyaux atypiques et activité mitotique élevée, évocatrices d'un mélanome malin (HPS x 400). In Annales de Pathologie Volume 30, Issue 2, April 2010, Pages 143 - 146
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0242649809002892

Au cours de la dernière décennie, les progrès majeurs ont été réalisés dans la compréhension du mélanome. De nouveaux gènes prédisposant à la maladie ont été identifiés, ainsi que leurs manifestations somatiques clés ; comme la mutation BRAF, qui a directement mené à une application thérapeutique. Les chirurgies du mélanome localisé et des métastases décelées au niveau régional dans les ganglions lymphatiques demeurent les gestes thérapeutiques standards prescrits et réalisés. La biopsie du ganglion sentinelle fournit une indication du stade de la pathologie, sans toutefois montrer de corrélation avec la survie. L’effet de l’ablation du ganglion sentinelle représente de fait un sujet de recherche à l’heure actuelle. 

Deux approches distinctes ont émergé dans une perspective d’allongement de la survie des patients atteints de mélanome métastatique : 1. l’immunomodulation à l’aide des anticorps monoclonaux anti-CTLA4 ; 2. la thérapie ciblée à l’aide des inhibiteurs des gènes BRAF et MEK dans le cas du mélanome à gène BRAF muté. La combinaison des inhibiteurs BRAF et MEK pourraient prolonger la survie sans progression, et, - cela restant dans l’ordre du possible – améliorer la survie globale. Les types de réponses obtenues diffèrent considérablement - l’immunothérapie anti-CTLA4 peut induire des réponses à long terme, mais seulement chez certains patients, alors que les médicaments ciblés induisent des réponses chez la plupart des patients -; mais presque tous récidivent du fait d’une résistance préexistante ou acquise aux médicaments. Ainsi, le pronostic à long terme du mélanome métastatique reste mauvais. Les anticorps anti-PD1 et anti-PDL1 apparaissent comme des médicaments à la fois nouveaux et inédits contre le mélanome, montrant des niveaux de réponses élevés et de longue durée. La valeur prédictive des marqueurs biologiques reste aléatoire, même si de récents résultats relatifs aux thérapies adjuvantes indiquent que la sensibilité à l’interféron est associée à de l’ulcération dans le cas du mélanome primaire. Des recherches sont actuellement menées dans la quête de marqueurs cliniques et biologiques permettant de prédire le bénéfice clinique apporté par les médicaments d’immunothérapie, comme l’interféron alpha ou les anticorps anti-CTLA4 ; et dans le domaine des mécanismes menant à la résistance des médicaments ciblés. Prof Alexander MM Eggermont MD, Alan Spatz MD, Caroline Robert MD ; dans “The Lancet”, publication en ligne en avant-première, 19 Septembre 2013

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ